Lernziele
- Erkennen Sie die Anzeichen von Entzündung und Fieber und erklären Sie, warum sie auftreten
- Erläutern Sie die Vorteile und Risiken von Entzündungsreaktionen
Die Entzündungsreaktion, oder Entzündung, wird durch eine Kaskade chemischer Mediatoren und zellulärer Reaktionen ausgelöst, die auftreten können, wenn Zellen geschädigt und gestresst sind oder wenn Krankheitserreger erfolgreich die physischen Barrieren des angeborenen Immunsystems durchbrechen. Obwohl Entzündungen in der Regel mit negativen Folgen von Verletzungen oder Krankheiten in Verbindung gebracht werden, sind sie insofern ein notwendiger Prozess, als sie die Rekrutierung der zellulären Abwehrkräfte ermöglichen, die für die Beseitigung von Krankheitserregern, die Entfernung geschädigter und abgestorbener Zellen und die Einleitung von Reparaturmechanismen erforderlich sind. Eine übermäßige Entzündung kann jedoch zu lokalen Gewebeschäden führen und in schweren Fällen sogar tödlich sein.
Akute Entzündung
Eine frühe, wenn auch nicht sofortige Reaktion auf eine Gewebeverletzung ist die akute Entzündung. Unmittelbar nach einer Verletzung kommt es zu einer Vasokonstriktion der Blutgefäße, um den Blutverlust zu minimieren. Das Ausmaß der Vasokonstriktion hängt vom Ausmaß der Gefäßverletzung ab, ist aber in der Regel nur von kurzer Dauer. Auf die Vasokonstriktion folgt eine Vasodilatation und eine erhöhte Gefäßpermeabilität als direkte Folge der Freisetzung von Histamin aus den ansässigen Mastzellen. Erhöhter Blutfluss und erhöhte Gefäßdurchlässigkeit können Toxine und bakterielle Produkte am Ort der Verletzung oder Infektion verdünnen. Sie tragen auch zu den fünf beobachtbaren Zeichen der Entzündungsreaktion bei: Erythem (Rötung), Ödem (Schwellung), Hitze, Schmerz und Funktionsstörungen. Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität sind auch mit einem Zustrom von Phagozyten am Ort der Verletzung und/oder Infektion verbunden. Dies kann die Entzündungsreaktion verstärken, da Phagozyten proinflammatorische Chemikalien freisetzen können, wenn sie durch zelluläre Notsignale, die von geschädigten Zellen freigesetzt werden, durch PAMPs oder durch Opsonine auf der Oberfläche von Krankheitserregern aktiviert werden. Die Aktivierung des Komplementsystems kann die Entzündungsreaktion durch die Produktion des Anaphylatoxins C5a weiter verstärken. Abbildung 1 zeigt einen typischen Fall einer akuten Entzündung an der Stelle einer Hautwunde.
Abbildung 1. (a) Mastzellen erkennen eine Verletzung nahegelegener Zellen und setzen Histamin frei, wodurch eine Entzündungsreaktion ausgelöst wird. (b) Histamin erhöht den Blutfluss zur Wundstelle, und die erhöhte Gefäßdurchlässigkeit ermöglicht das Eindringen von Flüssigkeit, Proteinen, Phagozyten und anderen Immunzellen in das infizierte Gewebe. Diese Vorgänge führen zu einer Schwellung und Rötung der verletzten Stelle, und die erhöhte Durchblutung der verletzten Stelle bewirkt, dass sie sich warm anfühlt. Die Entzündung ist auch mit Schmerzen verbunden, da diese Ereignisse die Schmerzrezeptoren der Nerven im Gewebe stimulieren. Die Interaktion von Phagozyten-PRRs mit zellulären Notsignalen sowie PAMPs und Opsoninen auf der Oberfläche von Krankheitserregern führt zur Freisetzung weiterer entzündungsfördernder Chemikalien, was die Entzündungsreaktion verstärkt.
Während der Entzündungsphase bewirkt die Freisetzung von Bradykinin, dass die Kapillaren erweitert bleiben, wodurch das Gewebe mit Flüssigkeit geflutet wird und ein Ödem entsteht. Immer mehr neutrophile Granulozyten werden zur Bekämpfung von Krankheitserregern in das Gebiet gebracht. Im weiteren Verlauf des Kampfes bildet sich Eiter aus der Ansammlung von Neutrophilen, abgestorbenen Zellen, Gewebeflüssigkeit und Lymphe. In der Regel helfen Makrophagen nach ein paar Tagen, diesen Eiter zu beseitigen. Schließlich kann die Gewebereparatur im verletzten Bereich beginnen.
Chronische Entzündung
Abbildung 2. Ein Tuberkel ist ein Granulom im Lungengewebe eines Patienten mit Tuberkulose. In dieser mikroskopischen Aufnahme haben weiße Blutkörperchen (violett gefärbt) eine mit Mycobacterium tuberculosis infizierte Gewebetasche ummauert. Granulome treten auch bei vielen anderen Formen von Krankheiten auf. (Credit: Modifikation einer Arbeit von Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
Wenn eine akute Entzündung nicht in der Lage ist, einen infektiösen Erreger zu beseitigen, kann eine chronische Entzündung auftreten. Dies führt oft zu einem ständigen (und manchmal vergeblichen) Kampf auf niedrigerer Ebene zwischen dem Wirtsorganismus und dem Erreger. Die verletzte Stelle kann oberflächlich abheilen, aber die Krankheitserreger können noch in tieferen Geweben vorhanden sein und eine anhaltende Entzündung hervorrufen. Darüber hinaus kann eine chronische Entzündung am Fortschreiten degenerativer neurologischer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson, Herzkrankheiten und metastasierendem Krebs beteiligt sein.
Chronische Entzündungen können zur Bildung von Granulomen führen, d. h. von WBKs ummauerten und umgebenen Taschen aus infiziertem Gewebe. Makrophagen und andere Fresszellen führen einen erfolglosen Kampf, um die Krankheitserreger und das tote Zellmaterial in einem Granulom zu beseitigen. Ein Beispiel für eine Krankheit, die eine chronische Entzündung verursacht, ist die Tuberkulose, die zur Bildung von Granulomen im Lungengewebe führt. Ein tuberkulöses Granulom wird als Tuberkel bezeichnet (Abbildung 2). Die Tuberkulose wird in Bakterielle Infektionen der Atemwege ausführlicher behandelt.
Chronische Entzündungen treten nicht nur bei bakteriellen Infektionen auf. Chronische Entzündungen können eine wichtige Ursache für Gewebeschäden durch virale Infektionen sein. Die ausgedehnte Narbenbildung, die bei Hepatitis-C-Infektionen und Leberzirrhose beobachtet wird, ist das Ergebnis einer chronischen Entzündung.
Denken Sie darüber nach
- Nennen Sie die fünf Anzeichen einer Entzündung.
- Ist ein Granulom eine akute oder chronische Form der Entzündung? Erläutern Sie.
Chronische Ödeme
Abbildung 3. Elephantiasis (chronische Ödeme) der Beine aufgrund von Filariose. (Credit: Modifikation einer Arbeit der Centers for Disease Control and Prevention)
Neben Granulomen können auch chronische Entzündungen zu langfristigen Ödemen führen. Ein extremes Beispiel ist die lymphatische Filariose (auch als Elefantiasis bekannt). Die lymphatische Filariose wird durch mikroskopisch kleine Fadenwürmer (parasitäre Würmer) verursacht, deren Larven durch Stechmücken von Mensch zu Mensch übertragen werden. Die erwachsenen Würmer leben in den Lymphgefäßen, wo ihre Anwesenheit die Infiltration durch Lymphozyten, Plasmazellen, Eosinophile und Thrombozyten fördert (ein Zustand, der als Lymphangitis bekannt ist). Aufgrund des chronischen Charakters der Krankheit kann es schließlich zu Granulomen, Fibrose und Verstopfung des Lymphsystems kommen. Im Laufe der Zeit können sich diese Verstopfungen durch wiederholte Infektionen über Jahrzehnte hinweg verschlimmern und zu einer mit Ödemen und Fibrose verdickten Haut führen. Lymphe (extrazelluläre Gewebeflüssigkeit) kann aus den lymphatischen Bereichen in das Gewebe zurückfließen und extreme Schwellungen verursachen (Abbildung 3). Sekundäre bakterielle Infektionen sind häufig die Folge. Da es sich um eine durch einen Parasiten verursachte Krankheit handelt, ist die Eosinophilie (ein dramatischer Anstieg der Eosinophilen im Blut) charakteristisch für eine akute Infektion. Dieser Anstieg der antiparasitären Granulozyten reicht jedoch in vielen Fällen nicht aus, um die Infektion zu beseitigen.
Die lymphatische Filariose betrifft schätzungsweise 120 Millionen Menschen weltweit, vor allem in Afrika und Asien. Verbesserte sanitäre Einrichtungen und Mückenbekämpfung können die Übertragungsraten verringern.
Fieber
Fieber ist eine Entzündungsreaktion, die über den Ort der Infektion hinausgeht und den gesamten Körper betrifft, was zu einem allgemeinen Anstieg der Körpertemperatur führt. Normalerweise wird die Körpertemperatur vom Hypothalamus reguliert und aufrechterhalten, einem anatomischen Teil des Gehirns, der für die Aufrechterhaltung der Homöostase im Körper zuständig ist. Bestimmte bakterielle oder virale Infektionen können jedoch zur Produktion von Pyrogenen führen, chemischen Stoffen, die die “Thermostateinstellung” des Hypothalamus wirksam verändern und so die Körpertemperatur erhöhen und Fieber verursachen. Pyrogene können exogen oder endogen sein. Das Endotoxin Lipopolysaccharid (LPS), das von gramnegativen Bakterien produziert wird, ist beispielsweise ein exogenes Pyrogen, das die Leukozyten zur Freisetzung endogener Pyrogene wie Interleukin-1 (IL-1), IL-6, Interferon-γ (IFN-γ) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) veranlassen kann. In einem Kaskadeneffekt können diese Moleküle dann zur Freisetzung von Prostaglandin E2 (PGE2) aus anderen Zellen führen, was den Hypothalamus zurücksetzt, um Fieber auszulösen (Abbildung 4).
Abbildung 4. Die Rolle des Hypothalamus bei der Entzündungsreaktion. Makrophagen erkennen Krankheitserreger in einem Gebiet und setzen Zytokine frei, die eine Entzündung auslösen. Die Zytokine senden auch ein Signal über den Vagusnerv an den Hypothalamus.
Wie andere Formen der Entzündung verstärkt Fieber die angeborene Immunabwehr, indem es die Leukozyten dazu anregt, Krankheitserreger abzutöten. Der Anstieg der Körpertemperatur kann auch das Wachstum vieler Krankheitserreger hemmen, da menschliche Krankheitserreger mesophil sind und ihr Wachstumsoptimum bei 35 °C (95 °F) liegt. Darüber hinaus deuten einige Studien darauf hin, dass Fieber auch die Freisetzung von eisenabbauenden Verbindungen aus der Leber anregen kann, wodurch Mikroben, die für ihr Wachstum auf Eisen angewiesen sind, ausgehungert werden.
Während des Fiebers kann die Haut aufgrund der Vasokonstriktion der Blutgefäße in der Haut blass erscheinen, die durch den Hypothalamus vermittelt wird, um den Blutfluss von den Extremitäten wegzuleiten, wodurch der Wärmeverlust minimiert und die Kerntemperatur erhöht wird. Der Hypothalamus stimuliert auch das Zittern der Muskeln, ein weiterer wirksamer Mechanismus zur Wärmeerzeugung und Erhöhung der Kerntemperatur.
Die Krisenphase tritt ein, wenn das Fieber ausbricht. Der Hypothalamus stimuliert die Vasodilatation, was zu einer Rückführung des Blutflusses zur Haut und zu einer anschließenden Wärmeabgabe des Körpers führt. Der Hypothalamus regt auch das Schwitzen an, das die Haut kühlt, wenn der Schweiß verdunstet.
Obwohl ein niedriges Fieber einer Person helfen kann, eine Krankheit zu überwinden, kann diese Immunreaktion in einigen Fällen zu stark sein und Gewebe- und Organschäden und in schweren Fällen sogar den Tod verursachen. Die Entzündungsreaktion auf bakterielle Superantigene ist ein Szenario, bei dem sich ein lebensbedrohliches Fieber entwickeln kann. Superantigene sind bakterielle oder virale Proteine, die eine übermäßige Aktivierung von T-Zellen der spezifischen adaptiven Immunabwehr sowie eine übermäßige Freisetzung von Zytokinen verursachen können, die die Entzündungsreaktion übermäßig stimulieren. So sind beispielsweise Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes in der Lage, Superantigene zu produzieren, die das toxische Schocksyndrom bzw. Scharlach verursachen. Beide Erkrankungen können mit sehr hohem, lebensbedrohlichem Fieber von über 42 °C einhergehen.
Nachdenken
- Erläutern Sie den Unterschied zwischen exogenen und endogenen Pyrogenen.
- Wie hemmt Fieber Krankheitserreger?
Klinischer Schwerpunkt: Angela, Auflösung
Dieses Beispiel schließt Angelas Geschichte ab, die in der Einleitung, Chemische Abwehr und Zelluläre Abwehr begonnen hat.
Aufgrund des frühen Todes ihres Vaters vermutet Angelas Arzt, dass sie an einem hereditären Angioödem leidet, einer genetischen Störung, die die Funktion des C1-Inhibitorproteins beeinträchtigt. Bei Patienten mit dieser genetischen Anomalie kann es gelegentlich zu Schwellungen an verschiedenen Körperstellen kommen. In Angelas Fall traten die Schwellungen in den Atemwegen auf, was zu Atembeschwerden führte. Schwellungen können auch im Magen-Darm-Trakt auftreten und Bauchkrämpfe, Durchfall und Erbrechen verursachen, oder in den Muskeln des Gesichts oder der Gliedmaßen. Diese Schwellungen sprechen unter Umständen nicht auf eine Steroidbehandlung an und werden häufig als Allergie fehldiagnostiziert.
Da es drei Typen von hereditären Angioödemen gibt, ordnet der Arzt einen spezifischeren Bluttest an, um die C1-INH-Konzentration zu bestimmen, sowie einen Funktionstest von Angelas C1-Inhibitoren. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Angela an einem hereditären Angioödem Typ I leidet, das 80-85 % aller Fälle ausmacht. Diese Form der Erkrankung wird durch einen Mangel an C1-Esterase-Inhibitoren verursacht, also an den Proteinen, die normalerweise die Aktivierung des Komplementsystems unterdrücken. Wenn diese Proteine fehlen oder nicht funktionieren, kann eine Überstimulierung des Systems zur Produktion von entzündlichen Anaphylatoxinen führen, die zu Schwellungen und Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe führen.
Es gibt keine Heilung für das hereditäre Angioödem, aber eine rechtzeitige Behandlung mit gereinigtem und konzentriertem C1-INH von Blutspendern kann wirksam sein und tragische Folgen wie die von Angelas Vater verhindern. Eine Reihe von therapeutischen Arzneimitteln, die entweder bereits zugelassen sind oder sich im fortgeschrittenen Stadium der Erprobung am Menschen befinden, könnten in naher Zukunft ebenfalls als Behandlungsmöglichkeiten in Betracht gezogen werden. Diese Medikamente wirken, indem sie Entzündungsmoleküle oder die Rezeptoren für Entzündungsmoleküle hemmen.
Glücklicherweise wurde Angelas Zustand schnell diagnostiziert und behandelt. Obwohl sie in Zukunft möglicherweise weitere Schübe erleiden wird, ist ihre Prognose gut, und sie kann ein relativ normales Leben führen, sofern sie sich bei Auftreten der Symptome in Behandlung begibt.
Schlüsselkonzepte und Zusammenfassung
- Eine Entzündung ist das Ergebnis der kollektiven Reaktion chemischer Mediatoren und der zellulären Abwehrkräfte auf eine Verletzung oder Infektion.
- Eine akute Entzündung ist von kurzer Dauer und auf den Ort der Verletzung oder Infektion beschränkt. Eine chronische Entzündung tritt auf, wenn die Entzündungsreaktion erfolglos bleibt, und kann zur Bildung von Granulomen (z. B. bei Tuberkulose) und zur Narbenbildung (z. B. bei Hepatitis-C-Virusinfektionen und Leberzirrhose) führen.
- Die fünf wichtigsten Anzeichen einer Entzündung sind Erythem, Ödem, Hitze, Schmerz und veränderte Funktion. Diese resultieren größtenteils aus angeborenen Reaktionen, die eine erhöhte Durchblutung des verletzten oder infizierten Gewebes bewirken.
- Fieber ist ein systemweites Zeichen für eine Entzündung, das die Körpertemperatur erhöht und die Immunreaktion stimuliert.
- Beide, Entzündung und Fieber, können schädlich sein, wenn die Entzündungsreaktion zu stark ist.
Multiple Choice
Welcher Begriff bezeichnet eine Schwellung als Folge einer Entzündung?
- Erythema
- Ödem
- Granulom
- Vasodilatation
Welche Art von Entzündung tritt an der Stelle einer Verletzung oder Infektion auf?
- akut
- chronisch
- endogen
- exogen
Fill in the Blank
A(n) ________ ist ein ummauerter Bereich von infiziertem Gewebe, der eine chronische Entzündung aufweist.
Der ________ ist der Teil des Körpers, der für die Regulierung der Körpertemperatur verantwortlich ist.
Wärme und Rötung, oder ________, treten auf, wenn sich die kleinen Blutgefäße in einem entzündeten Bereich erweitern (öffnen), wodurch mehr Blut an die Oberfläche der Haut gelangt.
Nachdenken
Unterscheiden Sie exogene und endogene Pyrogene und geben Sie jeweils ein Beispiel an.
Kritisches Denken
Wenn eine gramnegative bakterielle Infektion den Blutkreislauf erreicht, können große Mengen von LPS in das Blut freigesetzt werden, was zu einem Syndrom führt, das septischer Schock genannt wird. Der Tod durch einen septischen Schock ist eine reale Gefahr. Die überwältigenden Immun- und Entzündungsreaktionen, die bei einem septischen Schock auftreten, können einen gefährlichen Blutdruckabfall, intravaskuläre Blutgerinnung, die Entwicklung von Thromben und Embolien, die Blutgefäße blockieren und zum Absterben von Gewebe führen, das Versagen mehrerer Organe und den Tod des Patienten verursachen. Nennen und charakterisieren Sie zwei bis drei Therapien, die nützlich sein könnten, um die gefährlichen Ereignisse und Folgen eines septischen Schocks zu stoppen, sobald er begonnen hat, unter Berücksichtigung dessen, was Sie in diesem Kapitel über Entzündungen und angeborene Immunität gelernt haben.
In Lübeck, Deutschland, wurde 1930 einer Gruppe von 251 Säuglingen versehentlich ein verdorbener Impfstoff gegen Tuberkulose verabreicht, der lebende Mycobacterium tuberculosis enthielt. Dieser Impfstoff wurde oral verabreicht, wodurch die Säuglinge direkt mit dem tödlichen Bakterium in Kontakt kamen. Viele dieser Säuglinge erkrankten an Tuberkulose, und einige starben. 44 der Säuglinge erkrankten jedoch nie an Tuberkulose. Auf der Grundlage Ihrer Kenntnisse über das angeborene Immunsystem, welche angeborenen Abwehrmechanismen könnten M. tuberculosis so weit gehemmt haben, dass diese Kinder nicht erkrankten?
- Centers for Disease Control and Prevention. “Parasites-Lymphatic Filiariasis.” 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection.” Infection and Immunity 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵