DISKUSSION
Die Anwendung von Genexpressionsprofilen hat unser Verständnis der Biologie des Brustkrebses neu gestaltet. In den letzten 15 Jahren wurden vier intrinsische molekulare Subtypen von Brustkrebs (luminal A, luminal B, HER2-angereichert und basal-ähnlich) klassifiziert, und jeder dieser Subtypen weist unterschiedliche Merkmale, klinische Verhaltensweisen und Behandlungsreaktionsprofile auf. Luminaler B-Brustkrebs weist eine geringere Expression von Hormonrezeptoren, eine höhere Expression von Proliferationsmarkern und einen höheren histologischen Grad als luminaler A-Brustkrebs auf. Gemäß dem St. Galler Konsens von 2013 wurde die Diagnose eines Teils der Patientinnen mit dem luminalen A-Subtyp mit schlechter Prognose in den luminalen B-Subtyp geändert, der auf der Grundlage von ER-Positivität, HER2-Negativität, Ki67-Expression > 14% und PgR-Expression < 20% bestimmt wurde.
Der luminale B-Subtyp ist der häufigste, da dieser Typ etwa 40% aller Brustkrebse ausmacht . Bemerkenswerterweise ergab unsere Studie, dass 48,1 % (258/536) der Patientinnen mit Rezidiv und Metastasen einen der luminalen B-Subtypen aufwiesen. Das heißt, dass Luminal-B-Brustkrebs im Vergleich zur Luminal-A-Gruppe durch ein aggressiveres klinisches Verhalten und eine ungünstigere Prognose gekennzeichnet ist. In der BIG-Studie (Breast International Group) 1-98, in der 8 010 Patientinnen vier Behandlungsarmen zugewiesen wurden, in denen verschiedene sequentielle Verabreichungen von Letrozol und Tamoxifen verglichen wurden, hatten Patientinnen mit niedrigeren ER-Werten ein schlechteres DFS als solche mit hohen ER-Werten. In einer Meta-Analyse von Patientinnen mit fortgeschrittenem ER-positivem Brustkrebs wurde eine HER2-Überexpression als Risikofaktor für ein vermehrtes Wiederauftreten der Krankheit identifiziert. Die meisten luminalen B-Karzinome sind möglicherweise empfindlicher für eine neoadjuvante Chemotherapie, doch wurde bei diesen Patientinnen keine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens beobachtet. Bei ER-positiven Brusttumoren wurde der Verlust von PgR oder PgR-Expression < 20% als ungünstiger prognostischer Faktor identifiziert.
Das Muster und die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung bei Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs unterschieden sich jedoch von denen in den nicht-luminalen Gruppen aufgrund einer endokrinen Therapie mit Tamoxifen oder AIs. Diese Therapien blockieren die Bindung der Hormonrezeptoren an die entsprechenden Rezeptoren oder vermindern die Bildung von Östrogenen aus Androgenen, wodurch die Proliferation von Tumoren gehemmt und das Risiko eines Tumorrezidivs und der Metastasierung verringert wird. In dieser Studie wurden 258 Fälle von luminalem B-Brustkrebs mit 189 Fällen von nicht-luminalem Brustkrebs verglichen, und es wurde festgestellt, dass das mittlere Alter bei der Diagnose höher war (48:42) und dass der Anteil der postmenopausalen Patientinnen bei Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs größer war (120/258:70/189). Der Unterschied zwischen den Gruppen war signifikant (P = 0,045). Diese Ergebnisse ähneln denen, die in der Literatur berichtet werden. Nach einer weiteren Analyse der Merkmale von Rezidiven und Metastasen bei Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs stellten wir fest, dass die kumulative 2-Jahres-Inzidenzrate und die kumulative 5-Jahres-Inzidenzrate 29,4 % (76/258) bzw. 66,3 % (171/258) betrugen, was niedriger war als die entsprechenden Raten bei Patientinnen mit nicht-luminalem Brustkrebs. Die kumulative 2-5-Jahres-Wiederholungsrate und die kumulative Wiederholungsrate nach 5 Jahren waren jedoch bei den Luminal-B-Patientinnen nicht geringer. Das heißt, dass das Risiko eines Wiederauftretens und einer Metastasierung bei Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs nach 2 bis 5 Jahren und nach 5 Jahren immer noch vorhanden war, während das Risiko bei Patientinnen mit nicht-luminalem Brustkrebs im gleichen Zeitraum deutlich gesunken war. In einer retrospektiven Analyse von Brustkrebspatientinnen mit Fernmetastasen wiesen Frauen mit ER-positiven Tumoren innerhalb der ersten 5 Jahre ein geringeres Risiko für ein Fernrezidiv auf, aber dieser Effekt war bei ER-negativen Patientinnen nicht zu beobachten, die im Zeitraum von 5-10 Jahren nach der Diagnose einen Rückgang des Risikos zeigten. Gemäß den NCCN-Leitlinien für Brustkrebs aus dem Jahr 2013 wurde Brustkrebspatientinnen, die Hormonrezeptor-positiv sind, eine endokrine Therapie für mindestens 5 Jahre nach Abschluss von Operation und Chemotherapie empfohlen. Nach 2 Jahren endokriner Therapie veränderte sich jedoch das ER-Expressionsmuster, und es kam zu einer Arzneimittelresistenz. Die Merkmale des Lokalrezidivs und der Fernmetastasierung bei Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs, die in dieser Studie aufgedeckt wurden, stimmten mit der Theorie der zuvor erwähnten Leitlinien überein und wurden durch eine Reihe von retrospektiven Studien bestätigt.
Das Risiko eines Rezidivs und das Muster der Ausbreitung bei Brustkrebs hängt von Faktoren wie der Behandlung und dem intrinsischen Subtyp ab. Ein lokales Rezidiv nach einer radikalen Operation bei Brustkrebs gilt in der Regel als Vorläufer einer Fernmetastasierung. Engel et al. fanden heraus, dass das Risiko einer Fernmetastasierung bei Patientinnen mit postoperativem Lokalrezidiv dreimal höher war als bei Patientinnen ohne postoperatives Lokalrezidiv. In einigen Studien wurde jedoch festgestellt, dass das postoperative Lokalrezidiv bei Brustkrebs nicht das einzige Anzeichen einer systemischen Erkrankung ist. Je nach prognostischen Indikatoren konnten einige Patientinnen mit Lokalrezidiv geheilt werden. Lokalrezidive können sich in zwei verschiedenen klinischen Verläufen manifestieren. Ein Verlauf ist, wenn das Rezidiv viele Jahre nach der Operation auftritt, was in der Regel ein langsames Fortschreiten mit einer relativ besseren Prognose ist. Der andere Verlauf ist das Lokalrezidiv, das eigentlich als lokale Manifestation der systemischen Tumorausbreitung betrachtet wird, die sich schnell entwickelt und als Anfangsstadium der Fernmetastasierung angesehen werden kann. Brustkrebspatientinnen mit Knochen- und/oder viszeralen Metastasen haben häufiger eine schlechte Prognose, aber Patientinnen mit nur einer Knochenmetastase haben tendenziell eine bessere Langzeitüberlebensrate. In dieser Studie wurde festgestellt, dass Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs einen höheren Anteil an Lokalrezidiven und einzelnen Knochenmetastasen aufweisen und eine bessere Prognose haben als Patientinnen mit nicht-luminalem Brustkrebs. Lokalrezidive und einzelne Knochenmetastasen bei Luminal-B-Patientinnen könnten mit Resistenzmustern gegenüber endokriner Therapie zusammenhängen.
Die HER2-Expression bei primärem Brustkrebs liegt nach allgemeinen Angaben zwischen 20 und 30 %. Eine HER2-Überexpression (2+/3+) wurde bei 48,57 % der Primärläsionen und bei 45,71 % der lokal-regionalen Rezidive festgestellt. Die HER2-Positivität galt als unabhängiger prognostischer Indikator für das Überleben der Patientinnen und steht in Zusammenhang mit einer Reihe ungünstiger prognostischer Faktoren bei Brustkrebs, einschließlich des vermehrten Auftretens von Metastasen und mikrometastatischen Erkrankungen des Knochenmarks. Cheang et al. berichteten, dass der Ki67-Index und der HER2-Status die Prognose und das klinische Ergebnis von Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs erheblich beeinflussen. Ein Vergleich der Rezidiv- und Metastasierungscharakteristika zwischen Patientinnen mit HER2- und HER2+ luminalem B-Brustkrebs zeigte, dass die meisten Fälle Ähnlichkeiten aufwiesen, wie z. B. die kumulativen 2- und 5-Jahres-Rezidivraten. In unserer Studie wurde ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Untergruppen in Bezug auf den Ort der ersten Fernmetastasierung festgestellt. Im Vergleich zur HER2+-Untergruppe war der Anteil der Patienten mit reinen Knochenmetastasen in der HER2-Untergruppe höher (P = 0,023). Gemäß dem St. Galler Konsens von 2013 war daher der Anteil der Patientinnen mit luminalem A-Subtyp, bei denen die Diagnose in den luminalen B-Subtyp geändert wurde, durch ER-Positivität, HER2-Negativität, Ki67-Expression > 14 % und PgR-Expression < 20 % gekennzeichnet.
Der Unterschied in der Überlebensrate von Brustkrebs mit Rezidiv und Metastasierung stand nicht nur im Zusammenhang mit der anschließenden umfassenden Behandlung, sondern auch mit den biologischen Merkmalen des Tumors selbst . Lobbezoo et al. analysierten retrospektiv 835 Fälle von Patientinnen, bei denen zwischen 2007 und 2009 metastasierter Brustkrebs diagnostiziert wurde, und die MSR wurden nachverfolgt. Im Vergleich zu 24,8 Monaten für den HR+/HER2-Subtyp, 19,8 Monaten für den HR-/HER2+-Subtyp und 8,8 Monaten für den TN-Subtyp wurde das längste Überleben für den HR+/HER2+-Subtyp beobachtet (Median 34,4 Monate) (P < 0,0001) . In unserer Studie hatten Patientinnen mit nicht-luminalem Brustkrebs mit Rezidiv und Metastasen eine schlechtere Prognose als Patientinnen in den luminalen B-Gruppen, was sowohl für das PFS als auch für die MSR der Fall war. Interessanterweise war das PFS von Patientinnen mit HER2- luminalem B-Brustkrebs besser als das von Patientinnen mit HER2+ luminalem B-Brustkrebs, aber die MSR unterschied sich nicht signifikant. Der Cross-Talk zwischen den HER2- und ER-Signalwegen bei Brustkrebs trägt zur Resistenz gegen eine Hormontherapie bei. Die Kombination von Trastuzumab und Anastrozol führte bei postmenopausalen Frauen mit HER2+ luminalem B-Mammakarzinom zu statistisch signifikanten Verbesserungen von PFS, TTP, CBR und ORR. In unserer Studie erhielten einige Patientinnen mit HER2+ luminalem B MBC eine Trastuzumab-Therapie, die das PFS und die MSR beeinträchtigte. Dieses Ergebnis legt nahe, dass wir uns auf die Suche nach zusätzlichen Therapien für die verschiedenen Untergruppen des luminalen B-Karzinoms konzentrieren sollten, wenn wir die Sterblichkeit bei Brustkrebs im Frühstadium senken wollen.
Diese Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens handelte es sich um eine retrospektive Analyse mit einer kleinen Stichprobengröße. Zweitens werden die Leitlinien für Diagnose und Behandlung ständig aktualisiert, die wirtschaftliche Situation der Patienten und die Wahrnehmung der Behandlung durch die Patienten ändern sich häufig, die Erfahrung der Ärzte sammelt sich, und die Behandlung von Patienten mit Metastasen und Rezidiven ist unterschiedlich (z. B. haben in den letzten Jahren mehr HER2+-Patienten eine auf HER2 ausgerichtete Therapie erhalten); all dies kann zu Unterschieden im Ergebnis führen. Drittens war der Anteil der Luminal-B-Subtypen bei allen Patientinnen mit Rezidiv und Metastasierung wesentlich höher als in den letzten Jahren berichtet wurde. Darüber hinaus könnte es eine potenzielle Verzerrung durch Selektion/Information und Confounding gegeben haben.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs im Vergleich zu Patientinnen mit nicht-luminalem Brustkrebs ein höherer Anteil an Lokalrezidiven und einzelnen Knochenmetastasen beobachtet wurde. Das Risiko eines Rezidivs und einer Metastasierung war bei Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs über einen Zeitraum von 2 bis 5 Jahren und nach 5 Jahren immer noch vorhanden, während das Risiko bei Patientinnen mit nicht-luminalem Brustkrebs im gleichen Zeitraum deutlich gesunken war. Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs, bei denen ein Rezidiv oder/und Metastasen aufgetreten waren, hatten nach einer angemessenen Behandlung eine bessere Prognose. Die Rezidivmuster und das klinische Ergebnis von Patientinnen mit luminalem B-Brustkrebs waren auch je nach HER2-Status etwas unterschiedlich, was darauf hindeutet, dass eine präzise individuelle Therapie zu einer Verbesserung des klinischen Ergebnisses beitragen könnte.