Einschlusskriterien

Eingeschlossen werden erwachsene Patienten mit akuter Pankreatitis, die in den Dienst aufgenommen oder überwiesen werden. Alle akuten Einweisungen werden auf potenzielle Studienteilnehmer überprüft. Zu den Einschlusskriterien gehören:

1. Patienten über 18 Jahre

2. Gültige Einverständniserklärung

3. Die Diagnose einer akuten Pankreatitis mit zwei der folgenden drei Merkmale:

1. I.

   Bauchschmerzen, die mit einer akuten Pankreatitis übereinstimmen (akutes Auftreten eines anhaltenden, starken, epigastrischen Schmerzes, der oft in den Rücken ausstrahlt)

2. II.

   Lipaseaktivität im Serum (oder Amylaseaktivität) mindestens dreimal größer als die obere Grenze des Normalbereichs

3. III.

   Charakteristische Befunde einer akuten Pankreatitis in der kontrastverstärkten Computertomographie (CECT), Magnetresonanztomographie (MR) oder transabdominalen Ultraschalluntersuchung

Ausschlusskriterien

Ausschlusskriterien sind unter anderem:

1. Patienten unter 18 Jahren

1. Komorbiditäten, die eine längere Antibiotikatherapie erfordern – wie z.B. infektiöse Endokarditis

2. Schwer immungeschwächte Patienten – wie z.B. solche mit humanem Immundefizienzvirus und einer CD4-Zahl von weniger als 200 Zellen/mm3; neutropenische Patienten (< 500 Neutrophile/mm3)

3. Patienten unter immunsuppressiver Therapie

4. Vorangegangene Schilddrüsenoperationen

Intervention

Die Intervention besteht in der Verwendung eines auf Procalcitonin basierenden Algorithmus zur Steuerung des Antibiotikaeinsatzes. Der Algorithmus ist in Tabelle 1 dargestellt. Ein Flussdiagramm der Studie ist in Abb. 1 dargestellt. Die Patienten werden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhalten entweder die Algorithmus-geleitete oder die Standardbehandlung. Die Randomisierung wird nach dem Einweisungsweg des Patienten (direkte oder tertiäre Überweisung) stratifiziert.

Protokoll des Interventionsarms

Dieses Protokoll ist in der SPIRIT-Abbildung (Abb. 2) zusammengefasst. Die Patienten im Interventionsarm der Studie werden durch einen Studienaufkleber in den Fallnotizen und im Medikamentenkatalog eindeutig identifiziert. Der PCT-Grundwert wird bei der Aufnahme (Tag 0) gemessen und der Algorithmus befolgt. Bei Patienten, die auf der Station aufgenommen werden, wird der PCT-Wert routinemäßig am Tag 4 und am Tag 7 nach der Aufnahme erneut gemessen, wenn die Patienten bis zu diesen Zeitpunkten im Krankenhaus bleiben. Die Venenentnahme für die PCT-Bestimmung erfolgt zur gleichen Zeit wie die Venenentnahme für die routinemäßigen klinischen Blutuntersuchungen: Für die PCT-Messung ist keine zusätzliche Venenentnahme erforderlich. Bei Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen werden, wird die PCT während der akuten Phase ihrer Erkrankung täglich gemessen.

Patienten, die (zu irgendeinem Zeitpunkt) symptomatisch für eine Infektion werden, werden einer PCT-Bestimmung unterzogen und folgen dem PCT-Algorithmus. Klinisch symptomatische Patienten mit einem niedrigen PCT-Wert erhalten keine Antibiotika. Besteht bei Patienten mit einem niedrigen PCT-Wert weiterhin der Verdacht auf eine Infektion, wird der Test nach 24 Stunden wiederholt. Symptomatische Patienten mit einem erhöhten PCT-Wert erhalten Antibiotika gemäß der Antibiotikapolitik des Manchester University Foundation Trust. Der PCT-Algorithmus wird als Richtschnur für die Fortsetzung und das Absetzen von Antibiotika verwendet. Bei asymptomatischen oder symptomatischen Patienten mit positiven mikrobiologischen Ergebnissen ist es angemessen, positive mikrobiologische Ergebnisse mit Antibiotika zu behandeln. Die PCT sollte vor Beginn der Antibiotikabehandlung gemessen werden. Die PCT-Messung sollte als Richtschnur für die Beendigung der Therapie dienen, und zwar je nach klinischem Bedarf entweder nach 48, 72 oder 96 Stunden. Um wiederholte kurze Antibiotikagaben zu vermeiden, wird die Antibiotikagabe, wenn sie durch den Algorithmus ausgelöst wird, für mindestens 48 Stunden fortgesetzt und dann die PCT erneut gemessen. Gibt es zu diesem Zeitpunkt keine klinischen Anzeichen für eine Infektion und liegt der zweite PCT-Wert unter dem Schwellenwert, wird die Einnahme von Antibiotika eingestellt. Wurden Antibiotika außerhalb des Algorithmus verschrieben, wird die weitere Anwendung mit dem Facharzt für hepatopankreatische und biliäre Chirurgie (HPB), unter dessen Obhut der Patient behandelt wird, oder mit dem leitenden Prüfarzt besprochen. Nach dieser Besprechung kann die Antibiotikatherapie abgebrochen werden. Bei klinischer Dringlichkeit kann der Kliniker die Antibiotika entweder starten oder stoppen. In diesem Fall muss der Kliniker entweder ein Facharzt für HPB-Chirurgie oder ein Facharzt für Intensivmedizin sein, und der Grund für das Absetzen wird dokumentiert. Wenn sich Patienten endoskopischen, radiologischen oder chirurgischen Eingriffen unterziehen, die normalerweise unter dem Deckmantel der Antibiotikaprophylaxe durchgeführt werden, ist es angemessen, dies ohne PCT-Messung zu tun. Wird die Prophylaxe mit einer Therapie kombiniert, wird die PCT-Messung zum Absetzen der Therapie veranlasst.

Auswahl des PCT-Schwellenwerts

Wie bei anderen Biomarkern für den Schweregrad wird der Nutzen der PCT durch den gewählten Schwellenwert sowie den Zeitpunkt und die Genauigkeit des Tests beeinflusst. Obwohl es keinen absoluten Konsens über den am besten geeigneten Grenzwert für die Erkennung einer Sepsis bei akuter Pankreatitis gibt, berichten Mofidi et al. über eine Meta-Analyse von acht Studien, die PCT-Grenzwerte > 0,5 ng/ml verwenden. Zusammen mit den Empfehlungen von Schuetz et al. für PCT-Algorithmen in der Intensivpflege liegt der optimale Schwellenwert für PCT für diese Studie bei 1,0 ng/ml.

PCT-Assay

Der vollautomatische Elecys® BRAHMS PCT-Immunoassay (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Schweiz) wird für die quantitative Bestimmung von Procalcitonin im Serum verwendet.

Standards für die allgemeine Versorgung aller Patienten mit akuter Pankreatitis

Die Standardversorgung richtet sich nach den aktuellen Leitlinien der International Association of Pancreatology/American Pancreatic Association (IAP/APA) für die Versorgung von Patienten mit akuter Pankreatitis. Alle Aspekte der Versorgung, mit der einzigen Ausnahme des Antibiotikaeinsatzes, werden für die Patienten in beiden Studienarmen gleich sein. Da die PCT-Messung derzeit weder in diesem noch in anderen Krankenhäusern des NHS regelmäßig bei Patienten mit akuter Pankreatitis angewandt wird, wird der Kontrollarm die derzeitige Standardversorgung darstellen. Bei Patienten, die diesem Arm zugeordnet sind, wird keine Procalcitonin-Messung durchgeführt.

Ergebnisse

1. i)

   Primäre Ergebnismessung

Die primäre Ergebnismessung ist ein binäres Ergebnis: ob während des Indexaufenthalts Antibiotika eingesetzt werden.

1. ii)

   Sekundärer Endpunkt

1. Sicherheitsendpunkt ohne Unterlegenheit Gesamtmortalität

2. Tage des Antibiotikaeinsatzes (für während des Indexaufenthalts eingeleitete Antibiotika), definiert als jeder Tag (24-

3. Klinische Infektionen, definiert nach den Centers for Disease Control

4. Neue Isolate von multiresistenten Bakterien (Clostridioides difficile, Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE), Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA), Carbapenemase-produzierende Enterobacteriaceae (CPE))

5. Inzidenz von Bakteriämien durch multiresistente Organismen

6. Infektion der Pankreasnekrose – entweder als Ergebnis einer Feinnadelaspiration (FNA) definiert, radiologischer Nachweis von Gas in einer peri-pankreatischen Entnahme oder positive mikrobiologische Kulturen aus chirurgischen oder postmortalen Proben

7. Radiologischer, endoskopischer oder chirurgischer Eingriff

8. Überleben nach 90 Tagen; Time-to-Event (Mortalität) Überleben (Kaplan-Maier)

9. Länge des stationären Aufenthalts (insgesamt und nach Pflegestufen: Intensivpflegestufen II/III, stationäre Pflege)

10. Wiederaufnahme ins Krankenhaus innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Indexepisode

11. Episodenbedingte Sterblichkeit und Ursache

12. Lebensqualität bewertet mit dem EQ-5D-5L-Fragebogen, bei Aufnahme, Entlassung und 90 Tage

13. Kostenanalyse (aus Sicht des NHS, einschließlich des Verbrauchs stationärer Ressourcen)

1. iii)

   Messung der Ergebnisse

Das primäre (Überlegenheits-)Ergebnis wird der Antibiotikaverbrauch (binärer Endpunkt: Ja oder Nein) während des Indexaufenthalts. Antibiotika, die vor der Indexeinweisung (vom einweisenden Krankenhaus oder der Gemeinde) verschrieben wurden, werden bei der Einweisung erfasst, aber nicht in den primären Endpunkt einbezogen.

Stichprobenumfang

Auf der Grundlage aktueller Prüfdaten erhalten 60 % der mit akuter Pankreatitis eingewiesenen Patienten Antibiotika. Eine absolute Veränderung des Antibiotikaverbrauchs um 20 % wäre ein klinisch wichtiger Unterschied. Dieser Effekt der Intervention wurde in anderen Studien beobachtet, in denen ein Procalcitonin-Algorithmus zur Steuerung des Antibiotikaeinsatzes untersucht wurde. Für eine Studie mit einer Aussagekraft von 80 % und einer Signifikanz von 5 % (zweiseitig) wären 97 Patienten in jeder Gruppe erforderlich (insgesamt 194 Patienten). Ziel der Studie ist es, 200 Patienten zu rekrutieren. Geht man von einer Sterblichkeitsrate von 3,6 % aus, die auf den Audit-Daten der Station beruht, so ergibt sich aus der Stichprobengröße eine Nichtunterlegenheitsmarge von 6,6 % für das Sicherheitsmaß der Gesamtsterblichkeit, wobei keine Veränderung der Sterblichkeit angenommen wird, eine Aussagekraft von 80 % und ein KI von 95 % (einseitig). Frühere randomisierte Studien zur Verwendung eines Algorithmus zur Procalcitonin-Messung als Richtschnur für den Antibiotikaeinsatz in einer Reihe von klinischen Situationen sowie eine Gesundheitstechnologiebewertung haben keine Hinweise auf Schäden durch diese Maßnahme ergeben. Da es jedoch bisher keine Bewertung von Procalcitonin in einer Patientenpopulation mit akuter Pankreatitis gab, ist es sinnvoll, ein sekundäres Sicherheitsergebnis einzubeziehen, wobei die Sterblichkeit der wichtigste Faktor ist. Die Wahl einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 6,6 % ist eine pragmatische Entscheidung, die auf der voraussichtlichen Stichprobengröße und der geschätzten Sterblichkeitsrate der Bevölkerung von 3,6 % beruht.

Zustimmungsprozess

Für alle Patienten wird eine gültige Zustimmung eingeholt. Das Einverständnisverfahren wird durch die Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations (2004); Schedule 1, part 5 und durch The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amendment (No. 2) Regulations 2006, No. 2984 geregelt. Sofern verfügbar, wird für Patienten, die kein Englisch sprechen oder verstehen, ein vom Trust beauftragter Übersetzungsdienst in Anspruch genommen (Zusatzdateien 1, 2, 3, 4, 5 und 6).

Informierte Einwilligung für mündige Patienten

Für in Frage kommende Patienten, die über geistige Fähigkeiten verfügen, wird ein Mitglied des Forschungsteams den ersten Kontakt herstellen und einen mündlichen Überblick über die Studie und die Teilnahme geben. Dem Patienten wird ein schriftliches Informationsblatt ausgehändigt, und er hat die Möglichkeit, Fragen zu stellen. Nach Beantwortung ihrer Fragen haben sie ausreichend Zeit, um über die Teilnahme nachzudenken; wenn sie bereit sind, an der Studie teilzunehmen, werden sie gebeten, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Einwilligungsverfahren für Patienten, die nicht urteilsfähig sind

Da eine akute Pankreatitis schwerwiegend sein kann, was zu einer Störung des kognitiven Zustands des Patienten führt oder eine Sedierung erfordert, um die fortgeschrittene Organunterstützung auf der Intensivstation zu erleichtern, werden einige potenzielle Teilnehmer nicht in der Lage sein, in die Teilnahme einzuwilligen. Solche Patienten können dennoch gemäß den folgenden Verfahren in diese Studie aufgenommen werden. Zunächst wird ein behandelnder Arzt, der nicht zum Studienteam gehört, die Fähigkeit eines potenziellen Teilnehmers beurteilen, in die Forschung einzuwilligen. Wird die fehlende Einwilligungsfähigkeit bestätigt, kann eine gültige Einwilligung des gesetzlichen Vertreters des Patienten für die Teilnahme an der Studie eingeholt werden. Im Idealfall handelt es sich bei diesem gesetzlichen Vertreter um jemanden, der den Patienten kennt und beurteilen kann, ob der Patient in die Teilnahme an dieser Studie eingewilligt hätte. Dieser persönliche gesetzliche Vertreter ist in der Regel ein Angehöriger oder eine Person, zu der der Patient eine enge Beziehung hatte und die bereit ist, sich im Namen des Patienten an dem Einwilligungsverfahren zu beteiligen. Steht kein persönlicher gesetzlicher Vertreter zur Verfügung, kann stattdessen der berufliche gesetzliche Vertreter des Patienten die Einwilligung erteilen. Dabei handelt es sich um einen unabhängigen behandelnden Arzt, der nicht zum Studienteam gehört. Ist ein Forscher gleichzeitig der behandelnde Arzt, wird ein anderes Mitglied des Forschungsteams, das nicht für die klinische Versorgung des Patienten verantwortlich ist, gebeten, die erste Kontaktaufnahme vorzunehmen und/oder die Einwilligung der Teilnehmer oder ihrer gesetzlichen Vertreter einzuholen. Patienten, die so weit genesen sind, dass sie die Erläuterungen zur Studie verstehen, werden gebeten, so bald wie möglich in die Fortsetzung der Studie einzuwilligen, oder es wird ihnen angeboten, von der Studie zurückzutreten. Entscheiden sich die Patienten für einen Rücktritt von der Studie, werden sie um die Erlaubnis gebeten, ihre studienbezogenen Daten zu verwenden, sowie um die Erlaubnis, Ergebnisdaten zu erheben und zu verwenden. Für alle Teilnehmer werden schriftliche Einverständniserklärungen unterzeichnet, die vom Patienten oder seinem gesetzlichen Vertreter und von dem Prüfer, der das Einverständnisgespräch geführt hat, mit Namen und Datum versehen werden. Eine Kopie der unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung wird dem Patienten und/oder seinem gesetzlichen Vertreter ausgehändigt, eine weitere Kopie wird in der Krankenakte des Patienten abgelegt.

Widerruf der Einwilligung

Patienten können ihre Einwilligung zur Teilnahme jederzeit nach der Aufnahme in die Studie zurückziehen. Sie müssen keinen Grund angeben, und ihre klinische Versorgung wird nicht beeinträchtigt. Patienten, die dem Procalcitonin-Arm zugewiesen wurden, werden nach ihrem Ausscheiden aus der Studie nicht weiter mit PCT auf ihren Antibiotikaverbrauch überwacht. Die Daten, die bis zum Zeitpunkt des Ausscheidens zur Verfügung gestellt werden, werden für die Analysen aufbewahrt.

Randomisierung

Die webbasierte Randomisierung wird von der Clinical Trials Unit der Universität Edinburgh (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials) durchgeführt. Die Zuteilung erfolgt im Verhältnis 1:1 zur Routine- oder zur Algorithmus-geführten Versorgung. Die Randomisierung wird nach dem Schweregrad der Erkrankung (leicht oder mittelschwer/schwer) und dem Einweisungsweg (ob der Patient mit akuter Pankreatitis direkt in das Manchester Royal Infirmary eingeliefert oder von einem anderen Krankenhaus verlegt wird) stratifiziert. Für jedes Stratum wird eine zufällige Blockgröße von 4, 6 oder 8 verwendet. Die Patienten, die einer der beiden Gruppen zugewiesen werden, werden durch ein Etikett im Inneren und auf der Vorderseite der Fallnotizen identifiziert, wobei Kopieretiketten für die Stationsordner verwendet werden.

Datenerhebung

Die Datenerhebung erfolgt mittels eines Fallberichtsformulars (CRF) und umfasst quellenverifizierbare Daten aus den Patientenakten, einschließlich der Procalcitonin-Testergebnisse und der Liste der primären und sekundären Endpunkte. Die CRFs werden anonymisiert und enthalten keine individuellen, auf den Patienten zurückführbaren Informationen. Die Daten auf Patientenebene werden nach Screening- und Studienprotokollnummern gespeichert. Es werden Daten über den zeitlichen Verlauf der Episode aufgezeichnet, einschließlich der Zeit vom Auftreten der Symptome bis zur Einweisung, der Tage im Basiskrankenhaus für tertiäre Verlegungen und der Verzögerung von der Einweisung bis zum Studienbeginn. Patienten, die entlassen und innerhalb von 6 Wochen wieder eingewiesen werden, gelten als Wiedereinweisung für dieselbe Behandlungsepisode und die Behandlung wird summiert. Patienten, die erneut aufgenommen werden, werden in denselben Arm wie bei ihrer ursprünglichen Zuweisung aufgenommen. Die Wiedereinweisung an einem anderen Ort wird bei der Nachuntersuchung (in der Regel nach 6 Wochen und 90 Tagen) erfragt. Bei Patienten, die entlassen, dann aber innerhalb von 6 Wochen an einem anderen Ort wieder aufgenommen werden, werden, soweit möglich, die Apothekenblätter eingesehen und der Antibiotikaverbrauch summiert. Der Studienprozess und die Datenerhebung sind so angelegt, dass sie die Patienten möglichst wenig belasten. Klinisch gesehen schließt die 90-tägige Nachbeobachtungszeit die Beteiligung des Patienten an der Studie ab.

Datenspeicherung und -übermittlung

Papierkopien der CRFs werden in einem verschlossenen Schrank im Büro des Chief Investigators im Manchester University Foundation Trust aufbewahrt. Diese Kopien werden nach Abschluss der Studie 12 Monate lang aufbewahrt und dann vernichtet.

Die Daten werden zeitgleich in einer passwortgeschützten Datenbank gespeichert, was eine laufende Überwachung der Datenqualität und -vollständigkeit ermöglicht. Diese Daten werden auf einem sicheren Desktop-Computer im Büro des Principal Investigators gespeichert.

Anonymisierte Datentransfers für die Analyse werden elektronisch nur an NHS- und Universitäts-E-Mail-Adressen als anonymisierte, passwortgeschützte Daten gesendet.

Analyseplan

Klinische und ökonomische Analysen folgen den Intention-to-treat-Prinzipien, die prospektiv in einem statistischen Analyseplan beschrieben werden. Die Endpunkte werden anhand eines geeigneten allgemeinen linearen Modells bewertet, das um Stratifikationsfaktoren bereinigt wird; für den primären Endpunkt wird eine allgemeine lineare Regression mit Logit-Link verwendet. Fehlende Werte werden durch mehrfache Imputation berücksichtigt, nachdem der Mechanismus des Fehlens angemessen untersucht wurde, und in Übereinstimmung mit guter Praxis. Zufällige Baseline-Ungleichgewichte und die Einhaltung des Protokolls werden im Rahmen von Sensitivitätsanalysen untersucht.

Die Studie soll feststellen, ob die Verwendung eines Procalcitonin-Algorithmus den Antibiotikaeinsatz bei akuter Pankreatitis verringert. Derzeit besteht klinische Unsicherheit über die Leitlinien zur Verringerung des Antibiotikaeinsatzes bei dieser Patientengruppe, da diese auf indirektem Nachweis beruhen. Daher wurde ein Überlegenheitsdesign gewählt, mit der Nullhypothese, dass der Antibiotikaeinsatz bei Anwendung des Algorithmus unverändert bleibt.

Die Gesamtmortalität nach 90 Tagen, die Wiedereinweisung innerhalb von 6 Wochen, unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) werden berichtet und zwischen den beiden Gruppen verglichen. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts wird berichtet und mit einer geeigneten Methode (entsprechend ihrer Verteilung) verglichen. Andere sekundäre Ergebnisse werden unter Verwendung geeigneter zusammenfassender Statistiken berichtet.

Die Datenbereinigung und -analyse wird vom Statistiker der Studie durchgeführt. Die Analyse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip, wobei die Patienten gemäß der Randomisierung und unabhängig von der tatsächlichen Anwendung oder Einhaltung des Algorithmus analysiert werden. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, zu erhalten und einzubeziehen. Die Daten werden mit der neuesten Version von STATA (StataCorp) analysiert.

Die wirtschaftliche Analyse wird aus der Perspektive des NHS durchgeführt, wobei ähnliche Grundsätze und Praktiken wie bei der Analyse der klinischen Ergebnisse angewandt werden. Die Analyse der Kosten wird sich auf die Krankenhausaktivitäten beschränken, da diese in erster Linie die Patientenkosten während des 90-Tage-Zeitraums bestimmen werden. Eine wirtschaftliche Analyse innerhalb der Studie wird eine bootstrapped, bereinigte, bivariate Regressionsmodellierung von Kosten und qualitätsbereinigten Lebensjahren (QALYs) verwenden, bereinigt um Baseline-Scores und stratifizierende Variablen. Die Analysen werden als inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Ebene, als Kosten-Effektivitäts-Akzeptanzkurve und als monetärer Nettonutzen dargestellt. Außerdem wird eine Analyse des Erwartungswerts der perfekten Information (EVPI) vorgelegt. In Anbetracht des Zeitrahmens von 6 Wochen wird keine Diskontierung künftiger Kosten und Nutzen vorgenommen.

Datenüberwachungsausschuss

Ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss (DMC) wird in Übereinstimmung mit einer vor Beginn der Studie vereinbarten DAMOCLES-Charta arbeiten. Es wird erwartet, dass das Komitee aus einem unabhängigen Vorsitzenden, einem Statistiker und einem Patientenvertreter besteht. Der DMC wird sich mit der Einhaltung des Prüfplans, dem Abbruch der Studie und der Sicherheitsüberwachung befassen und Empfehlungen für die Fortführung der Studie abgeben.

Der DMC wird vor Beginn der Studie und in Abständen von sechs Monaten zusammentreten. Empfehlungen für die Fortführung, Änderung oder Beendigung der Studie werden in einem vertraulichen Bericht an den Lenkungsausschuss der Studie gegeben.

Lenkungsausschuss der Studie

Dem Lenkungsausschuss der Studie gehören ein unabhängiger Vorsitzender und ein unabhängiges Mitglied sowie der Hauptprüfer, der Koordinator der Studie und der Statistiker an. Der Lenkungsausschuss tritt alle sechs Monate zusammen.

Regelungen zur Überwachung

Der Sponsor trifft Überwachungs- und Aufsichtsregelungen, die den Erfordernissen der Prüfung angemessen sind.

Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse

Ein unerwünschtes Ereignis ist definiert als “jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das während der Durchführung der Prüfung auftreten kann und nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dem untersuchten Eingriff steht”. Ein unerwünschtes Ereignis kann also jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Prüfung in Verbindung steht.

Alle unerwünschten Ereignisse werden wie folgt bewertet:

1. Schweregrad

2. Kausalität

3. Erwartbarkeit

Der wissenschaftliche Mitarbeiter informiert den Principle Investigator über das unerwünschte Ereignis. Der Principle Investigator entscheidet, ob es sich um einen unerwünschten Vorfall oder einen schwerwiegenden unerwünschten Vorfall handelt. Alle unerwünschten Ereignisse werden gemäß der Europäischen Richtlinie 2001/20/EG erfasst und in das Fallberichtsformular eingetragen. Es wird ein jährlicher Sicherheitsbericht an den Datenüberwachungsausschuss vorgelegt. SAEs werden vierteljährlich per E-Mail an den Trust gemeldet.

Abbruchregeln

Die Studie kann (nach Rücksprache mit dem DMC und dem Sponsor) jederzeit vorübergehend oder dauerhaft abgebrochen werden, wenn folgende Umstände eintreten:

1. wenn das DMC oder die Forschungs- und Innovationsabteilung von MFT Anzeichen für ein Fehlverhalten bei der Prüfung feststellt

2. wenn es Anzeichen für Vergeblichkeit gibt oder wenn es Anzeichen dafür gibt, dass der Sicherheits-/Nichtunterlegenheitsendpunkt nicht erreicht wirdUnterlegenheitsendpunkt nicht erreicht wird

3. wenn externe wissenschaftliche Erkenntnisse auftauchen, die die Ergebnisse dieser Studie obsolet oder irrelevant machen

Studienzeitplan

Die Studie wurde am 26. Juli 2018 eröffnet und es ist beabsichtigt, vorbehaltlich einer zufriedenstellenden Bewertung des Fortschritts durch das DMC und das TSC, zwei Jahre lang zu rekrutieren.