Abstract

Es ist weithin anerkannt, dass die Operation die Behandlung der ersten Wahl bei ACTH-sezernierenden Tumoren ist, bei denen es sich meist um Lungen- oder Bronchialtumoren handelt. Die Lokalisierung solcher Läsionen ist jedoch recht schwierig und erfordert eine gründliche Untersuchung. Hier stellen wir die Ergebnisse verschiedener hormoneller und bildgebender Untersuchungen sowie das chirurgische Ergebnis von drei Patienten mit ektopischem Cushing-Syndrom vor.

1 Einleitung

Das ACTH-abhängige Cushing-Syndrom ist bei 15-20 % der Patienten die Folge einer ektopischen ACTH-Sekretion (EAS). Sobald der Hyperkortisolismus diagnostiziert wurde, muss die endokrine Untersuchung, die nicht immer die ektopische Quelle bestätigt, durch weitere Untersuchungen ergänzt werden. Zu diesem Zweck hilft die Entnahme von Proben aus dem Sinus petrosus inferior (IPSS) zwar beim Ausschluss eines hypophysären Ursprungs, aber es ist nicht leicht, Informationen über die Quelle des ektopen ACTH zu erhalten. Lungen- und Bronchialtumoren sind die häufigsten verursachenden Neoplasmen, aber einige von ihnen werden durch konventionelle Bildgebung aufgrund ihrer geringen Größe und ihrer Lage in der inneren Mitte der Lunge nicht erkannt.

Heutzutage sind CT, MRT, Somatostatinrezeptor-Szintigraphie (SRS) unter Verwendung von 111In-Pentetreotid und 18F-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET) die verfügbaren Techniken, um ektopische ACTH-sezernierende Läsionen zu identifizieren. Hier beschreiben wir drei Patienten mit EAS, bei denen die diagnostische Abklärung unterschiedlich war, ebenso wie das anschließende Ergebnis der Thoraxchirurgie.

2 Fallberichte

2.1 Fall 1

Eine 61-jährige Frau wurde wegen eines Cushing-Syndroms überwiesen. Die endokrine Untersuchung ergab ein erhöhtes freies Cortisol im Urin (UFC); die hohen ACTH/Cortisol-Werte stiegen nach CRH- und Desmopressin-Tests nicht an, wie es bei EAS der Fall ist; die Chromogranin-A-Werte (CgA) waren hoch. Ein MRT des Gehirns schloss ein Hypophysenadenom aus. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigte eine 3 cm große Trübung im rechten Unterlappen der Lunge, was durch eine CT-Untersuchung bestätigt wurde. Die Bronchoskopie und die Nadelbiopsie der Läsion waren negativ. Der Patient unterzog sich einer rechtsseitigen Unterlappenektomie mit mediastinaler Lymphknotendissektion, und es wurde ein atypischer Karzinoid-Tumor ohne Metastasen diagnostiziert. Die Immunhistochemie ergab eine positive Färbung für ACTH und CgA. In der Folge verschwanden die hyperkortisolischen Merkmale, die hormonellen Befunde normalisierten sich und 18 Monate nach der Operation ist die Patientin geheilt.

2.2 Fall 2

Im Jahr 1992 wurde eine 31-jährige Frau wegen eines Cushing-Syndroms überwiesen. Zunächst wurde ein hypophysärer Ursprung vermutet, da die MRT des Gehirns ein hypophysäres Mikroadenom zeigte. Es wurden hohe ACTH/Cortisol- und UFC-Werte festgestellt. ACTH und Cortisol stiegen nach CRH nicht an und wurden durch einen hochdosierten Dexamethasontest nicht unterdrückt. Ein IPSS zeigte keinen ACTH-Gradienten. Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ergab eine 1,5 cm große runde Trübung in der rechten Lunge, und die MRT bestätigte einen 1,5 cm großen Knoten mit regelmäßigen Rändern im axillären Segment des Mittellappens. Bei der SRS wurde in der rechten Lunge ein leichtes Uptake festgestellt. Nach einer negativen Bronchoskopie unterzog sich der Patient einer Mittellobektomie. Die Histologie zeigte ein typisches bronchiales Karzinoid mit positiver Immunfärbung für ACTH und CgA. Es wurde eine biochemische und klinische Remission erreicht. 1996 traten erneut abnorme ACTH/Cortisol-Reaktionen auf CRH- und Dexamethason-Tests auf. Die SRS zeigte zwei Stellen mit Tracer-Aufnahme im Mediastinum und im rechten Hilum, während die CT-Untersuchung normal war. 1999 traten erneut hyperkortisolämische Merkmale auf: hohe ACTH-, Cortisol- und UFC-Werte wurden festgestellt. Im Jahr 2000 zeigte ein FDG-PET einen erhöhten Glukosestoffwechsel in den Bereichen mit SRS-Aufnahme, und CT-Scans bestätigten das Vorhandensein von zwei mikronodulären Läsionen. Es wurde eine vollständige Lymphknotendissektion im Mediastinum und im rechten Lungenhilum durchgeführt. Die Histologie zeigte massive lymphonodale Metastasen eines neuroendokrinen Karzinoms, die sich auf das mediastinale Weichteilgewebe ausbreiteten, mit positiver Färbung für ACTH und CgA. Danach wurde der Patient einer Chemotherapie unterzogen und ist jetzt in Remission.

2.3 Fall 3

Ein 53-jähriger Mann wurde wegen eines Cushing-Syndroms eingeliefert. Hohe ACTH/Cortisol-Spiegel wurden durch CRH und Desmopressin stimuliert und durch einen hochdosierten Dexamethasontest nicht unterdrückt; die UFC- und CgA-Spiegel waren erhöht. Das MRT des Gehirns war normal, während beim Röntgen der Brust eine runde, nicht homogene Trübung in der rechten Lunge festgestellt wurde. Ein CT-Scan zeigte eine hyperdichte 4 cm große Läsion im apikalen Segment des rechten Unterlappens und eine retrosternale Struma (Abb. 1). Obwohl bei der SRS sowohl auf der pulmonalen Masse als auch auf dem rechten Schilddrüsenlappen ein Uptake beobachtet wurde, zeigte der FDG-PET-Scan nur auf der pulmonalen Läsion einen fokalen Bereich mit erhöhtem Uptake. Die 99mTc-Pertechnetat-Schilddrüsenszintigraphie zeigte keine unterschiedliche Aufnahme zwischen dem Knoten und der übrigen Drüse, und die FNAB war negativ. Die Bronchoskopie und die Feinnadelbiopsie waren negativ. Es wurde eine Lobektomie des rechten Unterlappens durchgeführt, und es wurden keine pathologischen Lymphknoten gefunden. Unerwartet wurde bei der Histologie ein entzündlicher Pseudotumor diagnostiziert (Abb. 1). Der Hyperkortisolismus blieb bestehen, und die Patientin unterzog sich einer beidseitigen Nebennierenresektion.

3 Diskussion

Bei allen Patienten war das klinische Bild typisch für ein ACTH-abhängiges Cushing-Syndrom, ohne dass ein Verdacht auf ein malignes paraneoplastisches Syndrom bestand. Ihre unterschiedliche Vorgeschichte erlaubt jedoch einige Kommentare. In Fall 1 wiesen die Hormondaten zweifelsfrei auf eine ektopische ACTH-Quelle hin, und die konventionellen Thoraxaufnahmen zeigten die pulmonale Läsion: Diese Ergebnisse erforderten keine weiteren Untersuchungen, und der Patient wurde erfolgreich operiert. Im Gegensatz dazu wiesen im Fall 2 zwar ein hypophysäres Mikroadenom auf, aber die Hormontests und der IPSS waren nicht mit dem Vorhandensein eines hypophysären Kortikotropinoms vereinbar. Daher wurden weitere Untersuchungen durchgeführt: Die durch MRT entdeckte pulmonale Läsion wurde durch SRS bestätigt und bei der Operation als Quelle der EAS identifiziert. Bemerkenswert ist, dass bei dieser Patientin während der postoperativen Nachsorge die SRS in Übereinstimmung mit der Hormonuntersuchung den Verdacht auf ein Rezidiv zuließ, was nur drei Jahre später durch eine CT-Untersuchung zuverlässig bestätigt wurde. Über das mögliche Rezidiv eines Bronchialkarzinoms, das oft als gutartig und indolent angesehen wird, wurde bereits früher berichtet.

Bei Patient 3 bleibt der ektopische ACTH-Ursprung immer noch verborgen, da die durch verschiedene bildgebende Verfahren festgestellte Läsion kein neuroendokriner Tumor war. Dieser Fall unterstreicht einmal mehr die schwierige Lokalisierung der ektopen ACTH-Quelle. Falsch positive Bilder bei der SRS wurden bereits beschrieben, aber unseres Wissens nicht mit falsch positiven Bildern bei der FDG-PET in Verbindung gebracht. Tatsächlich kann das letztgenannte Verfahren auch bei der Unterscheidung zwischen gutartigen und bösartigen Läsionen versagen. Kürzlich ermöglichte die Verwendung von 11C-5-Hydroxytryptophan als Tracer in der Ganzkörper-PET die Identifizierung neuroendokriner Tumoren bei drei/fünf Patienten mit Verdacht auf EAS.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein Goldstandardverfahren zur Lokalisierung ektopischer ACTH-produzierender Tumoren bisher nicht verfügbar ist. Abgesehen von der geringen Nützlichkeit der Bronchoskopie und der Nadelbiopsie können sowohl mit konventionellen als auch mit funktionellen Bildern falsch negative und falsch positive Ergebnisse erzielt werden. Aufgrund des Schweregrades der EAS sollten alle verfügbaren Techniken als komplementäre Werkzeuge eingesetzt werden, um eine präzise Tumorlokalisierung zu versuchen.