Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts “VORSICHTSMASSNAHMEN”

VORSICHTSMASSNAHMEN

Leberschädigung

Die Verabreichung von Paracetamol in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu Leberschäden führen, einschließlich des Risikos von Leberversagen und Tod . Überschreiten Sie nicht die empfohlene Tageshöchstdosis von Paracetamol. Die empfohlene Tageshöchstdosis von Paracetamol umfasst alle Verabreichungswege von Paracetamol und alle verabreichten Paracetamol-haltigen Präparate, einschließlich Kombinationspräparate.

Bei der Verabreichung von Paracetamol an Patienten mit folgenden Erkrankungen ist Vorsicht geboten: Leberfunktionsstörungen oder aktive Lebererkrankungen, Alkoholismus, chronische Unterernährung, schwere Hypovolämie (z. B.,

Schwere Hautreaktionen

Selten kann Paracetamol schwere Hautreaktionen wie akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Die Patienten sollten über die Anzeichen schwerwiegender Hautreaktionen informiert werden, und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit unterbrochen werden.

Risiko von Medikationsfehlern

Sein Sie vorsichtig bei der Verschreibung, Zubereitung und Verabreichung von OFIRMEV (Paracetamol) Injektion, um Dosierungsfehler zu vermeiden, die zu einer versehentlichen Überdosierung und zum Tod führen können. Achten Sie insbesondere darauf, dass:

• die Dosis in Milligramm (mg) und Milliliter (ml) nicht verwechselt wird;
• die Dosierung bei Patienten unter 50 kg auf das Gewicht bezogen ist;
• Infusionspumpen richtig programmiert sind; und
• die tägliche Gesamtdosis von Paracetamol aus allen Quellen die Tageshöchstmengen nicht überschreitet.

Allergie und Überempfindlichkeit

Es gab Berichte über Überempfindlichkeit und Anaphylaxie im Zusammenhang mit der Anwendung von Paracetamol. Zu den klinischen Symptomen gehörten Schwellungen von Gesicht, Mund und Rachen, Atemnot, Urtikaria, Hautausschlag und Juckreiz. Es gab seltene Berichte über lebensbedrohliche Anaphylaxie, die eine sofortige ärztliche Behandlung erforderte. Setzen Sie OFIRMEV sofort ab, wenn Symptome auftreten, die mit einer Allergie oder Überempfindlichkeit assoziiert sind. Verwenden Sie OFIRMEV nicht bei Patienten mit Paracetamol-Allergie.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Langzeitstudien an Mäusen und Ratten wurden vom National Toxicology Program abgeschlossen, um das karzinogene Potenzial von Paracetamol zu bewerten. In zweijährigen Fütterungsstudien wurden F344/N-Ratten und B6C3F1-Mäuse mit einem Paracetamol-haltigen Futter von bis zu 6000 ppm gefüttert. Weibliche Ratten zeigten mehrdeutige Hinweise auf eine karzinogene Aktivität, die auf einer erhöhten Inzidenz mononukleärer Zellleukämie beim 0,8-fachen der maximalen menschlichen Tagesdosis (MHDD) von 4 Gramm/Tag beruhte, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche. Im Gegensatz dazu gab es keine Hinweise auf eine karzinogene Aktivität bei männlichen Ratten (0,7-fache) oder Mäusen (1,2-1,4-fache der MHDD, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche).

Mutagenese

Acetaminophen war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Im Gegensatz dazu war Acetaminophen im In-vitro-Maus-Lymphom-Test und im In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten positiv. In der veröffentlichten Literatur wurde berichtet, dass Paracetamol bei Verabreichung einer Dosis von 1500 mg/kg/Tag an das Rattenmodell klastogen ist (das 3,6-fache der MHDD, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche). Im Gegensatz dazu wurde bei einer Dosis von 750 mg/kg/Tag (das 1,8-fache des MHDD, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) keine Klastogenität festgestellt, was auf einen Schwelleneffekt hindeutet.

Beeinträchtigung der Fertilität

In Studien, die vom National Toxicology Program durchgeführt wurden, wurden Fertilitätsbewertungen an Schweizer Mäusen mittels einer kontinuierlichen Zuchtstudie durchgeführt. Bei Mäusen, die bis zum 1,7-fachen des MHDD von Paracetamol konsumiert hatten, wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitsparameter festgestellt, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche. Obwohl es keine Auswirkungen auf die Spermienmotilität oder die Spermiendichte in den Nebenhoden gab, kam es bei Mäusen, die das 1,7-fache des MHDD konsumierten (basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche), zu einem signifikanten Anstieg des Prozentsatzes an abnormalen Spermien und zu einer Verringerung der Anzahl der Paarungspaare, die bei dieser Dosis einen fünften Wurf produzierten, was auf das Potenzial für eine kumulative Toxizität bei chronischer Verabreichung von Paracetamol nahe der Obergrenze der täglichen Dosis hindeutet.

Veröffentlichte Studien an Nagetieren berichten, dass die orale Paracetamol-Behandlung männlicher Tiere mit Dosen, die das 1,2-fache des MHDD und mehr betragen (basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche), zu einem verringerten Hodengewicht, einer verringerten Spermatogenese, einer verringerten Fruchtbarkeit und einer verringerten Einnistungsstelle bei weiblichen Tieren führt, die die gleichen Dosen erhalten. Diese Wirkungen scheinen sich mit der Dauer der Behandlung zu verstärken.

In einer veröffentlichten Studie an Mäusen führte die orale Verabreichung von 50 mg/kg Paracetamol an trächtige Mäuse vom siebten Trächtigkeitstag bis zur Geburt (0.06-fache des MHDD, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) reduzierte die Anzahl der Primordialfollikel bei weiblichen Nachkommen und verringerte den Prozentsatz der Vollschwangerschaften und die Anzahl der Welpen, die von diesen Weibchen geboren wurden, die in utero Acetaminophen ausgesetzt waren.

In einer veröffentlichten Studie reduzierte die orale Verabreichung von 350 mg/kg Acetaminophen an trächtige Ratten (0.85-fache des MHDD, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) vom 13. bis 21. Trächtigkeitstag (Muttertiere) reduzierte die Anzahl der Keimzellen im fötalen Ovar, verringerte das Gewicht der Ovarien und die Anzahl der Welpen pro Wurf bei F1-Weibchen sowie das Gewicht der Ovarien bei F2-Weibchen.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Risiken

Veröffentlichte epidemiologische Studien zur oralen Einnahme von Paracetamol während der Schwangerschaft haben keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Paracetamol und Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder nachteiligen mütterlichen oder fötalen Ergebnissen gezeigt. Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht mit intravenösem Paracetamol durchgeführt. Reproduktions- und Entwicklungsstudien an Ratten und Mäusen aus der veröffentlichten Literatur ergaben unerwünschte Ereignisse bei klinisch relevanten Dosen von Paracetamol. Die Behandlung trächtiger Ratten mit Acetaminophen-Dosen, die in etwa der Tageshöchstdosis für den Menschen entsprechen, ergab Hinweise auf Fetotoxizität und eine Zunahme der Knochenveränderungen bei den Föten. In einer anderen Studie wurden bei Dosen, die in etwa der MHDD entsprachen, Nekrosen in Leber und Niere sowohl von trächtigen Ratten als auch von Föten beobachtet. Bei Mäusen und Ratten, die mit Paracetamol in Dosen innerhalb des klinischen Dosierungsbereichs behandelt wurden, wurden kumulative schädliche Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei Mäusen wurde eine Verringerung der Anzahl der Würfe des elterlichen Paarungspaares sowie ein verzögertes Wachstum, abnorme Spermien bei den Nachkommen und ein geringeres Geburtsgewicht in der nächsten Generation beobachtet. Bei Ratten war die weibliche Fruchtbarkeit nach einer In-Utero-Exposition gegenüber Paracetamol vermindert.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2-4 % bzw. 15-20 %.

Daten

Humandaten

Die Ergebnisse einer großen bevölkerungsbasierten prospektiven Kohorte, die Daten von 26.424 Frauen mit lebend geborenen Einzelkindern umfasst, die während des ersten Trimesters gegenüber oralem Paracetamol exponiert waren, zeigen kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe nicht exponierter Kinder. Die Rate der angeborenen Fehlbildungen (4,3 %) war ähnlich hoch wie in der Allgemeinbevölkerung. Eine bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie der National Birth Defects Prevention Study zeigte, dass 11 610 Kinder mit pränataler Exposition gegenüber Paracetamol während des ersten Trimesters im Vergleich zu 4 500 Kindern in der Kontrollgruppe kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler aufwiesen. Andere epidemiologische Daten zeigten ähnliche Ergebnisse. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Beschränkungen, einschließlich einer Verzerrung der Erinnerung, nicht mit Sicherheit feststellen, dass kein Risiko besteht.

Daten von Tieren

Studien an trächtigen Ratten, die während der Organogenese orales Paracetamol in Dosen bis zum 0.85-fachen der maximalen menschlichen Tagesdosis (MHDD = 4 Gramm/Tag, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche) erhielten, zeigten Anzeichen von Fetotoxizität (reduziertes Gewicht und Länge des Fötus) und eine dosisabhängige Zunahme von Knochenveränderungen (reduzierte Verknöcherung und rudimentäre Rippenveränderungen). Bei den Nachkommen gab es keine Anzeichen für externe, viszerale oder skelettale Missbildungen. Wurde trächtigen Ratten während der gesamten Trächtigkeit Paracetamol in einer Dosis verabreicht, die dem 1,2-fachen des MHDD entsprach (basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche), traten sowohl in der Leber als auch in der Niere der trächtigen Ratten und der Föten Nekrosen auf. Diese Wirkungen traten nicht bei Tieren auf, die oral Paracetamol in einer Dosis erhielten, die dem 0,3-fachen der MHDD entsprach (basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche).

In einer kontinuierlichen Zuchtstudie erhielten trächtige Mäuse 0,25, 0,5 oder 1,0 % Paracetamol über die Nahrung (357, 715 oder 1430 mg/kg/Tag). Diese Dosen entsprechen etwa dem 0,43-, 0,87- bzw. 1,7-fachen des MHDD, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von OFIRMEV in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Einige wenige veröffentlichte Studien berichten jedoch, dass Paracetamol schnell in die Muttermilch übergeht und ähnliche Konzentrationen in der Milch und im Plasma aufweist. Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 1 Gramm APAP werden durchschnittliche und maximale Neugeborenendosen von 1 % bzw. 2 % der gewichtsbereinigten mütterlichen Dosis berichtet. Es gibt einen gut dokumentierten Bericht über einen Ausschlag bei einem gestillten Säugling, der verschwand, als die Mutter die Einnahme von Paracetamol beendete, und wieder auftrat, als sie die Einnahme von Paracetamol wieder aufnahm. Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an OFIRMEV und möglichen schädlichen Wirkungen auf den gestillten Säugling durch OFIRMEV oder die zugrunde liegende Erkrankung der Mutter berücksichtigt werden.

Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotenzial

Basierend auf tierexperimentellen Daten kann die Anwendung von Paracetamol bei Männern und Frauen mit Fortpflanzungspotenzial eine verminderte Fruchtbarkeit verursachen. Es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit reversibel sind. In veröffentlichten Tierstudien wurde berichtet, dass eine orale Paracetamol-Behandlung von männlichen Tieren mit Dosen, die dem 1,2-fachen des MHDD und höher entsprechen (basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche), zu einem verringerten Hodengewicht, einer verringerten Spermatogenese und einer verringerten Fruchtbarkeit führt. Bei weiblichen Tieren, denen die gleichen Dosen verabreicht wurden, wurden verringerte Implantationsstellen festgestellt. Weitere veröffentlichte Tierstudien deuten darauf hin, dass eine Paracetamol-Exposition in utero die Fortpflanzungsfähigkeit sowohl der männlichen als auch der weiblichen Nachkommen bei klinisch relevanten Expositionen beeinträchtigt.

Pädiatrische Anwendung

Behandlung akuter Schmerzen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OFIRMEV zur Behandlung akuter Schmerzen bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren wird durch Belege aus angemessenen und gut kontrollierten Studien mit OFIRMEV bei Erwachsenen sowie durch Sicherheits- und pharmakokinetische Daten von erwachsenen und 483 pädiatrischen Patienten aus allen Altersgruppen gestützt.

Die Wirksamkeit von OFIRMEV zur Behandlung akuter Schmerzen bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Bei Patienten unter 2 Jahren wurde die Wirksamkeit in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 198 pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren nicht nachgewiesen. Pädiatrische Patienten unter 2 Jahren, einschließlich Neugeborener im Gestationsalter von 28 bis 40 Wochen bei der Geburt, wurden nach dem Zufallsprinzip entweder mit Opioid plus Paracetamol oder mit Opioid plus Placebo behandelt. Es wurde kein Unterschied in der analgetischen Wirkung von intravenösem Paracetamol, gemessen an der Beurteilung des geringeren Bedarfs an zusätzlicher Opioidbehandlung zur Schmerzkontrolle, festgestellt.

Behandlung von Fieber

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OFIRMEV zur Behandlung von Fieber bei pädiatrischen Patienten, einschließlich Frühgeborenen, die in einem Gestationsalter von ≥ 32 Wochen geboren wurden, wird durch adäquate und gut kontrollierte Studien mit OFIRMEV bei Erwachsenen, klinische Studien an 244 pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, und Sicherheits- und Pharmakokinetikdaten von 239 Patienten, die jünger als 2 Jahre sind, einschließlich Neugeborener ≥ 32 Wochen Schwangerschaftsalter

Geriatrische Anwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien mit OFIRMEV waren 15 % 65 Jahre und älter, während 5 % 75 Jahre und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und auch in anderen Berichten über klinische Erfahrungen wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Acetaminophen ist bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder schweren aktiven Lebererkrankungen kontraindiziert und sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder aktiven Lebererkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Eine reduzierte Tagesgesamtdosis von Paracetamol kann gerechtfertigt sein.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min) können längere Dosierungsintervalle und eine reduzierte Tagesgesamtdosis von Paracetamol gerechtfertigt sein.