Diskussion

Die Verwendung von Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin während der Schwangerschaft birgt das Potenzial für fötale Missbildungen, insbesondere wenn sie im ersten Trimester verabreicht werden. Zwischen 6 und 12 Schwangerschaftswochen kann die fetale Synthese von Proteinen, die für die Knochen- und Knorpelbildung wichtig sind, durch die transplazentare Passage von Warfarin beeinträchtigt werden, was zu der gut definierten Warfarin-Embryopathie führt.1 Darüber hinaus scheint die Teratogenität von Warfarin dosisabhängig zu sein, wobei häufigere und schwerwiegendere Fehlbildungen auftreten, wenn Warfarin-Dosen von >5 mg/Tag erforderlich sind, um eine therapeutische Prothrombinzeit aufrechtzuerhalten.2

Die Warfarin-Embryopathie, die auch als fetales Warfarin-Syndrom oder di Sala-Syndrom bezeichnet wird, ist in erster Linie durch eine Nasenhypoplasie und Skelettanomalien, einschließlich kurzer Gliedmaßen und Ziffern (Brachydaktylie), sowie gestielte Epiphysen gekennzeichnet.34 Eine systematische Überprüfung der Daten von Schwangerschaften, die wegen mütterlicher Herzklappenprothesen antikoaguliert wurden, ergab, dass von 41 Lebendgeborenen, die nach mütterlicher Warfarinisierung mit Fehlbildungen geboren wurden, 29 eine klassische Nasenhypoplasie und Epiphysenstümpfe aufwiesen, während 4 neurologische Anomalien (Hydrozephalus und Lernschwierigkeiten), 4 eine Lippen- und/oder Gaumenspalte und weitere 4 isolierte Anomalien eines Organsystems hatten.5 Während zahlreiche Fälle von Warfarin-Embryopathie bekannt sind, sind fetale Blutungen im Zusammenhang mit mütterlicher Warfarinisierung ein relativ seltenes Phänomen, dessen Inzidenz anhand des mütterlichen INR-Wertes nicht vorhersehbar ist.6-8 Der von uns berichtete Fall ist insofern phänotypisch neu, als er durch eine isolierte fetale Koagulopathie und Blutung gekennzeichnet war, was wahrscheinlich auf eine fortgesetzte Warfarinisierung bis zur Geburt zurückzuführen ist.

Ein optimales Antikoagulationsschema für schwangere Frauen mit mechanischen Herzklappen wäre sowohl wirksam bei der Verhinderung von thromboembolischen Ereignissen bei der Mutter als auch nicht schädlich für den sich entwickelnden Fötus; ein Konsens über ein solches Schema ist jedoch nach wie vor schwer zu finden: Warfarin ist mit einer gut dokumentierten Embryopathie und signifikanten Raten fötaler Abgänge verbunden, während eine suboptimale Antikoagulation eine Person, die bereits ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse hat, während des hyperkoagulierbaren Zustands der Schwangerschaft noch anfälliger macht als sonst. Ein Großteil der veröffentlichten Literatur berichtet über die relative Sicherheit (für Mutter und Fötus) und Wirksamkeit von Antikoagulationsschemata in der Schwangerschaft, die orale Antikoagulanzien (fast ausschließlich Warfarin oder Derivate davon) allein, niedrig dosiertes oder angepasstes subkutanes Heparin (niedermolekulares oder unfraktioniertes Heparin) oder eine Kombination aus beiden umfassen, wobei Warfarin häufig während des wichtigen ersten Trimesters (und fast durchgängig peripartal) auf Heparin umgestellt wird.

Das oben Gesagte wird durch eine im Jahr 2000 veröffentlichte systematische Literaturübersicht veranschaulicht, in der Daten aus 28 veröffentlichten Studien (8 prospektive Studien) zusammengefasst wurden, die insgesamt 976 Frauen während 1234 Schwangerschaften umfassten.5 Neben dem Vergleich der drei oben genannten Therapien wurde eine weitere “Kontrollgruppe” untersucht, die während der Schwangerschaft keine Antikoagulanzien erhielt (Thrombozytenaggregationshemmer wurden nicht als Antikoagulanzien betrachtet). Die Gesamtrate der fötalen Verluste (Spontanabort, Totgeburt und Tod des Neugeborenen) lag in der Kontrollgruppe bei 19,6 % (kein Unterschied zwischen denjenigen, die Thrombozytenaggregationshemmer erhielten, und denjenigen, die überhaupt keine Medikamente erhielten), verglichen mit 33,6 % bei alleiniger Verwendung von Warfarin (was bei 69 % der berichteten Schwangerschaften der Fall war) und 42,9 % bei isolierter Verwendung von Heparin während der gesamten Schwangerschaft. Die Substitution von Warfarin durch Heparin in oder vor der 6. Schwangerschaftswoche reduzierte die Rate der fetalen Verluste auf 16,3 %, ein Vorteil, der nicht beobachtet wurde, wenn Heparin Warfarin nach der 6-Wochen-Schwelle ersetzte (35,7 % fetale Verluste). Die Verwendung von Heparin allein oder die frühzeitige Umstellung von Warfarin auf Heparin im ersten Trimester (≤6 Wochen) verhinderte das Auftreten kongenitaler Anomalien vollständig. Ohne Umstellung (durchgängig Warfarin) traten bei 6,4 % Fehlbildungen auf, und bei einer Umstellung nach 6 Wochen wiesen 11,1 % eine nachweisbare Embryopathie auf.

Obwohl die frühzeitige Umstellung von Warfarin auf Heparin für den Fötus zwingend vorteilhaft zu sein scheint (deutlich weniger fetale Verluste und scheinbare Abschaffung der Embryopathie), wird dieser Vorteil durch das erhöhte Risiko für die Mutter aufgewogen. Mehr als doppelt so viele thromboembolische Ereignisse (TEE) bei der Mutter traten nach der Umstellung von Warfarin auf Heparin im ersten Trimester auf (3,9 % gegenüber 9,2 %), und die alleinige Verwendung von Heparin führte bei bis zu einem Drittel der Schwangerschaften zu TEE (obwohl diese Gruppe zahlenmäßig sehr klein war). In ähnlicher Weise verdoppelte sich die Sterblichkeitsrate der Mütter, wenn im ersten Trimester von Warfarin auf Heparin umgestellt wurde (1,9 % bzw. 4,2 %), und war bei alleiniger Verwendung von Heparin dramatisch erhöht (15,6 %).

Eine in den darauffolgenden 10 Jahren veröffentlichte Literaturübersicht (4 Studien waren prospektiv), die 1343 Schwangerschaften umfasste (von denen 62 % durchgehend mit Warfarin allein antikoaguliert wurden), beschreibt eine bemerkenswert ähnliche Geschichte.8 Die fetale Verlustrate mit Warfarin allein betrug 32,9 % und sank bei frühzeitiger Umstellung auf Heparin auf 19,9 % (38,8 % mit Heparin allein). Durch die frühzeitige Umstellung auf Heparin im ersten Trimester oder die Verwendung von Heparin während der gesamten Schwangerschaft konnte eine Warfarin-bedingte Embryopathie ausgeschlossen werden, allerdings auf Kosten deutlich häufigerer mütterlicher Komplikationen: Warfarin während der gesamten Schwangerschaft war mit einem 2,9 %igen Risiko einer mütterlichen TEE und einer 1,1 %igen Inzidenz des mütterlichen Todes verbunden; diese Risiken waren nach der frühzeitigen Umstellung auf Heparin etwa doppelt so hoch (7.Diese Risiken verdoppelten sich ungefähr nach einer frühen Umstellung auf Heparin (7,1 % bzw. 1,7 %) und vervierfachten sich bei alleiniger Verwendung von Heparin während der gesamten Schwangerschaft (13,4 % bzw. 4,7 %).

Insgesamt berichten zwei systematische Literaturübersichten, von denen die eine die Zeit vor dem Jahr 2000 und die andere die ersten zehn Jahre des neuen Jahrtausends abdeckt, über fast identische Ergebnisse, trotz angeblicher Fortschritte bei den prothetischen Klappenmaterialien hin zu weniger thrombogenen Materialien. Zwar berichten einige Autoren, dass die Inzidenz des fetalen Warfarin-Syndroms bisher überschätzt wurde, doch sind sie in der überwältigenden Minderheit.9 Warfarin bietet den größten thromboprophylaktischen Nutzen für die Mutter, ist jedoch mit einer beträchtlichen Rate an fetalen Verlusten und angeborenen Fehlbildungen verbunden. Die Umstellung von Warfarin auf Heparin in der entscheidenden Phase vor der 6. Schwangerschaftswoche reduziert die fetalen Abgangsraten und verhindert kongenitale Anomalien, die auf Warfarin zurückzuführen sind; dies geht jedoch auf Kosten eines signifikant erhöhten Risikos für thromboembolische Komplikationen und Tod der Mutter, ein Risiko, das noch weiter erhöht wird, wenn Heparin während der gesamten Schwangerschaft allein verwendet wird (ohne den Vorteil eines geringeren fetalen Abgangs).

Zu den Einschränkungen der bisher veröffentlichten Daten gehören ein Mangel an prospektiven Studien und unvollständige Informationen, insbesondere in Bezug auf die Art der Heparinisierung und deren Überwachung. In neueren Studien wurde über einen fragwürdigen Nutzen der Verwendung von niedermolekularem Heparin in angepasster Dosierung in Bezug auf unerwünschte mütterliche Ergebnisse berichtet, wobei eine scheinbar therapeutische Antikoagulation nicht notwendigerweise vor TEE in der Schwangerschaft schützt.1011 Es besteht ein eindeutiger Bedarf an weiteren gut konzipierten prospektiven Studien in diesem Bereich.

Das oben Gesagte unterstreicht das schwierige klinische Problem der Antikoagulation in der Schwangerschaft und macht erneut deutlich, dass selbst bei strenger Überwachung und guter Compliance die Inzidenz unerwünschter Ergebnisse für Mutter und Fötus hoch bleibt. Die Population der werdenden Mütter ist komplex und heterogen und weist zahlreiche Variablen auf, nicht zuletzt die Position und den Typ der Herzklappenprothese, die Herzfunktion und das Vorhandensein von Herzrhythmusstörungen, so dass ein optimales Antikoagulationsschema in der Schwangerschaft wahrscheinlich auf den Einzelnen zugeschnitten sein muss. Allen Fällen gemeinsam ist das Erfordernis einer ausgezeichneten Information und einer klaren Kommunikation zwischen den Angehörigen der Gesundheitsberufe und den Eltern, um sicherzustellen, dass die Entscheidungen, die im Zusammenhang mit der mütterlichen Antikoagulation in der Schwangerschaft getroffen werden, in voller Kenntnis der Sachlage getroffen werden können.