PROPHYLAKTISCHE THERAPIE ZUR VERRINGERUNG POSTOPERATIVER KOMPLIKATIONEN

Ausgehend von einer Analyse der prädisponierenden Faktoren ist der Mechanismus, der in erster Linie für postoperative Komplikationen nach Pankreaschirurgie verantwortlich ist, das Vorhandensein proteolytischer Verdauungsenzyme. Dieser Risikofaktor lässt sich durch Hemmung der exokrinen Sekretion der Bauchspeicheldrüse und insbesondere durch Verringerung der Proteasekonzentration potenziell beherrschen. Studien an Freiwilligen haben gezeigt, dass eine Pharmakotherapie mit Somatostatin-14 die Proteasesekretion der Bauchspeicheldrüse erheblich beeinflussen kann.12,13 Klempa und Kollegen14 stellten das Konzept der Hemmung der gastrointestinalen Sekretion zur Verringerung postoperativer Komplikationen erstmals 1979 in einer unkontrollierten Studie mit einer begrenzten Anzahl von Patienten vor. Vorläufige Daten aus dieser Studie deuteten darauf hin, dass die kontinuierliche intravenöse Infusion von Somatostatin-14, einem potenten Inhibitor der gastrointestinalen Sekretion, das Auftreten postoperativer Komplikationen reduzierte, wenn es perioperativ bei Patienten verabreicht wurde, die sich dem Whipple-Verfahren unterzogen.14

Somatostatin-14 und seine Analoga

Somatostatin-14, ein Hormon mit 14 Aminosäuren, hat sich als starker Inhibitor der gastrointestinalen Sekretion erwiesen, der sowohl die endokrine als auch die exokrine Sekretion der Bauchspeicheldrüse hemmt und auch die Sekretion verschiedener Hormone wie Cholecystokinin, vasoaktives intestinales Polypeptid, Sekretin und gastrointestinales Polypeptid. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Somatostatin-14 zusätzliche regulatorische Wirkungen hat, indem es die gastrointestinale Motilität, die Magensekretion, die Entleerung der Gallenblase und den Blutfluss in der Bauchspeicheldrüse reduziert.15-18 Die physiologische Aktivität von Somatostatin-14 kann einen erheblichen Einfluss auf die Prävention von postoperativen Komplikationen im Zusammenhang mit der Bauchspeicheldrüse haben. Die Hemmung der gastrointestinalen Sekretion wird sowohl das Volumen der ausgeschiedenen Flüssigkeit als auch den Gehalt an gewebezerstörenden Enzymen verringern. Darüber hinaus wird durch die Verringerung des Blutflusses wahrscheinlich das Potenzial für schwere Blutungen verringert, auch wenn dies der Heilung nach der Operation abträglich sein kann. Somatostatin-14 stimuliert auch das retikuloendotheliale System, was zu einer verstärkten Phagozytentätigkeit führt, die möglicherweise vor Sepsis schützt.19

Das synthetische Somatostatin-Analogon Octreotid ist ein Octapeptid, das entwickelt wurde, um die Halbwertszeit des nativen Hormons zu verlängern. Die Halbwertszeit von Octreotid wurde auf etwa 113 Minuten nach einer einzigen subkutanen Injektion erhöht,17 im Vergleich zu 1-2 Minuten bei Somatostatin-14.18 Octreotid hat eine ähnliche Wirkungsweise und klinische Effekte wie Somatostatin-14, die durch Interaktion mit Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) vermittelt werden (Übersicht bei Jenkins19 und Lamberts und Kollegen20). Bisher wurden fünf SSTR-Subtypen identifiziert, und während Somatostatin-14 an alle fünf mit hoher Affinität bindet, hat Octreotid nur eine geringe oder gar keine Wirkung auf SSTR 1 und 4, eine mäßige Wirkung auf SSTR 3 und nur eine hohe Bindungsaffinität für die SSTR-Subtypen 2 und 5.21-24 In einer Studie von Buscail und Kollegen25 wurde die Expression von Somatostatinrezeptor-Subtypen in normalem menschlichem Gewebe oder Zelllinien pankreatischen Ursprungs mittels reverser Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion untersucht. Es wurde eine heterogene Expression von sst1, sst2, sst4 und sst5 nachgewiesen; sst3 hingegen wurde selten oder gar nicht exprimiert.

Der prophylaktische Einsatz von Octreotid zur Vorbeugung von postoperativen Komplikationen nach Pankreaschirurgie wurde in einer Reihe von randomisierten, verblindeten, kontrollierten, multizentrischen Studien1,26-29 und auch in einer randomisierten Open-Label-Studie untersucht.30 Im Gegensatz dazu gibt es wesentlich weniger Daten über den Einsatz von Somatostatin-14 in der perioperativen Prophylaxe. Dies mag auf die vorherrschende Meinung zurückzuführen sein, dass Octreotid aufgrund seiner verlängerten Halbwertszeit dreimal täglich als subkutane Injektion verabreicht besser geeignet ist als eine kontinuierliche Somatostatin-14-Infusion. Bislang gibt es nur eine einzige multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Studie, in der die Wirksamkeit von Somatostatin-14 bei der Vorbeugung von Komplikationen nach dem Whipple-Verfahren untersucht wurde.31

Klinische Erfahrungen mit Octreotid

Vier prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studien wurden nach einem ähnlichen Protokoll durchgeführt.1,26-28 Patienten mit bösartiger Erkrankung oder chronischer Pankreatitis, bei denen ein abdominaler Eingriff (Pankreasresektion oder Anastomose des Pankreasgangs) erforderlich war, wurden nach dem Zufallsprinzip entweder dreimal täglich 100 μg Octreotid oder Placebo zugeteilt, die beide eine Stunde vor der Operation durch subkutane Injektion verabreicht und sieben Tage lang beibehalten wurden. Die Definitionen der postoperativen Komplikationen waren ähnlich (wenn auch nicht identisch) und sind in Tabelle 2 zusammengefasst; sie werden an anderer Stelle ausführlich dargestellt.1,26,27,34

Die Studie von B)chler et al (1992)26

In dieser Studie wurden Patienten aus 18 deutschen Zentren rekrutiert, und die Probanden wurden hinsichtlich der Entwicklung postoperativer Komplikationen in zwei Risikogruppen eingeteilt. Wie bereits erwähnt, können die Grunderkrankung und die Beschaffenheit der Bauchspeicheldrüse das Ergebnis der Operation beeinflussen. Patienten mit Pankreas- oder periampullären Tumoren (weiche Bauchspeicheldrüse) wurden als Hochrisikopatienten und Patienten mit chronischer Pankreatitis (fibrotische Bauchspeicheldrüse) als Niedrigrisikopatienten eingestuft. Insgesamt 246 Patienten, die die Zulassungskriterien erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip auf die Behandlungsgruppen (Octreotid, n=125) und Placebo (n=121) aufgeteilt. Die Patienten beider Gruppen waren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Art der Operation und Grunderkrankung gut aufeinander abgestimmt. Zu den durchgeführten Eingriffen gehörten: Whipple-Verfahren (61,8 %), duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (19,5 %), linke Pankreasresektion (12,6 %), Pankreatikojejunostomie (3,3 %), Enukleation (1,2 %) und andere (1,6 %).

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Insgesamt lag die Sterblichkeit innerhalb von 90 Tagen nach der Operation bei 4,5 %, wobei kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestand. Die am häufigsten gemeldeten Komplikationen waren Pankreasfisteln (27,6 %), Lungeninsuffizienz (11,4 %), Blutungen (8,9 %), Abszesse (8,1 %), Flüssigkeitsansammlungen (6,9 %), Leckage der Anastomose (5,3 %), Schock (5,3 %), Sepsis (3,7 %), postoperative Pankreatitis (1,6 %) und Niereninsuffizienz (1,2 %). Die Gesamtkomplikationsrate und die Häufigkeit von Pankreasfisteln, Abszessen, Sepsis, Lungeninsuffizienz und postoperativer Pankreatitis waren bei den mit Octreotid behandelten Patienten niedriger als bei den mit Placebo behandelten, ebenso wie die Serum-Pankreasenzymwerte. In stratifizierten Risikogruppen war die Gesamtkomplikationsrate bei Patienten mit hohem Risiko, die Octreotid erhielten, im Vergleich zu Placebo signifikant (ph0,01) reduziert (38 % vs. 65 % bei Octreotid bzw. Placebo). Bei den Patienten mit niedrigem Risiko wurde zwar ein ähnlicher Trend beobachtet, der Unterschied in der Gesamtkomplikationsrate war jedoch nicht signifikant. Die Häufigkeit der Fistelbildung war bei den Hochrisikopatienten (24 % in der Octreotidgruppe gegenüber 41 % in der Placebogruppe) und in der gesamten Patientenpopulation (18 % in der Octreotidgruppe gegenüber 38 % in der Placebogruppe) geringer. Octreotid erwies sich als gut verträglich, und die Häufigkeit geringerer Nebenwirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die perioperative Verabreichung von Octreotid die typischen postoperativen Komplikationen verringert und dass die Auswirkungen der Behandlung bei Patienten mit hohem Risiko am stärksten ausgeprägt waren.

Die Studie von Pederzoli et al (1994)1

Patienten mit Pankreas- oder periampullärem Karzinom oder chronischer Pankreatitis wurden aus 20 italienischen Zentren rekrutiert. Wie bei der Studie von B)chler et al. wurden die Patienten je nach Grunderkrankung und der daraus resultierenden Beschaffenheit der Bauchspeicheldrüse in Hoch- und Niedrigrisiko-Patienten eingeteilt. Insgesamt 252 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in Behandlungsgruppen (Octreotid n=122) und Placebo (n=130) eingeteilt. Die Patienten beider Gruppen waren in Bezug auf Alter, Geschlecht, Art der Operation und Grunderkrankung homogen. Zu den durchgeführten Eingriffen gehörten: Whipple-Operation (39,7 %), Pankreatikojejunostomie (26,2 %), Resektion der linken Bauchspeicheldrüse (23,8 %), Enukleation (5,6 %), intermediäre Resektion (2,8 %) und duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (2 %).

Die Gesamtmortalität betrug 2,8 % innerhalb eines postoperativen Zeitraums von 90 Tagen, und es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt (Tabelle 3). Insgesamt war die Häufigkeit von Komplikationen bei den mit Octreotid behandelten Patienten signifikant niedriger als bei den mit Placebo behandelten (ph0,01), und die Häufigkeit der Fistelbildung war geringer (9 % in der Octreotid-Gruppe gegenüber 18 % in der Placebo-Gruppe). Etwas überraschend und im Gegensatz zu den Ergebnissen von B)chler und Kollegen26 erreichte der allgemeine Trend zur Verringerung der Komplikationen jedoch nur bei Patienten mit niedrigem Risiko Signifikanz (ph0,05). Die häufigsten Komplikationen, die in der Octreotid- bzw. Placebogruppe gemeldet wurden, waren Pankreasfisteln (9 % vs. 18 %), Flüssigkeitsansammlungen (6,6 % vs. 10 %), Sepsis (1,6 % vs. 6,1 %), Undichtigkeit der Anastomose (3,3 % vs. 3,8 %) und Abszesse (2,5 % vs. 4,6 %). Octreotid wurde im Allgemeinen gut vertragen, obwohl bei vier Patienten nach der Octreotid-Behandlung über mäßige bis schwere Nebenwirkungen berichtet wurde, die in einem Fall aufgrund eines fiebrigen Ausschlags zum Abbruch der Therapie führten. Zusammenfassend stellten die Autoren fest, dass Octreotid die mit einer elektiven Pankreaschirurgie verbundenen Komplikationen reduziert.

Die Studie von Montorsi et al (1995)27

Diese multizentrische Studie umfasste 278 Patienten: 54 wurden aus der Studie ausgeschlossen – 50 aufgrund einer fortgeschrittenen neoplastischen Erkrankung, die eine palliative Operation erforderte, und vier, die eine totale Pankreatektomie benötigten. Die histologischen Befunde der resezierten Präparate zeigten, dass es sich mehrheitlich um Pankreas- und periampulläre Karzinome handelte (64,3 %). Bei den übrigen Patienten handelte es sich um abdominale Neoplasmen (17,1 %), chronische Pankreatitis (8 %), endokrine Tumore (6,5 %) und sonstige Erkrankungen (3,7 %). Da der Anteil der Patienten mit chronischer Pankreatitis relativ gering war, wurde keine Risikostratifizierung vorgenommen. Insgesamt 218 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in Behandlungsgruppen (Octreotid n=111) und Placebo (n=107) eingeteilt. Die Patienten beider Gruppen waren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Art der Operation und Grunderkrankung vergleichbar. Zu den durchgeführten Eingriffen gehörten: Whipple-Verfahren (39,9 %), duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (25,7 %), linke Pankreasresektion (24,8 %), subtotale Pankreatektomie (5,5 %), Enukleation (2,3 %) und andere (1,8 %).

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Gesamtmortalität betrug 6,9 % innerhalb eines postoperativen Zeitraums von 60 Tagen, wobei es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gab. Die Häufigkeit sowohl der globalen Komplikationen als auch der Pankreasfistelbildung war in der mit Octreotid behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant reduziert (ph0,05). Die häufigsten Komplikationen, die in der Octreotid- bzw. Placebogruppe gemeldet wurden, waren Pankreasfisteln (9 % vs. 20 %), Blutungen (7,2 % vs. 8,4 %), Anastomosenleckagen (2,7 % vs. 8,4 %), Flüssigkeitsansammlungen (1,8 % vs. 8,4 %) und Abszesse (3,6 % vs. 2,8 %). Auch hier wurde Octreotid im Allgemeinen gut vertragen, mit einer geringen Inzidenz von Nebenwirkungen (2,8 %), die gleichmäßig auf die beiden Behandlungsgruppen verteilt waren. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Octreotid in der Lage war, die Häufigkeit von Pankreasfisteln und anderen stumpfbezogenen Komplikationen statistisch signifikant zu verringern.

Die Studie von Friess et al. (1995)28

Im Gegensatz zu den zuvor beschriebenen Studien konzentrierte sich diese Studie auf die Niedrigrisikopopulation, und es wurden nur Patienten mit chronischer Pankreatitis rekrutiert, bei denen eine Pankreasresektion oder eine Anastomose des Pankreasganges erforderlich war. Insgesamt wurden 247 Patienten aus 19 chirurgischen Abteilungen in Deutschland untersucht und nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung (Octreotid, n=122) und Placebo (n=125) ausgewählt. Die Patienten beider Gruppen waren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Art der Operation und Grunderkrankung identisch. Zu den durchgeführten Eingriffen gehörten: Whipple-Operation (28 %), Pankreas-Jejunostomie (25 %), Resektion der linken Bauchspeicheldrüse (22 %), duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (22 %) und andere (3 %).

Die Gesamtmortalität betrug 1,2 % innerhalb von 90 Tagen nach der Operation, wobei es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gab (Tabelle 3). Die Gesamtkomplikationsrate war unter der Octreotid-Behandlung im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (16,4 % vs. 29,6 %; ph0,007). Die häufigsten Komplikationen in der Octreotid- bzw. Placebogruppe waren Pankreasfisteln (9,8% vs. 22,4%), Flüssigkeitsansammlungen (3% vs. 9,6%), Lungeninsuffizienz (6,5% vs. 2,4%) und Blutungen (5,7% vs. 3,2%). In dieser Studie erreichte die Verringerung der Fistelbildung und Flüssigkeitsansammlung statistische Signifikanz (ph0,05). Octreotid erwies sich als gut verträglich, und die Häufigkeit geringerer Nebenwirkungen war zwischen den Gruppen vergleichbar. Diese Studie hat gezeigt, dass Octreotid, wenn es perioperativ eingesetzt wird, das Risiko postoperativer Komplikationen nach größeren Operationen bei chronischer Pankreatitis erheblich verringert.

Die Studie von ARC-AURC (1997)29

Diese multizentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie wurde in Frankreich durchgeführt und umfasste 230 Patienten aus 21 Einrichtungen. Diese Studie wurde jedoch nur als Zusammenfassung veröffentlicht, und die Einzelheiten des Studienprotokolls und -designs sind begrenzt. Die Patienten wurden nach dem Grad der Pankreasfibrose in Hochrisikopatienten (nicht fibrotisch) und Niedrigrisikopatienten (fibrotisch) eingeteilt. Nach der Randomisierung erhielten 122 Patienten vor der Operation dreimal täglich 100 μg Octreotid über 10 Tage, 108 Patienten erhielten kein Octreotid. Diese beiden Gruppen waren hinsichtlich der zugrunde liegenden Pathologie, der Konsistenz der Bauchspeicheldrüse und der Art der durchgeführten Anastomose homogen. Die durchgeführten Operationen waren: Pankreas-Duodenektomie (77 %) und Splenopankreas-Resektion (23 %).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Gesamtmortalität betrug 10 %, wobei es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen gab. Es wurde festgestellt, dass die Konsistenz des Pankreasgewebes einen signifikanten Einfluss auf die Rate der Fistelbildung hat: 35 % im nicht-fibrotischen gegenüber 14 % im fibrotischen Pankreas (ph0,01). Die Gesamtkomplikationsrate bei Hochrisikopatienten nach einem chirurgischen Eingriff war in der Octreotid-Behandlungsgruppe sowohl nach der Whipple-Operation (17 % vs. 45 %; ph0,04) als auch nach der Pankreas-Jejunostomie (24 % vs. 41 %; ph0,06) reduziert. Bei Patienten mit weichem Pankreasgewebe, die sich einer Whipple-Resektion unterziehen mussten, war die Häufigkeit von Pankreasfisteln bei Patienten, die Octreotid erhielten, zwar reduziert (12 % in der Octreotid-Gruppe gegenüber 28,5 % in der Kontrollgruppe), jedoch nicht in signifikantem Maße (ph0,07). Zusammenfassend wurde festgestellt, dass Octreotid für Patienten mit einer nicht-fibrotischen Bauchspeicheldrüse, die sich dem Whipple-Verfahren unterziehen, von Vorteil sein kann, da es das Risiko postoperativer Komplikationen verringert.

Die Einzelinstitut, offene Studie von Lowy et al (1997)30

Diese Studie schloss Patienten mit Pankreas- oder periampullärem Karzinom ein, und bestätigte Fälle von chronischer Pankreatitis wurden ausgeschlossen. Es wurden weniger Patienten als in den vorangegangenen Studien rekrutiert, insgesamt 110, die nach dem Zufallsprinzip entweder Octreotid (n=57) oder keine Behandlung (n=53) erhielten. Die Patienten in beiden Gruppen waren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Art der Operation und Grunderkrankung homogen. Bei allen Patienten wurde eine Pankreatikoduodenektomie einschließlich einer distalen Gastrektomie durchgeführt, und der Pylorus wurde nicht erhalten. Im Gegensatz zu den anderen Studien erhielten die Patienten 150 μg Octreotid über fünf Tage (statt dreimal täglich 100 μg über sieben Tage). Darüber hinaus wurde bei 46 % der mit Octreotid behandelten Patienten eine präoperative Chemostrahlung und bei 38 % der Patienten in der Kontrollgruppe eine intraoperative Elektronenstrahlbestrahlung durchgeführt (60 % bzw. 57 %). Darüber hinaus wurde mit der Verabreichung des Studienmedikaments erst unmittelbar nach der Operation oder bei Ankunft auf der chirurgischen Intensivstation begonnen. Die Patienten wurden nur bis zum 30. postoperativen Tag nachbeobachtet und nicht über einen längeren Zeitraum (60-90 Tage), wie in früheren Studien beschrieben.1,26-28 Lowy et al. verwendeten auch unterschiedliche Definitionen; ein Pankreasanastomosenleck wurde als Drainage von amylasereicher Flüssigkeit (Konzentration g2,5 mal die obere Grenze der Norm für Serumamylase) in Verbindung mit Fieber (g38°C), Leukozytose (Anzahl der weißen Blutkörperchen g10 000/l), Sepsis oder der Notwendigkeit einer perkutanen Drainage von amylasereicher Flüssigkeit klassifiziert. Ein biochemisches Anastomosenleck wurde definiert als ein erhöhter Amylasewert (Konzentration g2,5 mal die obere Grenze des Normalwerts für Serumamylase) in der Drainageflüssigkeit am oder nach dem dritten postoperativen Tag, der asymptomatisch war und sich spontan auflöste.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Ein Patient in der Octreotid-Gruppe verstarb während der Studie. Die Häufigkeit globaler Komplikationen (Octreotid 30 % vs. Kontrolle 25 %) und die Rate der Fistelbildung (Octreotid 12 % vs. Kontrolle 6 %) waren in beiden Gruppen vergleichbar, wenn auch in der Octreotid-Gruppe in beiden Fällen leicht erhöht. Darüber hinaus wurde keine signifikante Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer festgestellt. Octreotid wurde im Allgemeinen gut vertragen, obwohl 11 % der mit Octreotid behandelten Patienten aufgrund einer verzögerten Rückkehr der Magen-Darm-Funktion, die sich in einer schlechten Magenentleerung und einer Intoleranz gegenüber enteraler Ernährung äußerte, postoperativ mehr als 21 Tage im Krankenhaus bleiben mussten. Zusammenfassend wurde festgestellt, dass Octreotid keinen Nutzen bei der Verhinderung von Anastomosenleckagen nach dem Whipple-Eingriff bringt.

Kritische Analyse der Octreotid-Studien

Der Grundgedanke hinter der Verwendung von Somatostatin-14 oder seinem Analogon Octreotid zur Verhinderung postoperativer Komplikationen nach Pankreaschirurgie beruht auf der Fähigkeit, Pankreas- und andere gastrointestinale Sekrete zu reduzieren. Multizentrische, prospektive, doppelblinde, randomisierte Studien1,26-29 haben gezeigt, dass Octreotid in der Lage ist, die Gesamtkomplikationsrate nach einer Operation deutlich zu senken. Während diese Ergebnisse vielversprechend erscheinen, sind Aspekte des Designs und der Interpretation der Ergebnisse dieser Studien zu kritisieren.

Aus methodischer Sicht wurden alle postoperativen Komplikationen einbezogen und gemeinsam analysiert, ohne dass ihre klinische Relevanz und ein möglicher Zusammenhang mit Pankreas- und Anastomosenleckagen kommentiert wurden. Während diese fünf Studien alle berichteten, dass die Octreotid-Behandlung die postoperative Komplikationsrate reduzierte, erschien der Nutzen angesichts des Wirkmechanismus überraschenderweise weniger offensichtlich, wenn Ereignisse im Zusammenhang mit der Pankreassekretion isoliert betrachtet wurden. Zwar wurde in allen Studien ein Rückgang der Häufigkeit von Pankreasfisteln festgestellt, aber nur in den Studien von Montorsi und Kollegen27 (9 % Octreotid vs. 19,6 % Placebo; ph0,05) und Friess und Kollegen28 (9,8 % Octreotid vs. 22,4 % Placebo; ph0,05) wurde dieser Rückgang als signifikant bezeichnet. In den Studien von B)chler und Kollegen26 und Pederzoli und Kollegen1 war diese Analyse jedoch nicht Teil des Studiendesigns, obwohl die Daten in beiden Fällen offenbar eine signifikante Veränderung darstellten. Es wurde keine signifikante Verringerung der Sterblichkeit nach der Behandlung mit Octreotid nachgewiesen, obwohl anzumerken ist, dass die Sterblichkeit in allen Placebogruppen niedrig war (0,4-10 %).

Ein weiterer potenzieller methodischer Nachteil, der in multizentrischen Studien noch verstärkt werden kann, ist die Einbeziehung vieler Chirurgen, die verschiedene Arten von Verfahren durchführen. Frühere logische Regressionsstudien haben eindeutig gezeigt, dass die Erfahrung des Chirurgen, der das Whipple-Verfahren durchführt, mit einer geringeren Anzahl von Pankreasfisteln assoziiert ist.2,35 Dieses Problem wurde von Lowy und Kollegen30 , die eine standardisierte Technik verwendeten, und von Montorsi und Kollegen27 , die eine einzige Rekonstruktionstechnik nach der Resektion anwandten, angegangen, wodurch das Potenzial für Verzerrungen reduziert wurde. Die letztgenannten Autoren wiesen außerdem darauf hin, dass in der Studie von B)chler und Kollegen26 bei 16 % der Patientenpopulation ein Polymerharz verwendet wurde, das mit einer höheren Rate an Fistelbildung in Verbindung gebracht wurde.

Die meisten Studien berücksichtigten den Effekt der Pankreasmorphologie, indem sie entweder Patienten mit chronischer Pankreatitis ausschlossen oder die Patienten nach ihrem Risiko stratifizierten; bösartige Erkrankungen als hohes Risiko und chronische Pankreatitis als geringes Risiko.1,26,29 In der Studie von Montorsi und Kollegen27 wurde keine Stratifizierung vorgenommen, aber die Patienten mit chronischer Pankreatitis machten nur einen kleinen Teil der gesamten Studienpopulation aus. Friess und Kollegen28 hingegen konzentrierten sich auf die Gruppe mit niedrigem Risiko und rekrutierten nur Patienten mit chronischer Pankreatitis. In Anbetracht der untersuchten Patientenpopulation ist es etwas überraschend, dass die gemeldete Inzidenz der Fistelbildung in der Placebogruppe dieser Studie bei 22 % lag. B)chler und Kollegen26 wiesen nach, dass die Wirkung der Octreotid-Behandlung in der Hochrisikogruppe am deutlichsten war, in der eine signifikante Verringerung der Gesamtkomplikationsrate beobachtet wurde (ph0,01), während die Verringerung bei Patienten mit niedrigem Risiko nicht signifikant war. Im Gegensatz dazu zeigten Pederzoli und Kollegen1 einen allgemeinen Trend zur Verringerung der Komplikationen, der nur bei Patienten mit niedrigem Risiko signifikant war (ph0,05). Die Autoren wiesen darauf hin, dass in beiden Serien die Stichprobengröße jeder Stratifikationsgruppe (etwa 100 Patienten) etwa halb so groß war wie die Anzahl der Patienten, die erforderlich ist, um einen Unterschied von 40 % zwischen den Behandlungen festzustellen. Daher raten sie zur Vorsicht bei der Interpretation der Daten im Hinblick auf die Bedeutung der Risikostratifizierung für die Wirksamkeit von Octreotid.1

Die Gesamtrate der Pankreasfisteln in diesen Studien war höher als die anderswo dokumentierten Raten von etwa 6 %.30,35 Außerdem wurde festgestellt, dass die hohe Inzidenz von Pankreasfisteln in den Placebogruppen die scheinbare Wirksamkeit der Octreotid-Behandlung erhöht.36 Die Unterschiede in der beobachteten Fistelrate spiegeln jedoch wahrscheinlich Abweichungen in den verwendeten Definitionen und klinischen Endpunkten wider und können auch auf Unterschiede in der chirurgischen Erfahrung und der Qualität der Naht zurückzuführen sein. Studien von einzelnen Zentren aus “Experten”-Einrichtungen weisen oft deutlich niedrigere Komplikationsraten auf als die in multizentrischen Studien berichteten, in denen die beteiligten Einrichtungen weit weniger Operationen pro Jahr durchführen. Im Allgemeinen spiegeln multizentrische Studien jedoch die klinische Praxis genauer wider.

Die jüngste offene Studie einer einzelnen Experteneinrichtung in den USA30 ergab konträre Ergebnisse zu denen multizentrischer, doppelblinder, placebokontrollierter Studien, die in Europa durchgeführt wurden. In dieser Studie wurde kein signifikanter Nutzen bei Patienten festgestellt, die nach dem Whipple-Eingriff eine Octreotid-Therapie erhielten. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Rate der Entwicklung von Pankreasfisteln bei Patienten, die Octreotid erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nicht behandelt wurden, sogar anstieg, wenngleich dieser Anstieg nicht signifikant war. Es ist jedoch zu beachten, dass deutliche Unterschiede im Studiendesign für die sehr unterschiedlichen Ergebnisse in dieser Studie verantwortlich sein könnten.

Der Hauptunterschied zwischen dieser Studie30 und früheren Studien besteht darin, dass das Studienmedikament erst nach der Operation verabreicht wurde. Der Einsatz von Somatostatin-14 und Octreotid zur Vorbeugung postoperativer Komplikationen beruht auf der Hemmung der exokrinen Sekretion des Pankreas vor der Operation, um die Wahrscheinlichkeit eines Versagens der Pankreasanastomose zu verringern.34 Dennoch handelte es sich bei der Behandlung um eine prophylaktische Pharmakotherapie, da Octreotid vor dem Auftreten von Komplikationen verabreicht wurde. In den früheren europäischen Studien wurde Octreotid eine Stunde vor der Operation verabreicht, um eine Herunterregulierung der Verdauungssekrete zu ermöglichen.1,26-28 Außerdem erhöht das offene Design der amerikanischen Studie30 das Potenzial für Verzerrungen, was einen erheblichen Nachteil gegenüber einem Doppelblindversuchsdesign darstellt. Es ist bekannt, dass eine Voreingenommenheit der Untersucher einen deutlichen Einfluss auf die Studienergebnisse haben kann.34

Die europäischen Studien befassten sich mit der Frage der Konsistenz der Bauchspeicheldrüse als Risikofaktor für postoperative Komplikationen durch Stratifizierung von Patienten mit bösartiger Erkrankung und chronischer Pankreatitis oder durch selektiven Ausschluss von entweder Neoplasmen oder Pankreatitis. Während in die Lowy-Studie30 nur Patienten mit Krebs rekrutiert wurden (Hochrisikopatienten nach den kollektiven Kriterien der europäischen Studien), könnte die Verabreichung einer Strahlentherapie die Textur des Pankreas verändert und gleichzeitig die Fähigkeit zur exokrinen Sekretion verringert haben. Infolgedessen könnte die Patientenpopulation möglicherweise die Parameter für eine niedrige Risikostratifizierung erfüllt haben, bei der eine größere Patientenzahl erforderlich ist, um die Wirksamkeit nachzuweisen.34

Zusammenfassend scheint Octreotid insgesamt einen signifikanten Vorteil bei der Vorbeugung von postoperativen Komplikationen nach Pankreaschirurgie zu bieten. Darüber hinaus ergab eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse, dass die Behandlung mit Octreotid die Gesamtkosten der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Komplikationsrisiko senkt.4 Doch selbst wenn die Komplikationsrate gesenkt wurde, konnte Octreotid in den meisten Studien keine signifikante Verringerung des Auftretens von Pankreasfisteln nachweisen. Bisher wurde die Wirksamkeit von Octreotid unter verschiedenen Bedingungen untersucht, die Unterschiede in der Art der Grunderkrankung und des Malignoms, der Beschaffenheit der Bauchspeicheldrüse, der Art des Eingriffs, der Qualifikation und Erfahrung des Operationsteams, der Definition der Endpunkte und der Dosierungsschemata umfassen. Obwohl die Ergebnisse vielversprechend zu sein scheinen, muss sich ein signifikanter klinischer Vorteil für die Verwendung von Octreotid bei der Vorbeugung von pankreasbezogenen Ereignissen nach größeren Pankreaschirurgieeingriffen erst noch herausstellen.

Erfahrungen mit Somatostatin-14 bei der Verringerung postoperativer Komplikationen

Im Vergleich zu Octreotid sind die Daten über die prophylaktische Verwendung von Somatostatin-14 begrenzt.

Die Studie von Gouillat et al. (2001)31

Bislang ist dies die einzige prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Somatostatin-14 auf Pankreasrestsekrete nach Pankreatikoduodenektomie, einschließlich der klinischen Bewertung unter besonderer Berücksichtigung pankreasbezogener Komplikationen. Für die Studie wurden 75 Patienten rekrutiert, die wegen eines bösartigen Tumors eine Pankreasresektion benötigten und bei denen keine Anzeichen für eine chronische Pankreatitis vorlagen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten unmittelbar nach der Operation eine kontinuierliche Infusion von Somatostatin-14 (6 mg/24 Stunden über sechs Tage und 3 mg/24 Stunden an Tag 7) oder Placebo (n=38 bzw. n=37). Die Patienten beider Gruppen waren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Anastomosentechnik und Grunderkrankung identisch.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst. Die Gesamtmortalität betrug 5 % in der Somatostatin-14-Gruppe und 3 % in der Placebogruppe im Zeitraum von einem Monat nach der Operation, wobei der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant war. In dieser Studie wurden die Komplikationen als “Fistel”, “stumpfbezogen”, “andere” und “gesamte” postoperative Komplikationen klassifiziert. In der Somatostatin-14-Gruppe wurde ein Trend zu einem Rückgang der Gesamtkomplikationsrate festgestellt, der jedoch statistisch nicht signifikant war. Bei einer Klassifizierung nach Relevanz für die Pankreassekretion wurde jedoch bei den mit Somatostatin-14 behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo ein signifikanter Rückgang der Pankreasfisteln (5% vs. 22%; p=0,037) und der stumpfbezogenen Komplikationen (13% vs. 32%; p=0,046) beobachtet. Die Daten aus den biochemischen Auswertungen sowohl des Pankreassaftes als auch der peripankreatischen Drainage veranlassten die Autoren zu der Annahme, dass die Infusion von Somatostatin-14 nach der Whipple-Operation den Austritt von Pankreasenzymen aus dem Pankreasrest vermindert, was zu einer Verringerung der pankreasbedingten Komplikationen führt.

Die Ergebnisse der Studie von Gouillat et al. stützen Daten aus einer Reihe kleinerer Open-Label-Studien mit Somatostatin-14 bei Patienten mit Grunderkrankungen unterschiedlicher Ätiologie. In einer randomisierten Studie mit 35 Patienten führte die Somatostatin-14-Prophylaxe zu einer signifikanten Verringerung des Versagens der Pankreasanastomose nach dem Whipple-Verfahren im Vergleich zu keiner Behandlung (10 % bzw. 36 %; ph0,05). Es wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen der Prophylaxe und anderen Komplikationen oder der postoperativen Sterblichkeit nachgewiesen.37 Eine weitere nicht-randomisierte Studie an 34 Patienten zeigte eine deutliche Verringerung der Komplikationen und der Sterblichkeit nach einer Pankreasresektion aufgrund einer malignen Erkrankung und einer chronischen Pankreatitis bei Patienten, die mit Somatostatin-14 behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die keine prophylaktische Therapie erhielten (50 % Morbidität, 5,5 % Mortalität gegenüber 68,7 % Morbidität, 31,2 % Mortalität).38 Aufgrund der begrenzten Patientenzahl konnte jedoch keine statistische Signifikanz festgestellt werden.