Wenn dies der Fall ist, könnte eine gewöhnliche chronische Pankreatitis auch das fortgeschrittene Stadium der AIP umfassen. Dies wird durch die Beobachtung gestützt, dass das Serum-IgG4 bei über 60 % der Patienten nach klinischer Besserung erhöht bleibt (19). Um zu klären, ob die gewöhnliche chronische Pankreatitis auch das fortgeschrittene Stadium der AIP einschließt, haben wir die Serumkonzentration von IgG4 bei 175 Patienten mit chronischer Pankreatitis gemessen, die vor 1995 diagnostiziert worden waren, als das Konzept der AIP erstmals vorgeschlagen wurde. Hohe IgG4-Konzentrationen im Serum wurden bei 7,4 % der Patienten mit gewöhnlicher chronischer Pankreatitis festgestellt, was darauf hindeutet, dass das fortgeschrittene Stadium der AIP zur Entwicklung einer gewöhnlichen chronischen Pankreatitis führen kann (21). In ähnlicher Weise war der IgG4-Serumspiegel bei 11,9 % der Seren von koreanischen Patienten mit gewöhnlicher chronischer Pankreatitis erhöht (2). Eine französische Studie zeigte, dass mehr als ein Drittel der AIP-Patienten innerhalb von drei Jahren nach der Diagnose bildgebende Anomalien der Bauchspeicheldrüse wie Atrophie, Verkalkung und/oder Unregelmäßigkeiten in den Gängen sowie funktionelle Insuffizienz entwickelten (28). Schließlich zeigte ein Autopsiefall von AIP ähnliche pathologische Befunde wie eine chronische Pankreatitis anstelle der typischen AIP-Befunde einer reichlichen lymphoplasmazytischen Infiltration, einer IgG4-tragenden Plasmazellinfiltration und einer obstruktiven Phlebitis (25).

Steinbildung in der Bauchspeicheldrüse

Zu den Merkmalen einer chronischen Pankreatitis gehören klinische Befunde einer exokrinen oder endokrinen Funktionsstörung, bildgebende Befunde von Pankreasverkalkungen im Parenchym oder im Duktus und eine unregelmäßige MPD-Dilatation sowie pathologische Befunde von azinärem oder duktalem Zellverlust, Fibrose und Steinbildung. Von all diesen Befunden ist die Steinbildung in der Bauchspeicheldrüse ein repräsentativer Bildgebungsbefund, der besonders gut mit funktionellen und pathologischen Anomalien korreliert.

Die berichtete Prävalenz der Steinbildung in der Bauchspeicheldrüse bei AIP ist unterschiedlich. In unserer Einrichtung (Shinshu University Hospital) wurde bei 28 von 69 (41 %) Patienten, die mindestens 3 Jahre lang beobachtet wurden, eine vermehrte oder neue Steinbildung, einschließlich kleiner Steine, festgestellt. Eine multivariate Analyse ergab, dass eine Verengung des Wirsung- und des Santorini-Gangs zum Zeitpunkt der Diagnose ein unabhängiger Risikofaktor für die Bildung von Steinen in der Bauchspeicheldrüse war, was vermutlich zu einer Stauung des Pankreassaftes und zur Steinbildung führte (30). Eine Langzeit-Follow-up-Studie zeigte, dass 16 von 73 (22 %) AIP-Patienten eine chronische Pankreatitis entwickelten, die die überarbeiteten japanischen klinischen Diagnosekriterien für chronische Pankreatitis im chronischen Stadium erfüllten (29). Andere Studien wiesen jedoch auf eine geringere Prävalenz der Pankreassteinbildung während der Langzeitbeobachtung hin (41, 42). In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen, internationalen Analyse wurde geschätzt, dass Steine in der Bauchspeicheldrüse nur bei 7 % der Patienten auftraten, bei denen eine Nachuntersuchung mittels bildgebender Verfahren eine Beurteilung der Steinbildung ermöglichte (8). Weitere Studien sind erforderlich, um diese Diskrepanzen zu erklären und um zu verstehen, ob die Bildung von Steinen verhindert werden kann.

Rückfall der Krankheit

AIP ist eine chronische Krankheit, die einen rückfälligen klinischen Verlauf haben kann. Um die Häufigkeit und Verteilung von Krankheitsschüben zu veranschaulichen, haben wir die Krankenakten von 84 Patienten mit AIP untersucht, die mehr als ein Jahr lang am Shinshu University Hospital beobachtet wurden. Bei achtundzwanzig der 84 Patienten (33 %) traten insgesamt 60 Rezidive auf, darunter Autoimmunpankreatitis (n = 26 Mal), sklerosierende Cholangitis (n = 18), Tränen- und Speicheldrüsenläsionen (n = 5) und retroperitoneale Fibrose (n = 4). Zweiundsiebzig Prozent der Rezidive traten in der Erhaltungsphase der Kortikosteroidtherapie auf. Obwohl keine Marker bei der Diagnose eine signifikante Vorhersage des Rezidivs erlaubten, waren IgG und Immunkomplexe in der Rezidivgruppe tendenziell erhöht im Vergleich zu der Gruppe ohne Rezidiv. Während der klinischen Nachbeobachtung traten in der Rezidivgruppe häufiger Pankreassteine auf (14 Patienten, 50 %) als in der Gruppe ohne Rezidiv (13 Patienten, 23 %). Insgesamt entwickelte ein Drittel der Patienten mit AIP einen Stein in der Bauchspeicheldrüse. Eine engmaschige Beobachtung mit Aktivitätsmarkern während der Nachbeobachtung und eine frühzeitige Intervention mit einer Kortikosteroidtherapie können in solchen Fällen dazu beitragen, ein Rezidiv zu verhindern (22).

Veröffentlichte Serien haben über ähnliche Rückfallraten bei AIP berichtet, die zwischen 30 und 50 % liegen (9, 16, 24, 26, 40, 43). Bei Patienten mit einem Rückfall traten in der Regel 1 oder 2 Schübe auf, bei einigen jedoch auch mehrere. Es wurde berichtet, dass eine Kortikosteroidtherapie die Remissionsrate deutlich erhöht und die Rückfallrate der AIP verringert (16, 26). Daher gilt die Kortikosteroidtherapie derzeit als Standardbehandlung zur Herbeiführung einer Remission bei AIP (13). Obwohl bei einigen Patienten mit AIP eine Spontanremission auftritt, sind diese Patienten in der Regel gute Kandidaten für eine Kortikosteroidtherapie (9, 13, 16, 24, 26). Nach den japanischen Konsensus-Leitlinien für die Behandlung von AIP sind die Indikationen für eine Kortikosteroidtherapie bei AIP-Patienten Symptome wie obstruktive Gelbsucht, Bauch- und Rückenschmerzen sowie das Vorhandensein symptomatischer extrapankreatischer Läsionen (15). Grundsätzlich sollte bei allen Patienten, bei denen eine AIP diagnostiziert wird, eine Kortikosteroidtherapie durchgeführt werden (15).

Da die AIP die pankreatische Manifestation der IgG4-bezogenen Krankheit ist, können bei einem Krankheitsrückfall auch andere Manifestationen der IgG4-bezogenen Krankheit auftreten (23, 38). Neben den Pankreasläsionen treten häufig auch sklerosierende Cholangitis, Tränen-/Speicheldrüsenläsionen, retroperitoneale Fibrose und interstitielle Pneumonitis auf (8, 24). Diese Läsionen sprechen auch gut auf eine Kortikosteroidtherapie an. In unserer Studienpopulation traten das erste, zweite und dritte Rezidiv im Median 33, 66 und 122 Monate nach der Steroidtherapie auf, und 72 % der Rezidive traten während der Erhaltungstherapie auf. Andere Studien haben gezeigt, dass ein Rückfall im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Jahre nach der Diagnose auftritt (26). Von denjenigen, die einen Rückfall erlitten, traten 56 % innerhalb eines Jahres und 92 % innerhalb von 3 Jahren nach Beginn der Steroidbehandlung wieder auf (16). Obwohl die Rückfälle in unserer Studie meist während der Erhaltungsphase der Kortikosteroidtherapie auftraten, lag die Rückfallquote bei Patienten mit AIP unter Erhaltungstherapie bei 23 % und damit deutlich niedriger als bei Patienten, die die Erhaltungstherapie abbrachen (34 %) (16). Gemäß den japanischen Konsensus-Leitlinien für die Behandlung von AIP wird eine Erhaltungstherapie (2,5 – 5 mg/Tag) empfohlen, um ein erneutes Auftreten zu verhindern, und die Beendigung der Erhaltungstherapie sollte in Fällen mit serologischer und radiologischer Verbesserung innerhalb von mindestens 3 Jahren geplant werden (15).

Vorangegangene Studien wiesen darauf hin, dass verschiedene Faktoren bei der Diagnose, einschließlich der Beteiligung der proximalen Gallenwege, diffuser Pankreasschwellung, Gelbsucht, IgG4, Immunkomplex, löslicher IL2-Rezeptor und Komplement, prädiktive Faktoren für einen Rückfall sind (9, 21, 24, 26, 41). Es wurde berichtet, dass spezifische HLA-Antigene das Wiederauftreten von AIP vorhersagen können, und es wurde berichtet, dass die Substitution von Asparaginsäure an Position 57 von HLA DQβ1 das Wiederauftreten von Autoimmunpankreatitis beeinflusst (35). Wir berichteten, dass erhöhte IgG4- und Immunkomplexwerte im Serum den klinischen Manifestationen eines Rezidivs vorausgingen (18). Dementsprechend können serielle Messungen von IgG, IgG4 und Immunkomplex in der Nachbeobachtungszeit nützlich sein, um ein Rezidiv vorherzusagen (13, 18, 21).

Relapse nach chirurgischer Resektion der Bauchspeicheldrüse

Kürzlich berichteten Detlefsen et al. berichtet, dass bei 21 von 51 AIP-Patienten (41,2 %), die sich einer chirurgischen Resektion der Bauchspeicheldrüse unterzogen hatten, während der langfristigen Nachbeobachtung ein Rezidiv auftrat; die Stellen des Rezidivs waren die Bauchspeicheldrüse (n = 8) und die extrapankreatischen Gallengänge (n = 7) (3). Die Rezidivrate und die Lokalisationen waren ähnlich wie bei der Gruppe ohne Resektion. Die Ergebnisse stehen im Gegensatz zu einer früheren Studie, die ein geringeres Rezidivrisiko bei denjenigen zeigte, die sich einer chirurgischen Resektion unterzogen (36).

Pankreasfunktion

Pankreasexokrine Funktion

AIP ist in 83% – 88% der Fälle während der akuten Entzündungsphase mit einer exokrinen Dysfunktion verbunden (11, 13, 14, 34). Nach einer Kortikosteroidbehandlung und in der chronischen Phase verschwindet die exokrine Dysfunktion bei den meisten Patienten. Bei einigen Patienten bleibt die exokrine Dysfunktion jedoch bestehen oder kann sich während der langfristigen Nachbeobachtung entwickeln, was mit dem Übergang zu einer chronischen Pankreatitis verbunden sein kann (42).

Die endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse

Diabetes mellitus tritt in 42% – 78% der Fälle während des akuten Stadiums der AIP auf (11, 13, 14, 33, 34). Ähnlich wie die exokrine Dysfunktion bessert sich die endokrine Dysfunktion, insbesondere der Diabetes mellitus, häufig nach einer Kortikosteroidtherapie (9, 31, 34, 42). Miyamoto et al. berichteten über eine Besserung des Diabetes mellitus bei 10 von 16 (63 %) AIP-Patienten 3 Jahre nach der Kortikosteroidtherapie, was darauf hindeutet, dass eine Kortikosteroidtherapie bei der Behandlung von Diabetes bei AIP oft wirksam ist (31). Allerdings führt die Kortikosteroidtherapie manchmal zu einer Verschlechterung der Blutzuckereinstellung, insbesondere bei älteren Patienten, und erfordert daher eine vorsichtige Anwendung (33). Ito et al. berichteten, dass bei 10 von 50 AIP-Patienten, die mit Insulin behandelt wurden, Hypoglykämieanfälle auftraten, was darauf hindeutet, dass bei der Verabreichung von Insulin Wachsamkeit geboten ist (12). Ein Drittel der AIP-Patienten mit Diabetes mellitus litt bereits zu Beginn der AIP an Diabetes; bei diesen Patienten lag Diabetes mellitus häufig in der Familie vor, und ihr Ernährungszustand war schlecht. Bei der Hälfte der AIP-Patienten wird zu Beginn der AIP ein Diabetes mellitus diagnostiziert, aber nur 10 % der AIP-Patienten hatten nach der Kortikosteroidtherapie weiterhin einen Diabetes mellitus (12, 33).

AIP und Komplikationen von Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen bösartigen Erkrankungen

Die chronische Pankreatitis gilt als Risikofaktor für das Auftreten von Bauchspeicheldrüsenkrebs (27). Wenn also die AIP zu einer chronischen Pankreatitis fortschreitet, kann sie auch mit Bauchspeicheldrüsenkrebs kompliziert werden. Eine japanische Studie ergab, dass die durchschnittliche Lebenserwartung von männlichen und weiblichen Patienten mit chronischer Pankreatitis 11 bzw. 17 Jahre unter der der Allgemeinbevölkerung lag. Die Haupttodesursache waren bösartige Erkrankungen, wobei die Standardtodesraten für Gallengangs- und Pankreaskrebs sehr hoch waren (3,44 bzw. 7,84). Es ist möglich, dass eine Immunschwäche aufgrund einer Kortikosteroidtherapie und einer chronischen Entzündung der Bauchspeicheldrüse zum Auftreten von Bösartigkeit beiträgt.

Es gibt einige frühere Berichte über AIP, die mit Bauchspeicheldrüsenkrebs kompliziert ist (4, 5, 10, 32, 44). Charakteristisch für Bauchspeicheldrüsenkrebs, der mit AIP kompliziert ist, ist das häufigere Auftreten in den Körper- und Schwanzregionen im Vergleich zu normalem Bauchspeicheldrüsenkrebs (15) und das frühere Auftreten nach der Diagnose von AIP im Vergleich zu chronischer Pankreatitis. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass AIP zum Auftreten von Bauchspeicheldrüsenkrebs beitragen kann, allerdings unterliegen diese Fälle in hohem Maße einer Selektionsverzerrung.

Da AIP vorwiegend bei älteren Patienten auftritt, könnte ein Mangel des Immunüberwachungssystems mit seiner Entstehung in Verbindung stehen, was wiederum mit dem Auftreten verschiedener bösartiger Erkrankungen außer Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden sein könnte (37). Neben der AIP wurde berichtet, dass die IgG4-bedingte Erkrankung in hohem Maße mit Malignomen verbunden ist (45). Bei der klinischen Nachsorge von AIP und IgG4-verwandten Erkrankungen wird empfohlen, auf das Auftreten von Malignomen zu achten. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um das tatsächliche Risiko und die am besten geeigneten Methoden der Krebsüberwachung zu klären.

Langzeitprognose und Ergebnis von AIP Typ 2

Die Langzeitprognose und das Ergebnis von AIP Typ 2 sind nicht vollständig geklärt. Die beiden Subtypen können anhand ihrer Histologie eindeutig unterschieden werden (siehe Histologie der Autoimmunpankreatitis). AIP-Patienten des Typs 2 sind jünger als Patienten mit AIP des Typs 1, weisen nicht die bei AIP des Typs 1 beobachtete geschlechtsspezifische Tendenz auf und haben wahrscheinlich keine erhöhten IgG4-Serumwerte oder andere Organbeteiligungen (39). Eine multizentrische internationale Analyse ergab, dass das Durchschnittsalter bei der Diagnose 61,4 bzw. 39,9 Jahre für AIP Typ 1 und Typ 2 betrug, und der Anteil der Männer lag bei 77 % bei Typ 1 und 55 % bei Typ 2 AIP. Außerdem war der Anteil der AIP des Typs 2 in asiatischen Ländern geringer als in europäischen und nordamerikanischen Ländern (8).

Im akuten Stadium ähneln die bildgebenden Befunde der AIP des Typs 2 denen des Typs 1, einschließlich einer Schwellung der Bauchspeicheldrüse und einer unregelmäßigen Verengung der MPD. Ähnlich wie bei der AIP Typ 1 sprechen die Patienten mit AIP Typ 2 gut auf eine Kortikosteroidtherapie an. Die Rezidivrate der AIP vom Typ 2 war jedoch deutlich niedriger als die des Typs 1, und das Wiederauftreten der AIP vom Typ 2 war auf die Bauchspeicheldrüse beschränkt. Bei der Nachbeobachtung wurden bei der AIP vom Typ 2 nur wenige Pankreassteine gefunden, was darauf hindeutet, dass es bei der AIP vom Typ 2 selten zu einem fortgeschrittenen Stadium kommt (8). Eine andere Studie wies jedoch darauf hin, dass sich die Ergebnisse von Patienten mit AIP Typ 2 nicht von denen von Patienten mit AIP Typ 1 unterschieden, mit Ausnahme von Diabetes, der bei AIP Typ 1 deutlich häufiger auftrat (28). Daher sind weitere Studien erforderlich, um die Langzeitprognose und die Ergebnisse der AIP vom Typ 2 besser zu definieren.

Zusammenfassung

Die AIP vom Typ 1 ist eine chronische, rezidivierende Erkrankung. Obwohl die akute Entzündungsphase sehr gut auf eine Kortikosteroidtherapie anspricht, können sich mehrere potenzielle Langzeitkomplikationen entwickeln. Endokrine und exokrine Pankreasfunktionsstörungen sind eher in der akuten Phase typisch. Sie können mit einer Kortikosteroidtherapie abklingen, treten aber später auf, wenn die Bauchspeicheldrüse atrophiert ist. Krankheitsschübe sind häufig und können in der Bauchspeicheldrüse, im Gallengang oder an anderen entfernten Stellen auftreten, die mit der IgG4-RD assoziiert sind. Eine sorgfältige Beobachtung der Prodromalsymptome und Aktivitätsmarker während der Nachsorge sowie ein frühzeitiges Eingreifen mit einer Kortikosteroidtherapie können dazu beitragen, die Morbidität durch Krankheitsschübe zu begrenzen. Steine im Pankreasgang können sich entwickeln und sind bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung wahrscheinlicher. Theoretisch besteht ein erhöhtes Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, aber das tatsächliche Risiko ist nicht vollständig bekannt. Im Gegensatz dazu sind bei AIP Typ 2 Krankheitsschübe und andere Langzeitkomplikationen selten.