Screening
Die Wirksamkeit des Screenings auf okkulten Krebs hängt stark von den folgenden Faktoren ab: (a) Wachstumsrate des Tumors, (b) Empfindlichkeit des Tests in Bezug auf das Tumorvolumen und (c) Abstand zwischen den Untersuchungen. Die Wachstumsraten von Brustkrebs sind unterschiedlich, und einige jüngere Frauen haben schneller wachsende Tumore. Bei der Bestimmung der Wirksamkeit des Screenings müssen vier Verzerrungen berücksichtigt werden: Vorlaufzeitverzerrung, Längenverzerrung, Auswahlverzerrung und Überdiagnoseverzerrung. Der Vorlaufzeit-Bias ist das Intervall, in dem die Diagnose durch das Screening vorverlegt wurde. Die Längenverzerrung betrifft den Zeitpunkt der Entdeckung. Wenn das Screening selten ist, werden schnell wachsende Tumore nicht so früh in ihrem natürlichen Verlauf entdeckt wie langsamer wachsende Tumore. Daher sind die Ergebnisse von Krebserkrankungen, die durch das Screening entdeckt werden, besser als die von Krebserkrankungen im Intervall. Selektionsverzerrungen sind ein offensichtlicher Faktor. Es hat sich beispielsweise gezeigt, dass Frauen, die am Brustkrebs-Screening teilnehmen, gesundheitsbewusster sind; sie gehen auch eher zum Pap-Abstrich, legen den Sicherheitsgurt an und rauchen nicht.142 Daher ist es wahrscheinlich, dass ihre Ergebnisse auch ohne Screening besser wären. Die Überdiagnose war schon immer ein Problem bei der Krebsvorsorge. Die Entdeckung von Brustläsionen mit zweifelhafter Bösartigkeit wirkt sich auf die Mortalitätsdaten aus, da diese Läsionen ohne Screening nicht diagnostiziert würden. Es ist nicht bekannt, wie viele dieser sehr frühen In-situ-Karzinome sich zu invasiven Malignomen entwickeln würden.
Diese Verzerrungen erschweren die Konzeption und Auswertung von Screening-Studien. Bei der Bewertung der Ergebnisse von Screening-Studien müssen mehrere Punkte beachtet werden. Erstens sind die Überlebens- und Sterblichkeitsraten von Brustkrebspatientinnen kein geeigneter Endpunkt, um Ergebnisse zu ermitteln. Zweitens ist der nächstliegende Endpunkt für die Untersuchung der Sterblichkeitsrate in einer Population eine beobachtete Verringerung der Inzidenz fortgeschrittener Erkrankungen. Und schließlich würde sich die Sterblichkeitsrate der untersuchten Frauen nicht ändern, wenn durch das Screening eine übermäßige Anzahl von Krebserkrankungen entdeckt würde, die nicht tödlich verlaufen würden, und es würde kein Nutzen beobachtet werden.
Vor 1977 gab es keine formellen Leitlinien für das Screening von Frauen auf okkulten Brustkrebs. Die Veröffentlichung des Health Insurance Plan (HIP) of Greater New York Screening Project, das in den 1960er Jahren durchgeführt wurde, veranlasste das NCI und die American Cancer Society, ein landesweites Brustkrebs-Screening-Projekt zu unterstützen, um die Wirksamkeit des Screenings durch Mammographie und körperliche Untersuchung weiter zu evaluieren. Das Breast Cancer Detection Demonstration Project fand in 29 Zentren statt, und 280.222 Frauen wurden über einen Zeitraum von fünf Jahren untersucht.143
Obwohl die Studie gut dokumentiert ist, ist es wichtig, das Design und die Ergebnisse der bahnbrechenden klinischen Studie HIP zu überprüfen. Im Rahmen der HIP-Studie wurden Frauen im Alter von 40 bis 69 Jahren, die im HIP of Greater New York eingeschrieben waren, zu einer Brustkrebsvorsorgeuntersuchung eingeladen. Das HIP-Projekt war die erste randomisierte kontrollierte Studie und umfasste jährliche klinische Untersuchungen und Mammographie über 4 Jahre. Mittels paarweiser Zuordnung wurden 62 000 Frauen nach dem Zufallsprinzip der Studien- oder der Kontrollgruppe zugewiesen. Von der Gesamtbevölkerung waren 45 % bei Studienbeginn zwischen 40 und 49 Jahre alt. Von den 31 000 Frauen in der Studiengruppe nahmen 65 % an einem oder mehreren Screening-Terminen teil. Da es nicht möglich war, innerhalb der Kontrollgruppe die Frauen zu identifizieren, die das Screening ablehnten, wurde das Ergebnis der Kontrollgruppe im Verhältnis zur gesamten Studiengruppe ausgewertet.
Ein überraschender Aspekt der anfänglichen Auswertung der Ergebnisse war der auffällige Unterschied in der Wirksamkeit des Screenings in verschiedenen Altersstufen. Nach 5 Jahren wurde in der HIP-Studie ein 50-prozentiger Rückgang der Sterblichkeitsrate bei Frauen über 50 Jahren festgestellt, aber nur ein 5-prozentiger Rückgang der Sterblichkeitsrate bei Frauen, die jünger als 50 Jahre alt waren. In der Nachbeobachtungsphase sank die Sterblichkeitsrate bei Frauen unter 50 Jahren um 23,5 %, und im Jahr 18 der Nachbeobachtung wurde sie statistisch signifikant. Bei Frauen im Alter von über 50 Jahren wurde der Rückgang der Sterblichkeit etwa im vierten Jahr der Nachbeobachtung deutlich. Bezeichnenderweise dauerte es länger als ein Jahrzehnt, bis sich ein Rückgang der Sterblichkeitsrate bei jüngeren Frauen zeigte. Bei Frauen, die das Screening verweigerten oder Intervallkrebs hatten, war keine Verringerung der Sterblichkeitsrate zu verzeichnen.
Die Ergebnisse der HIP-Studie lieferten erstmals eindeutige Beweise dafür, dass die Früherkennung von Brustkrebs die Überlebensdauer verlängert. Seit der Veröffentlichung der HIP-Studie wurden sieben weitere randomisierte Studien zur Mammographie und zwei zur Selbstuntersuchung der Brust veröffentlicht. Die Ergebnisse dieser Studien wurden in eine von der United States Preventive Service Task Force (USPSTF) in Auftrag gegebene Meta-Analyse aus dem Jahr 2002 aufgenommen (Tabelle 91-4).137 Im Alter zwischen 39 und 74 Jahren lag das zusammengefasste relative Risiko (RR) für den Tod durch Brustkrebs bei 0,84 % für die Anwendung der Screening-Mammographie. Ähnlich wie bei den Ergebnissen einiger der in diese Analyse einbezogenen Einzelstudien wurde eine stärkere Verringerung des Risikos bei Frauen über 50 Jahren festgestellt. Der zusammengefasste RR-Wert für Frauen im Alter von 40 bis 49 Jahren lag bei 0,85, verglichen mit 0,78 für Frauen im Alter von 50 Jahren und älter. Interessant ist, dass dieselbe Metaanalyse “direkte Beweise für die Wirksamkeit bei älteren Frauen feststellte, die sich auf zwei Studien beschränkten, die Frauen über 65 Jahre einschlossen.”
Die Kontroverse über die Wirksamkeit des Screenings bei Frauen im Alter von 40 bis 49 Jahren hält an, da Brustkrebs in dieser Altersgruppe seltener auftritt und die Wahrscheinlichkeit größer ist, dass sich mammografische Anomalien bei der Biopsie als gutartig erweisen. Um diese Kontroverse zu klären, führte die Cancer Screening Evaluation Unit in Sutton (Vereinigtes Königreich) eine Studie namens Age durch, die sich an Frauen im Alter von 40 bis 41 Jahren richtete und die jährliche Screening-Mammographie mit der medizinischen Routineversorgung verglich. Bei der Auswahl dieser Altersgruppe zielte die Studie auf Frauen ab, die nach einer 10-jährigen Nachuntersuchung immer noch jünger als 50 Jahre alt sein würden. Diese Studie zeigte eine relative und absolute Verringerung der Brustkrebssterblichkeit in der Interventionsgruppe, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichte.144
Aufgrund der anhaltenden Kontroverse über den Wert der Mammographie, insbesondere bei jüngeren und älteren Frauen, wurde 2009 eine systematische Überprüfung vorgenommen, um die Erkenntnisse seit 2002 zu aktualisieren, und sie konzentrierte sich insbesondere auf Frauen mit durchschnittlichem Risiko im Alter von 40 bis 49 Jahren und 70 Jahren oder älter.138 Für Frauen im Alter von 39 bis 49 Jahren lieferten acht Studien Daten, und die gepoolte RR für die Brustkrebssterblichkeit bei Frauen, die nach dem Zufallsprinzip dem Mammographie-Screening zugewiesen wurden, betrug 0,85, was einer Zahl von 1904 entspricht, die zum Screening eingeladen werden müssten, um einen Brustkrebstod zu verhindern (NNI). Für Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren lieferten sechs Studien Daten, die eine gepoolte RR von 0,86 mit einem NNI von 1559 ergaben, und für Frauen im Alter von 60 bis 69 Jahren ergaben zwei Studien eine RR für Brustkrebssterblichkeit von 0,68 mit einem NNI von 337. Eine einzige Studie für Frauen im Alter von 70 bis 74 Jahren ergab ein RR von 1,12 mit einem breiten Konfidenzintervall und der Unmöglichkeit, einen NNI anzugeben. Weitere Diskussionen drehen sich um die optimale Häufigkeit der Mammographie sowie um den Wert der klinischen Untersuchung und der Selbstuntersuchung der Brust.
Tabelle 91-5 listet die aktuellen Screening-Leitlinien für Mammographie der American Cancer Society, des NCCN und der USPSTF auf.145