Die Aspiration von oropharyngealem oder gastrischem Inhalt in die unteren Atemwege kann zu Atemwegserkrankungen wie Asthma, chemischer Lungenentzündung und ARDS führen. Mehrere Substanzen werden auf ihre schützende Wirkung gegen Entzündungen getestet, die zu Lungenverletzungen führen

Das Einatmen von oropharyngealem oder gastrischem Inhalt in die unteren Atemwege definiert Aspiration. Obwohl sie häufig vorkommt, kann Aspiration zu einer Reihe von Krankheiten führen, darunter chronischer Husten, refluxbedingtes Asthma, chemische Pneumonitis, infektiöse Pneumonie oder akutes Atemnotsyndrom (ARDS) mit erheblicher Morbidität und Mortalität. Die durch Säure ausgelöste Verletzung der Atemwege führt zu einer anfänglichen proinflammatorischen Umgebung, die in den meisten Fällen spontan abklingt. Das Abklingen der akuten Entzündung ist ein aktiver Prozess, der von spezifischen chemischen Mediatoren gesteuert wird. So spielen beispielsweise Produkte der Cyclooxygenase (COX) sowohl bei der Auslösung als auch beim Abklingen der Entzündung eine zentrale Rolle.1 In experimentellen Systemen erhöhen COX-2-Produkte die 15-Lipoxygenase (15-LO) und regen die Bildung des pro-resolvierenden Mediators Lipoxin A4 an.2 Die vielfältigen pro-resolvierenden Wirkungen der Lipoxine lassen auf mögliche neue therapeutische Ansätze schließen. Im Folgenden werden die Aspiration, ihre Folgeerscheinungen und die neuesten Erkenntnisse über ihre Pathophysiologie vorgestellt.

Aspiration von Mageninhalt
Aspiration ist definiert als die Einführung von Fremdmaterial in den Kehlkopf und die unteren Atemwege. Eine Aspiration kann “stumm” verlaufen oder zu klinischen Symptomen wie Husten, Keuchen und Dyspnoe führen.3 Zu den Risikofaktoren für klinisch bedeutsame Aspirationsereignisse gehören die Menge des aspirierten Materials, die Häufigkeit der Aspiration, die Art des Materials und die Reaktion des Wirts. Wiederkehrende oder massive Aspiration kann zu Krankheiten wie chronischem Husten, refluxbedingtem Asthma, Kehlkopf-/Trachealstenose, Pneumonitis, Lungenentzündung und ARDS führen.

Beeinträchtigungen der Abwehrmechanismen der Atemwege, insbesondere der Kehldeckel- und/oder Kehlkopffunktion, die die unteren Atemwege schützen, sind wichtige Risikofaktoren für eine Aspiration. Diese Zustände können bei Bewusstseinsstörungen während des Schlafs, bei Anästhesie, bei zerebrovaskulären Unfällen und bei Medikamentenüberdosierung auftreten. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine Aspiration während des Schlafs bei bis zur Hälfte aller gesunden Personen auftreten kann.4 1946 beschrieb Mendelson eine Reihe von Geburtshilfepatienten, die eine Anästhesie erhielten und Mageninhalt aspirierten, was zu Bronchospasmus, Lungenentzündung oder Lungenödemen führte.3 Patienten, die mit einer Medikamentenüberdosis und einer Glasgow Coma Scale von weniger als 8 in ein Krankenhaus der Tertiärversorgung eingeliefert wurden, wiesen ein erhöhtes Risiko für Aspirationspneumonitis auf.5 Aspiration ist auch bei Patienten mit neurologischen Beeinträchtigungen häufig, wie Ereignisse bei etwa 50 % der Schlaganfallpatienten zeigen.6 Somit erhöht eine Beeinträchtigung der Abwehrmechanismen der Atemwege durch verschiedene Ursachen das Aspirationsrisiko eines Patienten drastisch.

Neben der Anästhesie ist die gastroösophageale Refluxkrankheit ein weit verbreiteter Risikofaktor für Aspiration. In einer klinischen Studie mit gesunden Freiwilligen, die sich einer Laryngoskopie unterzogen, wurden bei mehr als 80 % der Probanden Anzeichen für einen intermittierenden Säurerückfluss gefunden.7 Das Gesundheitspersonal muss einen hohen Verdachtsindex für eine Refluxkrankheit haben, da die meisten Patienten sich eines laryngopharyngealen Refluxes nicht bewusst sind. Herkömmliche Screening-Methoden für die Refluxkrankheit, die sich ausschließlich auf die Meldung von Symptomen stützen, sind unzureichend. Der Zusammenhang zwischen Refluxkrankheit und Husten ist komplex. Wiederkehrende Aspiration kann zu chronischem Husten führen, aber ein laryngopharyngealer Reflux ist für einen säureinduzierten Husten nicht erforderlich. Bemerkenswert ist, dass ein hustenbedingter Säurerückfluss viel seltener vorkommt.8

Bei Asthma kann die Aspiration von Magensäure eine bereits bestehende Entzündung der Atemwege verschlimmern. Schweres Asthma ist durch eine unkontrollierte Entzündung der Atemwege gekennzeichnet, die auf hohe Dosen von inhalativen Kortikosteroiden oder Prednison nicht anspricht. Sechsundvierzig Prozent der Patienten mit schwerem Asthma im Vergleich zu nur 5 % der Kontrollpersonen weisen bei einem Bariumschluck einen Reflux auf.9 Allgemeiner ausgedrückt: Bei 104 konsekutiven Asthmapatienten, bei denen eine 24-Stunden-Ösophagus-pH-Sonde und eine Manometrie durchgeführt wurden, wiesen 82 % abnormale Mengen an Reflux auf, wobei der Säurekontakt in der Speiseröhre deutlich häufiger und höher war.10

Neben den großen und mittleren Atemwegen, die bei Asthma betroffen sind, kann die Säureaspiration auch die Bronchiolen verletzen und zu einer chemischen Bronchiolitis und Pneumonitis führen. Aspirierte Magensäure führt zu einer Verätzung, die eine akute Entzündungsreaktion auslöst. Der Schweregrad der Lungenschädigung hängt von der Menge und dem Säuregehalt des Inokulums ab.11 Schwere Schädigungen treten häufig bei einem pH-Wert unter 2,5 auf, können aber auch bei höheren pH-Werten auftreten. Die Schwere der akuten Lungenschädigung wird durch die Wirtsreaktion weiter beeinflusst. Proinflammatorische Mediatoren wie IL-6 und TNF-a steigen innerhalb einer Stunde nach der Magensäureaspiration an.12 Andere proinflammatorische Mediatoren wie Leukotrien B4, Prostaglandine, Thromboxane, IL-1, IL-8 und IL-10 sind ebenfalls beteiligt.13 Diese Mediatoren dienen als Chemoattraktoren und Aktivatoren von Leukozyten, die die akute Entzündung fördern.

Die Aspiration ist nicht auf den sauren Mageninhalt beschränkt. Partikel, aber auch andere Flüssigkeiten können in die unteren Atemwege aspiriert werden. Darüber hinaus kann die ursprüngliche Aspiration zu einer infektiösen Lungenentzündung führen, wenn das Inokulum ausreichende Mengen an kolonisierender Oropharyngealflora enthält. Faktoren, die die bakterielle Belastung im Oropharynx erhöhen, wie z. B. eine schlechte Zahnhygiene, führen zu einem erhöhten Risiko für eine Aspirationspneumonie. In ursprünglichen Studien wurde die Bedeutung anaerober Infektionen herausgestellt. In neueren Studien wurden am häufigsten Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus und gramnegative Bazillen identifiziert.14 Patienten auf Intensivstationen haben ein besonders hohes Risiko für Aspiration und damit für eine Aspirationspneumonie. Gastrointestinale Dysmotilität, Rückenlage, verminderte Bewusstseinslage und nasogastrale Intubation sind bei schwerkranken Patienten häufig. Bei Patienten mit kürzlich entfernten Endotrachealtuben kann es auch zu Schluckstörungen kommen, die auf eine veränderte Sensibilität der oberen Atemwege oder eine Funktionsstörung der Glottis zurückzuführen sind.15

Die schwerste Komplikation der Aspiration ist das ARDS, definiert als die Entwicklung einer schweren Hypoxämie mit einem Verhältnis zwischen dem Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs und dem Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs von weniger als 200 bei fehlendem Linksherzversagen. Das ARDS ist durch eine überschießende Lungenentzündung und eine erhöhte Gefäßdurchlässigkeit gekennzeichnet. Lungenentzündung und Aspiration von Mageninhalt verursachen eine direkte Lungenschädigung und wurden als häufige Risikofaktoren für ARDS identifiziert. Bei etwa der Hälfte der Patienten wird die akute Lungenschädigung durch eine Sepsis aus einer pulmonalen Quelle verursacht. Abgesehen von der Sepsis ist die Aspiration die häufigste Ursache des ARDS.16 Verletzungen der Alveolarauskleidung oder des Kapillarendothels können zur Pathogenese des ARDS beitragen, aber das Ausmaß der Verletzung des Alveolarepithels sagt den klinischen Verlauf voraus.13 Eine Störung des Epithels führt zu erhöhter Permeabilität, beeinträchtigtem Flüssigkeitsabtransport und anschließender Alveolarüberflutung.

Auf zellulärer Ebene scheiden verletzte Epithelzellen und Alveolarmakrophagen chemische Mediatoren aus, die Neutrophile anlocken und aktivieren. Neutrophile wiederum setzen Proteasen, Leukotriene, Oxidantien und andere proinflammatorische Mediatoren frei. Die Proteasen und reaktiven Sauerstoffspezies der Neutrophilen und Makrophagen bauen die Flüssigkeit der Alveolarauskleidung ab und verletzen die Typ-II-Pneumozyten, was zu einem unzureichenden und nicht funktionsfähigen pulmonalen Surfactant führt, der zum Alveolarkollaps neigt, sogar während der Tidalatmung.17 Im Interstitium und im Gefäßendothel sind auch andere Mechanismen der Lungenschädigung aktiv. Fibroblasten im Interstitium, die durch IL-1 stimuliert werden, produzieren Prokollagen und erweitern dadurch die extrazelluläre Matrix.13 Im Mikrogefäßsystem sind zirkulierende Thrombozyten dem verletzten Endothel ausgesetzt, was zur Bildung von in situ Thromben führen kann.18 Lungenödem, erweitertes Interstitium, Surfactant-Dysfunktion und Thrombose können zur Beeinträchtigung des Gasaustauschs bei aspirationsinduziertem ARDS beitragen.

Wie beim ARDS spielen die aktivierten Leukozyten und das Alveolarepithel eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von Asthma. Eine Asthmaexazerbation, die häufig mit einer Säureaspiration einhergeht, ist durch einen Zustrom von entzündlichen Effektorzellen wie Neutrophilen und Eosinophilen gekennzeichnet. Diese Zellen werden aktiviert und setzen proinflammatorische Mediatoren in die Atemwege frei. Aktivierte Leukozyten setzen durch die enzymatische Wirkung der zytosolischen Phospholipase A2 Arachidonsäure aus den Zellmembranen frei. Die Arachidonsäure steht dann den COXs oder LOs zur Umwandlung in bioaktive Produkte wie Prostaglandine und Leukotriene zur Verfügung. Diese bioaktiven Lipidmediatoren sind Agonisten für Leukozyten, sind vasoaktiv und dienen als starke Bronchokonstriktoren.

Behebung von Atemwegsverletzungen und -entzündungen
Zur Behebung einer Atemwegsentzündung muss der Leukozytenzustrom aus der Lunge entfernt, das Epithel wiederhergestellt und die bronchiale Hyperreaktivität kontrolliert werden. Das Abklingen dieses Entzündungszustandes ist ein hochgradig koordinierter Prozess, der auf endogene pro-resolvierende Mediatoren angewiesen ist. Die ersten beschriebenen Mediatoren der Auflösung waren Lipoxine (LX), die auch als Lipoxygenase-Interaktionsprodukte bekannt sind. Diese Produkte des Arachidonsäure-Stoffwechsels unterscheiden sich in Struktur und Funktion von Prostaglandinen und Leukotrienen. LXs werden bei Zell-Zell-Interaktionen an Verletzungs- oder Entzündungsstellen gebildet. In der Lunge können Epithelzellen der Atemwege, die eine 15-LO-Aktivität aufweisen, mit infiltrierenden Leukozyten, die eine 5-LO-Aktivität besitzen, interagieren, um LX zu erzeugen.19 Thrombozyten weisen eine 12-LO-Aktivität auf und können ebenfalls mit Leukozyten interagieren, um Leukotrien A4 in LX umzuwandeln.20 Somit dienen LX als Autakoide, die an Entzündungsherden schnell gebildet werden, um lokal auf zellspezifische Weise zu wirken. LX wirken als wirksame Stoppsignale für die Chemotaxis, Adhäsion und Degranulation von Neutrophilen und stimulieren die Fortbewegung von Monozyten und die Phagozytose apoptotischer Neutrophiler durch Makrophagen. LX hemmen auch die Chemotaxis von Eosinophilen und die Aktivierung von T-Zellen.19 Kürzlich wurden Defizite in der LX-Biosynthese bei durch Aspirin verschlimmerten Atemwegserkrankungen, zystischer Fibrose und schwerem Asthma festgestellt. Die LX-Konzentrationen korrelieren mit dem Grad der Atemwegsobstruktion (d.h. FEV1% vorhergesagt), was darauf hindeutet, dass diese Formen schwerer Atemwegserkrankungen zum Teil mit einer verminderten Fähigkeit zusammenhängen, Stoppsignale für die Entzündung zu erzeugen.21

Zusätzlich zu den Leukozyten erfordert die Behebung einer akuten Lungenverletzung durch Aspiration oder ARDS die Wiederherstellung des Epithels. Obwohl die anfänglichen COX-abgeleiteten PGs proinflammatorisch sind, sind spätere COX-2-abgeleitete Produkte entscheidend für die Heilung der akuten Lungenverletzung. In einem Tiermodell mit leichter akuter Lungenverletzung durch selektive Säureaspiration der linken Lunge strömen Neutrophile in die Lunge, wobei die maximale Zellzahl 12 Stunden nach der Säureaspiration erreicht wird und sich die Verletzung nach 72 Stunden spontan auflöst. Nach einer Säureverletzung steigt die COX-2-Expression in der Lunge deutlich an. Interessant ist, dass ein selektiver COX-2-Inhibitor oder ein genetischer Mangel die Entzündung 48 Stunden nach der Säureverletzung deutlich verstärkt und die Wiederherstellung der Epithelreaktion verlangsamt. Von COX-2 abgeleitete PGs induzieren die Expression von 15-LO in Neutrophilen, die LX-Bildung in vivo nach akuter Lungenverletzung und die Expression von LX-Rezeptoren im Bronchialepithel.1 Durch die Verstärkung der LX-Biosynthese und der Wirkorte spielt COX-2 eine zentrale Rolle bei der Steuerung von Schleimhautreaktionen auf Verletzungen.2

Zusammenfassung
Atmung führt zu einem breiten Spektrum von Atemwegserkrankungen. Die auslösende Verletzung der Atemwege schafft ein proinflammatorisches Umfeld. Die Entzündungsreaktion auf eine Verletzung ist ein hochgradig regulierter Prozess, der für die Lungengesundheit von entscheidender Bedeutung ist. Spezifische chemische Mediatoren werden sowohl früh gebildet, um Entzündungsreaktionen auszulösen, als auch später, um Auflösungskreisläufe zu aktivieren, die die Homöostase wiederherstellen. LXs sind die ersten Mitglieder einer wachsenden Klasse von Pro-Resolving-Mediatoren, zu denen Protectin D1 und Resolvine (abgeleitet von Omega-3-Fettsäuren, die in öligem Fisch vorkommen) sowie Polyisoprenylphosphate gehören. Strukturelle Analoga dieser Verbindungen werden derzeit entwickelt und auf ihre Schutzwirkung getestet. Die Identifizierung natürlicher Pro-Resolving-Mediatoren kann Einblicke in die Pathophysiologie von Erkrankungen wie dem sauren Aufstoßen geben und möglicherweise neue therapeutische Strategien bieten, die die endogenen gegenregulatorischen Wege verstärken.

Frantz Hastrup, MD, ist klinischer und wissenschaftlicher Mitarbeiter des Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program; und Bruce D. Levy, MD, ist Assistenzprofessor für Medizin, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

1. Fukunaga K, Kohli P, Bonnans C, Fredenburgh LE, Levy BD. Cyclooxygenase 2 spielt eine zentrale Rolle bei der Auflösung einer akuten Lungenverletzung. J Immunol. 2005; 174(8):5033-9.

2. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Lipidmediatorklassenwechsel bei akuter Entzündung: Signale bei der Auflösung. Nat Immunol. 2001; 2(7):612-9.

3. Mendelson C. The aspiration of gastric contents into the lungs during obsteteric anesthesia. Am J Obstet Gynecol. 1946; 52: 191-200.

4. Gleeson K, Eggli DF, Maxwell SL. Quantitative Aspiration während des Schlafes bei normalen Personen. Chest. 1997; 111(5):1266-72.

5. Isbister GK, Downes F, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. Aspirationspneumonitis in einer Überdosis-Population: Häufigkeit, Prädiktoren und Ergebnisse. Crit Care Med. 2004; 32(1):88-93.

6. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN. Aspiration nach Schlaganfall: klinische Korrelate und Ergebnisse. Neurology. 1988; 38(9):1359-62.

7. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, Vaezi MF, Richter JE. Die Prävalenz von Hypopharynxbefunden im Zusammenhang mit gastroösophagealem Reflux bei gesunden Probanden. J Voice. 2002; 16(4):564-79.

8. Paterson WG, Murat BW. Kombinierte ambulante Ösophagusmanometrie und Dual-Sonden-pH-Metrie bei der Beurteilung von Patienten mit chronischem ungeklärtem Husten. Dig Dis Sci. 1994 ;39(5):1117-25.

9. Mays EE. Intrinsisches Asthma bei Erwachsenen. Assoziation mit gastroösophagealem Reflux. JAMA. 1976; 236(23):2626-8.

10. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Effect of positions, eating, and bronchodilators on gastroesophageal reflux in asthmatics. Dig Dis Sci. 1990; 35(7):849-856.

11. James CF, Modell JH, Gibbs CP, Kuck EJ, Ruiz BC. Pulmonale Aspiration – Auswirkungen von Volumen und pH-Wert bei der Ratte. Anesth Analg. 1984; 63(7):665-8.

12. Chendrasekhar A. Bewertung der alveolären Zytokinreaktion auf die Aspiration von Mageninhalt. The Journal of Applied Research in Clinical and Experimental Therapeutics. 2001; 1(1).

13. Ware LB, Matthay MA. Das akute Atemnotsyndrom. N Engl J Med. 2000; 342(18):1334-49.

14. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Community-acquired aspiration pneumonia in intensive care units. Epidemiologische und prognostische Daten. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156(6): 1922-9.

15. Marik PE. Aspirationspneumonitis und Aspirationspneumonie. N Engl J Med. 2001; 344(9):665-71.

16. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1685-93.

17. Ingenito EP, Mora R, Cullivan M, et al. Decreased surfactant protein-B expression and surfactant dysfunction in a murine model of acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(1):35-44.

18. Idell S. Adult respiratory distress syndrome: do selective anticoagulants help? Am J Respir Med. 2002; 1(6):383-91.

19. Levy BD. Lipoxine und Lipoxinanaloga bei Asthma. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 73(3-4):231-7.

20. Romano M, Chen XS, Takahashi Y, Yamamoto S, Funk CD, Serhan CN. Lipoxin-Synthase-Aktivität der menschlichen Thrombozyten-12-Lipoxygenase. Biochem J. 1993; 296(Pt 1):127-33.

21. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminished lipoxin biosynthesis in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(7):824-30.