Ein Gespräch mit Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD
von Caroline Helwick
März 10, 2017
Das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer adjuvanten Behandlung muss für jeden Einzelnen abgewogen werden.
– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhDTweet this quote
Diffus infiltrierende niedriggradige Gliome umfassen Oligodendrogliome und Astrozytome und machen etwa 5 % aller primären Hirntumoren aus. Die Behandlungsstrategien für diese niedriggradigen Gliome bei Erwachsenen haben sich in jüngster Zeit geändert, wie in einer kürzlich im Journal of Oncology Practice veröffentlichten Übersichtsarbeit dargelegt wird.1 Die Erstautorin der Arbeit ist Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD, Assistenzprofessorin für neurologische Chirurgie an der University of California, San Francisco (UCSF). Als Mitglied der Abteilung für Neuro-Onkologie an der UCSF war sie an von Forschern initiierten, gesponserten und von mehreren Institutionen getragenen Konsortialstudien beteiligt. Ihr besonderes Forschungsinteresse gilt der Entwicklung von klinischen Studien der Phase I, in denen neue Behandlungsstrategien für Patienten mit Hirntumoren getestet werden. Dr. Bush wurde von The ASCO Post gebeten, unsere Leser über Themen wie die molekulare Charakterisierung von niedriggradigen Gliomen, die RTOG 9802-Studie, die Rolle der chirurgischen Resektion und die Wahl der Chemotherapie zu informieren.
Molekulare Charakterisierung von niedriggradigen Gliomen
Was veranlasst Sie dazu, derzeit über niedriggradige Gliome zu schreiben? Wie verändert sich das Feld?
Das Feld verändert sich wirklich. Die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 hat die Definition dieser Tumoren aktualisiert, um ihre molekulare Charakterisierung mit einzubeziehen, einschließlich des Vorhandenseins einer Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Mutation und einer 1p/19p-Codeläsion.2 In dieser neuen Klassifikation wurde auch der histologische Subtyp des gemischten Oligoastrozytoms vom Grad II abgeschafft. Jetzt verwenden wir Genotyp und Phänotyp, um diese Tumore zu definieren, und das ist eine wichtige Änderung.
Eine weitere aktuelle Entwicklung ist die Reifung der Daten der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802, die zeigen, dass Patienten mit niedriggradigen Hochrisikogliomen einen signifikanten Überlebensvorteil haben, wenn sie sowohl mit Strahlen- als auch mit Chemotherapie im Vorfeld behandelt werden, im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie.3 Ich denke, dass Fachärzte für Neuroonkologie mit diesen Entwicklungen vertraut sind, aber ich bin mir nicht sicher, inwieweit diese Informationen in der allgemeinen Onkologiegemeinschaft verbreitet wurden.
Aktuelles zu RTOG 9802
Was waren die Überlebensunterschiede in der RTOG 9802-Studie?
In der RTOG 9802-Studie wurde eine 54-Gy-Strahlentherapie mit und ohne adjuvante Chemotherapie mit Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) bei niedriggradigen Gliomen mit hohem Risiko verglichen.3 Die langfristige Nachbeobachtung (Median, 12 Jahre) zeigte, dass sich das mediane Gesamtüberleben mit dem kombinierten Ansatz von 7,8 Jahren bei alleiniger Strahlentherapie auf 13,3 Jahre erhöhte – eine Verringerung der Sterblichkeit um 41 % (P = .002). Diese Verlängerung der Überlebenszeit wurde beobachtet, obwohl 77 % der Patienten, bei denen nach der alleinigen Strahlentherapie ein Fortschreiten der Erkrankung auftrat, eine Salvage-Chemotherapie erhielten. Mit diesen Ergebnissen wurde die Strahlentherapie plus Chemotherapie zum Standard bei niedriggradigen Gliomen, die eine postoperative adjuvante Behandlung erfordern.
Chirurgische Resektion
Bleibt die umfassende chirurgische Resektion die wichtigste Komponente der Behandlung? Es scheint, dass sie unter den Behandlungsmodalitäten der einzige Bereich ist, der nicht umstritten ist.
Ja. Die Chirurgie bleibt die Hauptstütze der Therapie für die meisten niedriggradigen Gliome. Die besten Ergebnisse sind mit einer optimalen chirurgischen Resektion verbunden. Eine prospektive Studie ergab eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 97 %, wenn das Ausmaß der Resektion 90 % überstieg, gegenüber 76 % bei Tumoren mit geringerer Resektion.4
Die Durchführbarkeit einer vollständigen Resektion hängt von der Lage des Tumors ab. An der UCSF sehen wir oft Patienten, die sich einer Resektion in der Gemeinde unterziehen und dann zur endgültigen Resektion hierher kommen. Befindet sich der Tumor im eloquenten Kortex, ist es wichtig, dass die Patienten in Expertenzentren behandelt werden, wo sie ein “awake mapping” oder eine spezielle intraoperative Magnetresonanztomographie (MRT) erhalten können.
Entscheidungen über die weitere Behandlung
Was hilft Onkologen nach der Resektion bei der Vorhersage der Prognose und bei der Entscheidung über die weitere Behandlung?
Im Allgemeinen werden Patienten mit niedriggradigen Gliomen mit hohem Risiko jetzt im Vorfeld sowohl mit Strahlen- als auch mit Chemotherapie behandelt und nicht mehr nur mit Strahlung, was vor allem auf die Ergebnisse der RTOG 9802-Studie zurückzuführen ist. Die Ärzte müssen mit ihren Patienten über die Risiken und Vorteile dieses kombinierten Ansatzes sprechen. Patienten mit einem niedriggradigen Gliom können lange mit ihrer Krankheit leben, und die Strahlentherapie birgt langfristig das Risiko kognitiver Probleme.
Auch wenn es bei diesem Ansatz Nuancen geben wird, verfügen wir noch nicht über Daten zur Identifizierung von Untergruppen von Patienten, die nicht beide Modalitäten benötigen. Bestimmte Untergruppen von Patienten möchten vielleicht mit der Strahlentherapie warten, bis der Tumor wächst. Außerdem wurde in der RTOG 9802-Studie nur die Strahlentherapie mit der Strahlentherapie plus Chemotherapie verglichen; es gab keinen Arm mit alleiniger Chemotherapie. Möglicherweise gibt es Patienten, die wir mit Chemotherapie allein behandeln können, und dieses Thema wird derzeit untersucht.
Adjuvante Therapie
Welche Patienten können auf eine adjuvante Therapie verzichten, und wie werden sie überwacht?
Die genaue optimale Behandlung von Patienten mit niedriggradigem Gliom nach der Resektion muss noch ermittelt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer adjuvanten Behandlung muss für jeden einzelnen Patienten abgewogen werden. Es ist eine attraktive Option, nach der Resektion auf eine weitere Behandlung zu verzichten und sich stattdessen regelmäßigen MRT-Untersuchungen zu unterziehen – und dies ist bei einigen Patienten möglich. Patienten, die jünger als 40 Jahre alt sind und bei denen eine grobe Resektion durchgeführt wurde, können in diese Gruppe fallen.
Die Frage nach der Häufigkeit der Überwachung ist schwierig. Wir wollen die Patienten nicht zu engmaschig überwachen, da diese Tumore langsam wachsen und wir Veränderungen über viele Monate bis Jahre hinweg beobachten können. Der Schlüssel liegt darin, MRT-Scans über lange Zeiträume auszuwerten und zu vergleichen, da sonst Anzeichen für ein langsames Tumorwachstum übersehen werden könnten.
Welche Patienten benötigen im Allgemeinen eine vollständige Behandlung im Vorfeld?
Im Allgemeinen sollte bei Patienten mit hohem Risiko – älter als 40 Jahre oder nach einer subtotalen Resektion – nach der Operation eine adjuvante Behandlung mit Strahlen- und Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Die mögliche Ausnahme ist der Patient mit einem Oligodendrogliom, das tendenziell eine bessere Prognose hat als ein Astrozytom.
Wahl der Chemotherapie
Ist PCV immer die beste Wahl für die Chemotherapie?
Die Wahl der Chemotherapie wird ebenfalls aktiv untersucht. PCV wurde in den ersten Studien aufgrund seiner Wirksamkeit bei höhergradigen Tumoren eingesetzt, ist aber inzwischen weitgehend durch Temozolomid ersetzt worden, das ein besseres Toxizitätsprofil aufweist. Obwohl die beiden Chemotherapien nicht direkt miteinander verglichen wurden, deuten frühe Daten aus RTOG 0424 darauf hin, dass Temozolomid mit einer längeren Überlebenszeit in Verbindung gebracht werden kann.5
Zukünftige Ansätze
Was sind die vielversprechendsten zukünftigen Ansätze?
Da es keine Heilung für niedriggradige Gliome gibt, werden neue Therapien aktiv erforscht, einschließlich Medikamente, die auf Moleküle oder Signalwege abzielen, die in Krebszellen abweichend sind. Ein Zielmolekül, das als besonders attraktiv gilt, ist das Mammalian Target of Rapamycin (mTOR), was den verfügbaren mTOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor) zu einem Kandidaten macht. Auch Bevacizumab (Avastin) wird in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht. Der häufig mutierte IDH-Komplex könnte ein weiteres lohnendes Ziel sein.
Wir glauben, dass sich die Immuntherapie auch bei niedriggradigen Gliomen als wirksam erweisen könnte. Ein Weg ist die Impfstofftherapie, die für niedriggradige Tumore besonders attraktiv ist, weil sie langsam wachsen und daher mehrere Immunisierungen und vermutlich eine stärkere Immunität gegen Gliome ermöglichen. An der UCSF werden derzeit mehrere Impfstoffstudien durchgeführt oder entwickelt. Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die die Behandlungslandschaft bei anderen Tumoren verändern, werden auch bei dieser Krankheit untersucht. ■
Enthüllung: Dr. Bush meldete keine potenziellen Interessenkonflikte.
1. Oberheim Bush NA, Chang S: Behandlungsstrategien für niedriggradige Gliome bei Erwachsenen. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.
2. Louis DN, et al: The 2016 World Health Organization Classification of tumors of the central nervous system. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.
3. Buckner JC, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.
4. Smith JS, et al: Role of extent of resection in long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.
5. Fisher BJ, et al: Phase-2-Studie zur Temozolomid-basierten Chemostrahlungstherapie bei niedriggradigen Hochrisikogliomen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.