Abstract

Autoimmunpolyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermale Dystrophie (APECED, OMIM #240300), auch bekannt als autoimmunes polyendokrines Syndrom 1 (APS-1), ist eine seltene, monogene, autosomal rezessive Erkrankung. Sie wird durch Mutationen im Gen für den Autoimmunregulator (AIRE) auf dem Chromosom 21q22.3 verursacht (1). AIRE ist an der Regulation der Selbsttoleranz der sich entwickelnden T-Zellen im Thymus beteiligt (2). Eine fehlerhafte Funktion von AIRE führt zur Produktion zahlreicher zytokin- und organspezifischer Antikörper und damit zu einer schweren Autoimmunerkrankung, die mehrere endokrine Organe und andere Gewebe betrifft (3, 4).

Mehr als 20 verschiedene klinische Manifestationen wurden mit der Krankheit in Verbindung gebracht, und die äußerst variable Präsentation macht den Verlauf der Krankheit unvorhersehbar. Die ersten klinischen Manifestationen werden häufig in der Kindheit diagnostiziert, und im Laufe des Lebens können neue Manifestationen auftreten (5-10). Klassischerweise wurde die Krankheit diagnostiziert, wenn zwei der drei häufigsten Manifestationen – chronische mukokutane Candidose (CMC), Hypoparathyreoidismus (HP) und primäre Nebenniereninsuffizienz (PAI) – vorlagen oder wenn eine der häufigen Manifestationen bei einer Person vorlag, deren Geschwister an APECED erkrankt waren (7). Heute wird APECED häufig durch AIRE-Gensequenzierung nach den ersten Manifestationen diagnostiziert, bevor die klinischen Kriterien erfüllt sind.

Nur wenige Studien haben die Sterblichkeit von Patienten mit APECED beschrieben, indem sie die Todesursachen und das Sterbealter angegeben haben. In diesen Studien lag das Sterbealter zwischen 3 und 64 Jahren und das mittlere Sterbealter zwischen 5 und 34 Jahren (10-14). Den Folgestudien zufolge sind die häufigsten Todesursachen Hypokalzämie und Nebennierenkrise, Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle und der Speiseröhre sowie akute Hepatitis (12-15). Die Todesursachen und die Sterblichkeitsraten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung sind jedoch nicht systematisch untersucht worden.

Die finnische APECED-Kohorte ist eine der größten weltweit, und die Patienten werden seit Jahrzehnten sorgfältig verfolgt, meist in tertiären Zentren. Dieses einzigartige Umfeld bot uns die Möglichkeit, eine systematische Studie zur ursachenspezifischen Mortalität durchzuführen. Wir stellten die Hypothese auf, dass APECED-bedingte Ursachen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung besonders hohe Sterblichkeitsraten aufweisen würden. Wir untersuchten auch, ob Krankheitsmerkmale in einem frühen Stadium der APECED die Sterblichkeit beeinflussen.

Methoden

Patienten und Forschungsgenehmigungen

Die finnische Kohorte von Patienten mit APECED bildete die Grundlage der Studie (16, 17). Die Kohorte wurde zunächst aus Universitäts- und Zentralkrankenhäusern rekrutiert, indem die jeweiligen endokrinen und pädiatrischen endokrinen Abteilungen kontaktiert wurden. Die Kohorte wurde später durch die kontinuierliche Rekrutierung von später diagnostizierten Patienten aus tertiären endokrinen Zentren für Kinder und Erwachsene im ganzen Land ergänzt. Die Studie wurde von der Ethikkommission für Forschung des Krankenhausbezirks Helsinki und Uusimaa genehmigt. Von allen Studienteilnehmern bzw. ihren Vormündern (bei Probanden im Alter von < 18 Jahren) wurde bei der Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einwilligung eingeholt.

Datenerhebung zu klinischen Manifestationen und Todesursachen

Der Beginn der Nachbeobachtung wurde für jeden Probanden als das Datum definiert, an dem der Patient zum ersten Mal in die finnische APECED-Kohorte aufgenommen wurde, oder als der Beginn des Jahres 1971, je nachdem, welcher Zeitpunkt später lag. Das Ende der Nachbeobachtung war das Datum des Todes, der Auswanderung oder das Ende des Jahres 2018, je nachdem, was zuerst eintrat. Wir sammelten die Patientenakten von den Krankenhäusern, die für die Behandlung und Nachsorge der Patienten zuständig waren. Aus diesen Patientenakten extrahierten wir das Alter bei der Diagnose für die folgenden Krankheitsmanifestationen: CMC, HP, PAI, Diabetes, Hypogonadismus, Hypothyreose, Wachstumshormonmangel, Hepatitis, Darmstörungen, exokrine Pankreasinsuffizienz, Nephritis, Alopezie, Vitiligo, Keratopathie, Schmelzdysplasie und Hautausschlag mit Fieber.

Von allen 93 Patienten in der APECED-Kohorte wurden 2 Personen ausgeschlossen, die vor 1971 verstorben waren. Die Todesdaten und -ursachen wurden aus dem vom finnischen Statistikamt geführten Register oder aus den Sterbeurkunden der Patienten entnommen, wobei die finnischen Personenkennziffern als Patientenidentifikatoren verwendet wurden. Die Klassifizierung der Todesursache basiert auf medizinischen oder gerichtsmedizinischen Beweisen, die die Grundlage für die Todesbescheinigung bilden. Eine gerichtsmedizinische Feststellung ist erforderlich, wenn der Patient zu Hause aus unbekannter Ursache verstorben ist, wenn der Tod nicht auf eine Krankheit zurückzuführen ist, wenn es sich um einen Unfall- oder Gewalttod handelt oder wenn er durch eine Behandlung oder eine Berufskrankheit verursacht wurde. Statistics Finland hat eine 54 Gruppen umfassende Kurzliste zusammengestellt, in der die Todesursachen kategorisiert werden (18). Die Todesursachen wurden auch als ICD-Codes (International Classification of Disease) erfasst, um die Todesursachen weiter zu spezifizieren.

Berechnungen der standardisierten Mortalitätsrate (SMR)

Für die statistische Analyse zählten wir die Gesamtzahl und die ursachenspezifische Zahl der in der Kohorte beobachteten Todesfälle und die Personenjahre im Risiko, nach 5-Jahres-Altersgruppen, getrennt für Männer und Frauen und für acht 6-Jahres-Kalenderzeiträume zwischen 1971 und 2018. Wir berechneten die erwartete Zahl der Todesfälle durch Multiplikation der Personenjahre in jeder Schicht mit der entsprechenden Sterblichkeitsrate in der finnischen Bevölkerung. Das absolute Überschussrisiko (AER) in jeder Altersgruppe wurde als Verhältnis der Überschusszahl an Todesfällen und Personenjahren definiert. Zur Berechnung der SMR für breitere Altersgruppen wurden die altersspezifischen beobachteten Sterbefälle addiert und durch die Summe der erwarteten Sterbefälle in den jeweiligen Altersgruppen geteilt. Für die SMR-Berechnungen wurde die 54-Gruppen-Kurzliste der Todesursachen von Statistics Finland verwendet.

Für zusätzliche Stratifikationen verwendeten wir die Anzahl der klinischen Manifestationen zu Beginn der Nachbeobachtung (≤ 3 oder > 3 Komponenten). Außerdem teilten wir die Patienten in Gruppen ein, je nachdem, ob sie zu Beginn der Nachbeobachtung HP und/oder PAI hatten. Zur Berechnung der 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) für die SMRs nahmen wir an, dass die Anzahl der beobachteten Todesfälle einer Poisson-Verteilung folgt.

Ergebnisse

Patientencharakteristika

Insgesamt wurden 46 weibliche und 45 männliche finnische Patienten mit APECED in die vorliegende landesweite Studie aufgenommen (Tabelle 1). Diese Studienpopulation dürfte die überwiegende Mehrheit der finnischen Patienten mit APECED ausmachen. Das mittlere Alter der Patienten zu Beginn der Nachbeobachtung betrug 12,3 Jahre (Median 10,5 Jahre; Spanne 0,7-42,7) und die mittlere Nachbeobachtungszeit 27,1 Jahre (Median 27,0 Jahre; Spanne 0,6-48,5). Alle Patienten waren am Ende der Nachbeobachtungszeit jünger als 75 Jahre.

Drei-zwei der 91 Patienten (35 %) hatten zu Beginn der Nachbeobachtungszeit mehr als 3 klinische Manifestationen. Insgesamt hatten 67 (74 %) Patienten HP. PAI lag bei 47 (52 %) vor, und 31 (34 %) hatten zu Beginn des Nachbeobachtungszeitraums ebenfalls HP (Tabelle 1). Acht (9 %) Patienten hatten zu Beginn der Nachbeobachtung weder HP noch PAI.

Von den eingeschlossenen 91 Patienten waren 29 (32 % Frauen) im Zeitraum 1971-2018 verstorben. Insgesamt waren 25 Todesfälle auf Krankheiten und 4 auf Unfälle zurückzuführen. Das mediane Sterbealter aller Patienten betrug 35,0 Jahre (Spanne 11,0-62,8 Jahre). Das mittlere Sterbealter betrug 36,7 Jahre (Spanne, 11,0-62,8 Jahre) für Patienten, die an einer Krankheit starben, und 18,1 Jahre (Spanne, 13,4-43,9) für Patienten, die an einem Unfall starben. Insgesamt 21 Patienten (72 %) waren vor dem 45. Lebensjahr verstorben. Das mittlere Sterbealter lag bei Frauen bei 34,6 Jahren (Spanne 13,0-56,9 Jahre) und bei Männern bei 35,9 Jahren (Spanne 11,0-62,8 Jahre).

Gesamtsterblichkeit

Die SMRs für Krankheiten und Unfälle waren beide etwa 10-fach erhöht (Tabelle 2). Die SMRs für die Gesamtsterblichkeit waren signifikant erhöht, und die absoluten Überschreitungsrisiken lagen in allen Altersgruppen beim 7- bis 14-fachen (Tabelle 2). Die kumulative Sterblichkeitsrate bis zum Alter von 60 Jahren lag bei Patienten mit APECED bei über 80 %, während die entsprechende Rate in der Allgemeinbevölkerung weniger als 10 % betrug (Abb. 1).

Die SMR für alle Ursachen einschließlich Unfälle betrug 8,5 (95% CI, 5,7-12; P < 0,001). Die SMR für alle Krankheiten betrug 11 (95% CI, 7,2-16; P < 0,001) und für Unfälle 7,2 (95% CI, 2,0-18; P < 0,05). Es wurden keine Todesfälle aufgrund von Selbstmord gemeldet. Die Unfälle wurden als Sturzunfälle, Unfälle beim Wassertransport und Vergiftungsunfälle (ohne Alkohol) klassifiziert.

Der höchste relative Anstieg der Sterblichkeit wurde in den jüngsten Altersgruppen < 45 Jahre festgestellt (Tabelle 2). Signifikant erhöhte SMRs wurden in allen Altersgruppen für die Gesamtmortalität und für die krankheitsbezogene Mortalität gefunden.

Erkrankungsspezifische Mortalität

Die ursachenspezifischen SMRs nach Geschlecht sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die SMRs für endokrine und metabolische Erkrankungen außer Diabetes (570; 95% CI, 270-1000) und für maligne Erkrankungen der Mundhöhle und des Ösophagus (170; 95% CI, 68-360) waren signifikant erhöht (Tabelle 3). Es wurden keine Todesfälle aufgrund von Diabetes gemeldet. Die SMR für Infektionen (36; 95% CI, 6,4-110, ein Todesfall bei jedem Geschlecht) und für Erkrankungen des Verdauungssystems (37; 95% CI, 4,5-130; 2 Todesfälle bei Männern) waren erhöht. Nach der ICD-Klassifikation war ein Todesfall in der Kategorie der Erkrankungen des Verdauungssystems auf eine Hepatitis und der andere auf einen Leistenbruch zurückzuführen, der nach der Operation zu einer Aspiration führte. Aufgrund ungenauer Schätzungen konnten wir nicht beurteilen, ob die Sterblichkeit aufgrund von Erkrankungen des Kreislaufsystems und neurologischen Erkrankungen in der APECED-Kohorte anders war als in der Allgemeinbevölkerung. Die SMR für alkoholbedingte Todesfälle war signifikant erhöht (8,0; 95% CI, 1,7-23).

Es gab keine signifikanten Unterschiede in den SMRs für alle Krankheiten, endokrine und metabolische Krankheiten und orale und ösophageale Malignome zwischen Untergruppen, die nach der Anzahl und dem Spektrum der Manifestationen zu Beginn der Nachbeobachtung stratifiziert wurden (Tabelle 4).

Diskussion

Diese prospektive Kohortenstudie berichtet über die erste systematische Analyse der Sterblichkeit und der Todesursachen bei APECED. In dieser Studie mit 91 Patienten mit APECED zeigen wir, dass sowohl die Gesamtsterblichkeit als auch die Sterblichkeit für verschiedene krankheitsbedingte Ursachen signifikant erhöht waren. Wir fanden auch einen signifikanten Anstieg der Sterblichkeit durch Infektionen, alkoholbedingte Ursachen und Unfälle. Den höchsten relativen Anstieg der Sterblichkeit fanden wir bei Kindern und jungen Erwachsenen, und die meisten Todesfälle traten vor dem Alter von 45 Jahren auf.

Die meisten Todesursachen der Patienten scheinen mit APECED in Zusammenhang zu stehen. Die höchste Sterblichkeitsrate und die meisten Todesfälle wurden bei endokrinen Erkrankungen sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten festgestellt. Dieses Ergebnis deckt sich mit früheren Studien, in denen über mehrere Todesfälle aufgrund endokriner Ursachen, wie z. B. hypokalzämische und adrenale Krisen, berichtet wurde (7, 12, 14). Die Sterblichkeit aufgrund von oralen und ösophagealen Malignomen war ebenfalls stark erhöht. Frühere Studien haben ein erhöhtes Risiko für orale Malignome bei Patienten mit APECED gezeigt. Eine veränderte T-Zell-Funktion und orale Candidose gelten als wahrscheinliche Faktoren, die das Risiko für Plattenepithelkarzinome erhöhen (15, 19). Wir fanden auch eine erhöhte Sterblichkeit aufgrund von Erkrankungen des Verdauungssystems, basierend auf Todesfällen bei männlichen Patienten mit APECED. Ein Patient in dieser Kategorie war an einer Hepatitis gestorben, die auch schon früher als Todesursache bei APECED berichtet wurde (7, 12, 14). Unsere Ergebnisse bestätigen Beobachtungen in früheren Fallserien, in denen über eine hohe Zahl von Todesfällen aufgrund von krankheitsbedingten Ursachen berichtet wurde.

Wichtig ist, dass unsere Daten auch zum ersten Mal auf eine erhöhte Sterblichkeit aufgrund von Infektionen bei Patienten mit APECED hinweisen. Es gibt nur wenige frühere Studien, die Patienten mit schweren Infektionen beschreiben und über Todesfälle aufgrund von Infektionen wie bakteriellen Septikämien verschiedener Arten, Lungenentzündung, Masern und Influenza A berichten (7, 12, 14, 20-22). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Antizytokin-Autoantikörper, die bei den meisten Patienten gefunden wurden, und Asplenie eine Rolle bei der Prädisposition für schwere Infektionen spielen könnten (23, 24). Über eine erhöhte infektionsbedingte Sterblichkeit wurde jedoch bisher nicht berichtet. Unsere Beobachtung hat erhebliche klinische Auswirkungen und rechtfertigt weitere Untersuchungen.

Die Sterblichkeit durch alkoholbedingte Todesfälle und Unfälle war bei den Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ebenfalls erhöht. Der Grund für das erhöhte Risiko für tödliche Unfälle ist nicht klar. In den 54 Kategorien der Todesursachen sind Selbstmorde als eigene Kategorie enthalten, es wurden jedoch keine Selbstmorde gemeldet. Da die Patienten ein hohes Risiko für alkoholbedingte Todesfälle haben, scheint die erhöhte Sterblichkeit neben der klinischen Erkrankung auch von sozialen und psychischen Faktoren beeinflusst zu sein. Neben den klinischen Krankheitsmanifestationen wirken sich auch psychosoziale Faktoren stark auf die Sterblichkeit aus, da viele Patienten unter Depressionen und Hoffnungslosigkeit leiden (9).

Unsere Studie zeigt, dass die Sterblichkeit bei Patienten mit APECED bereits im frühen Alter erhöht war und in allen Altersgruppen ähnlich hoch war. Aufgrund der geringen Fallzahl konnten wir nicht beurteilen, ob die Sterblichkeit durch den Schweregrad der Erkrankung beeinflusst wird. In früheren Studien wurde PAI mit einer erhöhten Sterblichkeit im Zusammenhang mit bösartigen Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Infektionen in Verbindung gebracht (26, 27). Im Gegensatz dazu wurde bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus kein eindeutiger Anstieg der Sterblichkeit festgestellt (28).

Die geringe Anzahl von Patienten schränkt die Aussagekraft der Analysen ein. Die Kohorte bestand aus 91 Patienten, von denen 29 bis Ende 2018 verstorben waren. Dennoch ist die finnische Kohorte eine der größten Kohorten von Patienten mit APECED mit einem langen Follow-up. Dank der eindeutigen persönlichen Identitätscodes, die allen Einwohnern Finnlands seit 1967 zugewiesen wurden, und des vollständigen Einwohnermeldesystems sind die Datensätze genau miteinander verknüpft, und es gibt keine Verluste bei der Nachverfolgung (29). Obwohl es bei der Registrierung der Todesursachen potenzielle Fehlerquellen gibt, haben sich die finnischen Todesursachen laut Validierungserhebungen als geeignet erwiesen, um als Referenzdaten in den SMR-Statistiken zu dienen (30). Da die beobachteten und die erwarteten Todesfälle auf demselben Register beruhen, ist es unwahrscheinlich, dass mögliche Ungenauigkeiten bei der Kodierung die SMR-Schätzungen beeinflussen.

Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die Gesamtsterblichkeit und die Sterblichkeit durch APECED-bedingte Ursachen in allen Altersgruppen im Vergleich zur finnischen Bevölkerung deutlich erhöht sind. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit früheren Studien, die über Todesfälle aufgrund der klinischen Manifestationen der Krankheit berichtet haben. Darüber hinaus deuten unsere Ergebnisse auf eine erhöhte Sterblichkeitsrate aufgrund bisher nicht erfasster Ursachen, wie z. B. Infektionen, hin. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer sorgfältigen Überwachung der Patienten mit besonderem Augenmerk auf endokrine Manifestationen, die Entwicklung von oralen Neoplasmen, Infektionen und psychosoziale Faktoren.

Abkürzungen

Abkürzungen
• AER

  absolutes Überschussrisiko

• APECED

  Autoimmunpolyendokrinopathie-Candidiasis-ektodermale Dystrophie

• CMC

  chronische mukokutane Candidiasis

• HP

  Hypoparathyreoidismus

• PAI

  primäre Nebenniereninsuffizienz

• SMR

  standardisierte Sterblichkeitsrate

Acknowledgments

Wir würdigen die Arbeit der Forschungsschwester Nea Boman.

Finanzielle Unterstützung: Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Pediatric Research Center, Helsinki University Hospital, der Finnish Foundation for Pediatric Research, der Finnish Medical Foundation, der Academy of Finland, der Sigrid Jusélius Foundation, der Folkhälsan Research Foundation, der Novo Nordisk Foundation und der Swedish Childhood Cancer Foundation unterstützt.

Zusätzliche Informationen

Zusammenfassung der Offenlegung: Die Autoren haben nichts offen zu legen.

Datenverfügbarkeit: Die Verfügbarkeit der im Rahmen dieser Studie erzeugten oder analysierten Daten unterliegt Einschränkungen, um die Vertraulichkeit der Patienten zu wahren. Der korrespondierende Autor wird auf Anfrage detaillierte Angaben zu den Einschränkungen und den Bedingungen machen, unter denen der Zugang zu einigen Daten gewährt werden kann.