Mikrobiologie

Mycoplasma pneumoniae gehört zu den Mollicuten, einer Klasse von Bakterien, die keine Zellwand haben. Zu dieser Klasse gehören Organismen, die sowohl Kommensalen als auch Krankheitserreger für Tiere und Pflanzen sind, aber der Mensch ist der einzige bekannte Wirt für M. pneumoniae. Das Fehlen einer Zellwand macht es möglich, M. pneumoniae im Labor auf zellfreien Medien zu züchten, wenn diese mit Sterolen und anderen Nährstoffen aus Hefeextrakt und tierischem Serum ergänzt werden.

Epidemiologie

M. pneumoniae wurde erstmals als Krankheitserreger beim Menschen erkannt, als es von Erwachsenen mit atypischem Pneumonie-Syndrom isoliert wurde (9, 12). Zu den anderen Ursachen dieses Syndroms gehören Atemwegsviren, Legionellenarten, Chlamydia pneumoniae und Chlamydia psittaci. M. pneumoniae verursacht Atemwegsinfektionen bei Kindern aller Altersgruppen, Jugendlichen und Erwachsenen im zweiten bis vierten Lebensjahrzehnt. Symptome der oberen Atemwege sind die häufigste Manifestation bei Kindern unter 5 Jahren (1, 15, 16). Eine durch M. pneumoniae verursachte Lungenentzündung ist nachweislich für etwa 20 % der Erkrankungen der unteren Atemwege bei Schülern der Mittel- und Oberstufe und für bis zu 50 % bei College-Studenten und jungen Erwachsenen verantwortlich (10, 14, 16, 18, 29). Die Prävalenz der M.-pneumoniae-Infektion kann je nach Population und verwendeten Diagnosemethoden variieren. M. pneumoniae-Infektionen neigen dazu, alle 3 bis 5 Jahre zyklische Epidemien zu zeigen; diese Ausbrüche treten besonders häufig im Sommer oder Frühherbst auf (1, 13, 20, 26).

Klinische Manifestationen

M. pneumoniae verursacht Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Der Beginn ist schleichend und Fieber und Husten sind die häufigsten Symptome. Der Husten ist in der Regel nicht produktiv und kann lang anhaltend und schwer sein. Mit Ausnahme von Kopfschmerzen sind systemische Symptome wie Schüttelfrost, gastrointestinale Manifestationen und Myalgien ungewöhnlich. Die Symptome und der Schweregrad der durch M. pneumoniae verursachten Erkrankung waren bei jüngeren und älteren Patienten ähnlich, und die Sterblichkeitsrate war gering, selbst bei älteren Menschen (4, 28).

Die Leitlinien der Japanese Respiratory Society (JRS) zur CAP enthalten fünf Parameter zur Unterscheidung zwischen atypischer (M. pneumoniae) und bakterieller (S. pneumoniae) Lungenentzündung. Diese Parameter waren: 1) anhaltender Husten, 2) eingeschränkte auskultatorische Befunde bei der Untersuchung des Brustkorbs, 3) minimale Sputumproduktion, 4) eine Anzahl der weißen Blutkörperchen in der Peripherie unter 10.000/mm3. 5) nicht schwerwiegende komorbide Erkrankungen. Auf der Grundlage prospektiver Daten von 4532 Patienten mit CAP, die in das deutsche CAP-Kompetenznetz (CAPNETZ) aufgenommen wurden, stellten die Autoren fest, dass Patienten mit M.-pneumoniae-Pneumonie deutlich jünger waren, weniger Komorbidität aufwiesen, eine weniger schwere Erkrankung hatten, eine geringere Entzündungsreaktion in Bezug auf Leukozytenzahl und CRP-Werte zeigten und bessere Ergebnisse erzielten (43). Cao und Koautoren wiesen auch nach, dass CAP-Patienten, die mit M. pneumoniae infiziert waren, im Vergleich zu bakteriellen und viralen Lungenentzündungen jünger waren, einen niedrigeren PSI-Score aufwiesen und seltener ausreichendes Sputum für Gram-Färbung und Kultur hatten (5).

Eine Antibiotikatherapie ist zwar wirksam bei der Linderung der Symptome, beseitigt aber nicht zuverlässig die Ausscheidung von M. pneumoniae. Antibiotika, die innerhalb der ersten 3-4 Tage nach der Erkrankung eingesetzt werden, sind sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit Erkrankungen der unteren Atemwege von Vorteil (17, 40, 41), obwohl ihre Auswirkungen auf die Symptome der oberen Atemwege nicht gut untersucht wurden. Die Ausscheidung des Organismus aus den Atemwegen kann selbst bei Patienten mit minimalen oder keinen Symptomen und selbst nach einer angemessenen Antibiotikatherapie über Wochen bis Monate anhalten (39, 41).

Extrapulmonale Manifestationen: Es wurde über eine Vielzahl von Hautmanifestationen berichtet – die häufigste ist das Erythema multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom). Zu den vaskulären Komplikationen gehören das Raynaud-Phänomen und Gefäßverschlüsse mit Infarkten. Bei hospitalisierten Patienten wurde über Herzanomalien berichtet, wobei Herzrhythmusstörungen die häufigste Erscheinung sind. Es wurde auch über Arthritis, neurologische Symptome, Hepatitis, Pankreatitis und Augenerkrankungen berichtet. Die meisten Berichte sind anekdotisch, und die Krankheit wird in der Regel allein aufgrund von Antikörpertests auf M. pneumoniae zurückgeführt; die Isolierung des Organismus aus Blut, Liquor, Synovialflüssigkeit und Hautläsionen bei einigen Patienten beweist jedoch, dass es zu einer Verbreitung kommen kann. Die Pathogenese dieser Manifestationen ist unbekannt, aber es wurden immunologische Reaktionen und Kälteagglutinine postuliert.

Labordiagnose

Wenn Sputum vorhanden ist, zeigt die Gram-Färbung Leukozyten, aber keine vorherrschenden Bakterien. Die konventionelle Kultur mit einer PPLO-Bouillon (pleuropneumonia-like organism), die mehr als 2 Wochen benötigt, wird nicht routinemäßig durchgeführt. Im Vergleich zu serologischen Tests oder molekularen Techniken kann die Empfindlichkeit der Kultur 60-70 % betragen (21, 30). Kulturmethoden werden nur zur Untersuchung der Resistenz von M. pneumoniae verwendet.

Serologische Methoden werden heute häufig zur Diagnose von M. pneumoniae-Infektionen eingesetzt. Eine zuverlässige Diagnose von M.-pneumoniae-Infektionen kann jedoch nach wie vor nicht auf der Grundlage einzelner Seren aus der akuten Phase gestellt werden; gepaarte Seren, die während der akuten und der rekonvaleszenten Phase gewonnen werden, sind erforderlich, um einen Anstieg der Antikörpertiter nachzuweisen; ein vierfacher Anstieg wird als signifikant angesehen (3, 34). Weder eine Kultur noch ein serologischer Test können rechtzeitig Informationen für die Wahl der Chemotherapeutika liefern, die für ein frühzeitiges Eingreifen eingesetzt werden sollen.

Kälteagglutinine sind IgM-Antikörper, die in der zweiten Woche der Erkrankung auftreten können. Sie werden mit einem Titer von mehr als 1:64 bei 50-75 % der Patienten mit Lungenentzündung durch M. pneumoniae nachgewiesen, aber der Test ist unspezifisch, so dass er eher von historischem Wert als von klinischem Nutzen ist.

Die PCR-Diagnose steht in einigen Zentren bereits zur Verfügung, wird zunehmend verfügbar sein und dürfte die Serodiagnose längerfristig ersetzen. Die Echtzeit-PCR hat sowohl eine hohe Sensitivität als auch eine hohe Spezifität und kann Erreger-DNA selbst dann nachweisen, wenn sie durch die empirische Verabreichung von Antibiotika geschädigt wurde. Sowohl die Sensitivität (60-100 %) als auch die Spezifität (96,7-100 %) der Echtzeit-PCR sind höher als die der serologischen Tests für M. pneumoniae (11, 19, 34). Fast alle PCR-positiven Fälle (>90%) wurden auch serologisch bestätigt (31, 34). Sofern verfügbar, sollte die PCR von Sputum oder Proben der unteren Atemwege die Methode der Wahl für die Diagnose von M. pneumoniae sein. Ist kein Sputum vorhanden, wird ein Rachenabstrich für die M. pneumoniae PCR empfohlen.

Pathogenese

M. pneumoniae wird durch Atemtropfen verbreitet und heftet sich über ein Anheftungsprotein an Flimmerepithelzellen der Atemwege. Es werden Toxine produziert, die zu einer Ciliostase und schließlich zu einer Abschuppung der Flimmerepithelzellen führen. Makrophagen und polymorphkernige Leukozyten tragen zu den entzündlichen Exsudaten in den oberen und im Falle einer Lungenentzündung auch in den unteren Atemwegen bei.

VERSTÄNDLICHKEIT IN VITRO UND IN VIVO

Einzelwirkstoff

Das Fehlen von Zellwänden bei M. pneumoniae führt zu einer Resistenz gegen β-Lactame. M. pneumoniae sind in der Regel empfindlich gegenüber allen Makroliden, Ketoliden und Tetrazyklinen (Tabelle 1). Makrolid-resistente M.-pneumoniae-Isolate, die eine Neucleolid-Mutation in der 23S rRNA aufweisen, wurden erstmals bei pädiatrischen Patienten mit CAP in Japan 2001 isoliert (33). Bei erwachsenen japanischen CAP-Patienten wurden makrolidresistente Stämme erstmals im Jahr 2007 isoliert (23). Das Auftreten von makrolidresistenten Isolaten wurde nicht nur in Japan, sondern auch in anderen Ländern, darunter Frankreich, die USA, Dänemark und China, gemeldet. Eine bemerkenswert hohe Isolationsrate von makrolidresistenten Stämmen sowohl bei pädiatrischen Patienten (90 %) als auch bei erwachsenen Patienten (68,7 %) wurde aus China gemeldet (6, 27) (Tabelle 2). Tetracycline werden zur Behandlung von M. pneumoniae-Infektionen bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten > 8 Jahren verabreicht, aber über die Entwicklung einer Resistenz gegen Tetracycline wurde noch nicht berichtet. Telithromycin ist das erste aus einer neuen Familie von antimikrobiellen Mitteln, den Ketoliden, das für die Behandlung von in der Gemeinschaft erworbenen Lungenentzündungen zugelassen ist. Die MHKs für Minocyclin und Fluorchinolone waren bei makrolidresistenten Stämmen gleich hoch wie bei empfindlichen Stämmen. Unter den klinischen Isolaten wurden keine Stämme mit Resistenz gegen Minocyclin und Fluorchinolone beobachtet. In Anbetracht der zunehmenden Verschreibungsrate von Fluorchinolonen bei erwachsenen Patienten könnte es jedoch zum Auftreten von Infektionen mit fluorchinolonresistenten M. pneumoniae kommen.

Kombinationspräparate

Die Empfindlichkeit von M. pneumoniae gegenüber der Therapie mit Einzelpräparaten hat es überflüssig gemacht, die Empfindlichkeit gegenüber Kombinationspräparaten zu untersuchen.

ANTIMIKROBIENENTHERAPIE

Mittel der Wahl

Makrolide gelten in der Regel als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung einer M. pneumoniae-Infektion. Die Behandlung der M.-pneumoniae-Pneumonie mit Clarithromycin oder Azithromycin führt zu einem klinischen Nutzen, der dem einer Erythromycin-Therapie gleichkommt (7, 8, 37, 38), und eine dreitägige Azithromycin-Kur scheint ebenso wirksam zu sein wie eine fünftägige (37). Die mikrobiologische Heilung wurde in diesen Studien nicht sorgfältig verglichen, aber da die klinische Bedeutung der bakteriologischen Persistenz nicht bekannt ist, ist die Eradikation möglicherweise kein geeignetes Maß für die Wirksamkeit. Die Behandlung der M. pneumoniae-Pneumonie mit Roxithromycin führte bei 12 von 13 Patienten zu guten bis ausgezeichneten Ergebnissen und bei 4 der 6 Patienten, bei denen eine Kultur angelegt wurde, zu einer Eradikation des Organismus (24).

Frühe Studien an Erwachsenen wiesen darauf hin, dass sowohl Erythromycin als auch Tetracyclin wirksamer als Placebo (25) oder Penicillin (35, 39) waren, um die Dauer der Symptome, den Krankenhausaufenthalt und abnormale Röntgenaufnahmen der Brust bei jungen Erwachsenen (Rekruten und Studenten) mit M. pneumoniae-Pneumonie zu reduzieren. Die Ätiologie wurde in diesen Studien durch eine Kultur und/oder eine gepaarte antimykoplasmatische Antikörperreaktion nachgewiesen. Bei Kindern ist der Nutzen einer Antibiotikatherapie weniger eindrucksvoll nachgewiesen worden (17, 36). Der Beginn der Therapie innerhalb der ersten fünf Tage der Erkrankung ist wichtig, um einen maximalen Nutzen zu erzielen.

Alternative Therapie

Derzeit gibt es nur begrenzte Hinweise auf die klinische Bedeutung einer makrolidresistenten M. pneumoniae-Infektion bei pädiatrischen Patienten. Suzuki und Mitarbeiter zeigten, dass die Gesamtzahl der fiebrigen Tage und die Anzahl der fiebrigen Tage während der Makrolidverabreichung bei Patienten, die mit makrolidresistentem M. pneumoniae infiziert waren, länger waren (33). In dieser Studie waren die Therapiedauer und die Zeit bis zum Abklingen des Fiebers bei den mit resistenten Stämmen infizierten Patienten deutlich länger. Bei Patienten, die mit M. pneumoniae mit einer MHK ≥ 2μg/ml von Azithromycin infiziert waren, wurde 72 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Azithromycin keine klinische Besserung festgestellt. Wenn Makrolide gegen eine M.-pneumoniae-Infektion unwirksam sind, sind Tetracyclin oder Doxycyclin alternative Wirkstoffe. Fluorchinolone für die Atemwege, wie Moxifloxacin, Levofloxacin, Sparfloxacin und Gemifloxacin, können bei erwachsenen Patienten mit makrolidresistenten M.-pneumoniae-Infektionen eingesetzt werden. Fluorchinolone sind nicht für die Anwendung bei Kindern zugelassen.

Empirische Therapie

Eine rechtzeitige Labordiagnose von M. pneumoniae und anderen Ursachen einer atypischen Lungenentzündung (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Chlamydia psittaci) ist in der Regel nicht möglich. Die präsumtive Antibiotikatherapie sollte auf der Grundlage der erwarteten Wirksamkeit gegen diese Erreger sowie gegen die typischen bakteriellen Ursachen der Lungenentzündung (Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae) ausgewählt werden. Die Behandlungsrichtlinien für Erwachsene mit ambulant erworbener Lungenentzündung (2) empfehlen für Patienten, die keinen Krankenhausaufenthalt benötigen, ein Makrolid, eines der Fluorchinolone mit hoher Aktivität gegen S. pneumoniae oder Doxycyclin. Für Patienten, die einen Krankenhausaufenthalt benötigen, wird die zusätzliche Gabe eines Beta-Lactam-Antibiotikums oder eine Einzeltherapie mit einem Fluorchinolon mit erhöhter Aktivität gegen S. pneumoniae empfohlen. Klinische Studien mit Telithromycin deuten darauf hin, dass es bei der Behandlung der ambulant erworbenen Lungenentzündung ebenso wirksam sein dürfte wie die Makrolide oder Chinolone. Die empfohlenen Antibiotika-Dosen sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Extrapulmonale Erkrankungen

Die Rolle der Antibiotikatherapie bei der Behandlung von extrapulmonalen M.-pneumoniae-Erkrankungen ist nicht gut untersucht worden. Obwohl Immunmechanismen bei Hämolyse, ZNS-Beteiligung und Arthritis eine Rolle spielen sollen, hat sich eine Kortikosteroidtherapie nicht als nützlich erwiesen. Grunderkrankungen Bei Patienten mit Sichelzellanämie treten nach einer Infektion mit M. pneumoniae nachweislich schwerwiegendere und länger andauernde Atemwegssymptome auf als bei ansonsten gesunden Personen. Die präsumtive Antibiotikatherapie für ambulant erworbene Pneumonien bei solchen Patienten sollte eine gegen M. pneumoniae wirksame Therapie beinhalten. Es wurde festgestellt, dass andere Mykoplasmen als M. pneumoniae bei immungeschwächten Patienten Arthritis und invasive Erkrankungen verursachen können, aber eine zugrunde liegende Immunschwäche und eine immunsuppressive Therapie haben sich nicht durchweg als prädisponierende Faktoren für Komplikationen im Zusammenhang mit einer M. pneumoniae-Infektion erwiesen.

ADJUNKTIVE THERAPIE

Eine symptomatische Therapie (nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente) kann zu Beginn der Infektion nützlich sein, um Fieber, Kopfschmerzen und Halsschmerzen zu lindern. Antitussiva bieten im Allgemeinen nur wenig Erleichterung bei lang anhaltendem Husten.

HINWEISE ZUR ÜBERWACHUNG DER THERAPIE

Eine Antibiotikatherapie führt im Vergleich zu einer unbehandelten Infektion nur zu einer bescheidenen Verbesserung von Husten, Fieber, Myalgien und anderen systemischen Beschwerden. Mit oder ohne Therapie bleibt der Husten weit über das Abklingen der generalisierten Erkrankung hinaus bestehen. Wie bei den meisten Ursachen einer ambulant erworbenen Lungenentzündung kann das Röntgenbild des Brustkorbs 4-6 Wochen nach der akuten Infektion abnormal bleiben.

Impfstoffe

Es gibt keinen verfügbaren Impfstoff zur Vorbeugung einer M. pneumoniae-Infektion.

VORBEUGUNG

Mycoplasma pneumoniae-Infektionen im Haushalt und bei anderen engen Kontakten sind häufig. Da eine Prophylaxe mit Tetracyclin oder Azithromycin von gewissem Nutzen sein kann, um eine Ausbreitung im Haushalt zu verhindern, kann deren Einsatz in Betracht gezogen werden, wenn solche Kontakte unter Atemwegserkrankungen oder Sichelzellkrankheit leiden.

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