In diesem Bericht haben wir einen deskriptiven Ansatz verfolgt und uns auf die Remissionsraten und ihre Stabilität bei einer Reihe von depressiven Patienten über einen Zeitraum von 3 Jahren konzentriert.
Kumulative Remissionsraten
Aus dieser Perspektive sieht das Ergebnis recht vielversprechend aus: 67 % der LOCF-Stichprobe und die meisten Patienten der OC-Stichprobe (88 %) erholten sich zu irgendeinem Zeitpunkt während der drei Jahre (kumulative Remissionsrate). Diese kumulativen Raten liegen in einem vergleichbaren Bereich wie bei anderen naturalistischen Langzeit-Follow-up-Studien. Holma fand 88,5 % nach 5 Jahren, O’Leary 88 % nach 3 Jahren und Ramana 80 % nach 2 Jahren. Auch die bahnbrechende Studie von Keller über den naturalistischen 5-Jahres-Verlauf von 431 Probanden mit Major Depression ergab kumulative Heilungsraten (definiert als 8 aufeinanderfolgende Wochen ohne oder mit minimalen Symptomen) von 70 % nach 1 Jahr, 81 % innerhalb von 2 Jahren, 87 % innerhalb von 4 Jahren und 88 % innerhalb von 5 Jahren.
Absolute Ansprech- und Remissionsraten
Im Gegensatz zu den kumulativen Raten sind die absoluten Remissionsraten zu einem bestimmten Nachbeobachtungszeitpunkt in der Regel deutlich niedriger. In Bezug auf die Remissionsraten nach einem, zwei und drei Jahren ergab die LOCF-Analyse in der vorliegenden Studie 55 %, 56 % und 58 % der Remissionsfälle. In Bezug auf die beobachteten Fälle nach einem, zwei und drei Jahren erfüllten fast 62 % der Patienten nach einem, (59 %) nach zwei und (69 %) nach drei Jahren die Kriterien für eine Remission (OC).
Die naturalistische Vantaa-Stichprobe umfasste 163 ambulante Patienten (OC-Stichprobe) und wandte die DSM-IV-Kriterien über einen kontinuierlichen Zeitraum von zwei Monaten an. Nach fünf Jahren waren in dieser Follow-up-Studie 50 % der beobachteten Fälle in vollständiger Remission.
Die MADRS-Remissionsraten der beobachteten Fälle (MADRS < 9) der naturalistischen SLICE-Studie an einer Primärversorgungspopulation (n = 1031) nach 1 (70,7 %) und 2 Jahren (75,3 %) waren höher als im vorliegenden Bericht. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass eine ambulante Grundversorgungspopulation in der Regel weniger schwere und weniger refraktäre Patienten umfasst als eine stationäre Tertiärversorgungspopulation wie im vorliegenden Bericht.
Die PROSPECT-Studie berichtete HAMD-17-Remissionsraten der beobachteten Fälle einer Interventionsgruppe, die algorithmusbasierte Interventionen erhielt, von 40.1 % nach einem und 49,7 % nach zwei Jahren, obwohl der mittlere HAMD-Ausgangsschweregrad (18,1 vs. 24) nur in einem moderaten Bereich lag .
Insgesamt liegen die Raten des vorliegenden Berichts also in einem ähnlichen Bereich wie andere naturalistische Daten mit einer Tendenz zum oberen Bereich, trotz seiner tertiären Überweisungsinfrastruktur. Eine wichtige Einschränkung in diesem Zusammenhang ist die hohe Abbrecherquote von 82 %, die zu einer Auswahl von Patienten mit günstigen Ergebnissen führt (siehe auch Einschränkungen).
Obwohl Patienten aus der “realen Welt” und Patienten, die in randomisierte kontrollierte Studien aufgenommen wurden, nicht ohne weiteres vergleichbar sind, könnte ein Blick auf die Langzeitdaten einer neueren randomisierten kontrollierten Studie dennoch aufschlussreich sein. In der Co-Med-Studie zum Beispiel waren die Remissionsraten nach 7 Monaten mit 48 % (LOCF) niedriger. Allerdings war hier der Beobachtungszeitraum kürzer und das Remissionskriterium strenger (die Patienten mussten bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen remittiert sein). Ein weiteres Beispiel ist die PREVENT-Studie, hier waren die Remissionsraten dieser doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Langzeitstudie zum Vergleich von Fluoxetin und Venlafaxin (N = 268) im ersten Jahr höher (67-68 %) und im zweiten Jahr (71 %-77 %) (OC).
Stabilität der Remission und des Krankheitsverlaufs
Die Stabilität der Remission für die LOCF- und OC-Analyse wird in Flussdiagrammen dargestellt (siehe Abb. 2 und 3). Aufgrund der hohen Drop-out-Rate scheint die OC-Analyse in dieser Hinsicht am zuverlässigsten zu sein (siehe Einschränkungen).
Der stark fluktuierende Verlauf der Major Depression spiegelt sich darin wider, dass 52 % der Patienten (OC) über die drei Jahre hinweg eine Fluktuation von Remission zu Nicht-Remission und umgekehrt aufweisen. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit den zuvor veröffentlichten entsprechenden Rückfallraten, die bei jeder Nachuntersuchung retrospektiv bewertet wurden. Von den 458 Patienten erlitten 155 (33,6 %) mindestens einen schweren Rückfall während der dreijährigen Nachbeobachtungszeit. Die höchste Rate wurde im ersten Monat und im ersten Jahr (25,3 %) nach der Entlassung aus der stationären Behandlung festgestellt und ging zwei Jahre später auf 16,1 % zurück.
Ein feineres Bild erhält man, wenn man nur die Wechselraten von Remission zu Nicht-Remission betrachtet. Diese Raten schwanken zwischen 11 % und 25 %, wobei 45 % zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb von drei Jahren die Remission verlieren. Nur 36 % aller Patienten (und 55 % der ursprünglich remittierten Patienten) blieben während der gesamten Zeit in Remission (OC). In der kürzlich durchgeführten naturalistischen PREDICT-NL-Studie wurden 174 ambulante Grundversorgungspatienten mit schweren depressiven Störungen (von 1338 Teilnehmern) über einen Zeitraum von drei Jahren beobachtet. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen fanden die Autoren eine Rate von 40 % mit schwankendem Verlauf und eine Rate von 43 %, die von Anfang an in Remission blieben. Die gutartigen Raten lassen sich wiederum gut mit den leichteren und weniger komplexen Fällen einer ambulanten Grundversorgung erklären. Aber immerhin 17 % der Patienten in der PREDICT-NL-Studie hatten einen chronischen Verlauf und blieben während der gesamten drei Jahre in einer Episode. In dem vorliegenden Bericht blieben 12 % aller entlassenen Patienten von der Entlassung bis zu drei Jahren in Remission und hatten somit einen chronischen Verlauf (OC, Tabelle 3). Dieser Grad der Chronifizierung steht auch im Einklang mit früheren Berichten. Keller berichtete, dass 12 % der Patienten in der CDS-Studie nach 5 Jahren noch nicht geheilt waren. Ebenso berichtete Jules Angst in seiner 21-jährigen Nachbeobachtung von 406 ursprünglich hospitalisierten Patienten, dass 13 % aller Patienten einen chronischen Verlauf entwickelten. Spijker fand in der NEMESIS-Studie eine etwas höhere Rate von 20 % der Patienten mit MDD, die sich nach zwei Jahren noch nicht vollständig erholt hatten.
Behandlung
Nach drei Jahren erhielten 70,4 % der Teilnehmer mindestens ein Antidepressivum. Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung, die 14 große naturalistische/epidemiologische Beobachtungsstudien umfasste, ergab Adhärenzraten zwischen 30 und 97 % (Median 67 %). Die vergleichsweise hohe Psychotherapierate sowie die hohe Rate an Patienten, die sich in spezifischer psychiatrischer Behandlung befanden (84 % im ersten Jahr, 81 % im zweiten Jahr und 78 % im dritten Jahr), könnten zusammen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit, dass die adhärenten Patienten in der Abschlussstichprobe bleiben, zu hohen Adhärenzraten in der Abschlussstichprobe geführt haben. Darüber hinaus ist zu bedenken, dass das deutsche Gesundheitssystem eine Krankenversicherung für alle Mitglieder der Gemeinschaft vorsieht, die eine freie Arztwahl ermöglicht. Daher können die ermutigenden Adhärenzraten teilweise auf die spezialisierte psychiatrische Versorgung zurückgeführt werden, die durch die deutsche Versicherungspolitik gefördert wird.
Grenzwerte
Die wichtigste Einschränkung betrifft die hohe Abbrecherquote. Die Abbruchquoten in Langzeitstudien mit ähnlichen Zeiträumen liegen zwischen 18 % und 72 %. Das texanische Algorithmus-Projekt wies eine ähnliche Abbruchrate von 47 % nach einem Jahr auf. Somit scheint die dreijährige Abbruchrate der vorliegenden Studie von etwa 82 % der Patienten, die in die Nachbeobachtung eintraten, in einem hohen Bereich zu liegen.
Ein Grund für die hohe Abbruchrate in der vorliegenden Studie könnte unter anderem in der Art und Weise liegen, wie die Teilnehmer während der Nachbeobachtung gemäß dem Studienprotokoll kontaktiert werden mussten. Die Teilnehmer durften nur per Brief und nicht per Telefon oder E-Mail kontaktiert werden. So wurden im Laufe der drei Jahre zwanzig Mailing-Wellen durchgeführt. Darüber hinaus waren für die jährlichen Besuche keine Telefoninterviews vorgesehen, sondern es mussten stattdessen persönliche Interviews durchgeführt werden. Diese Interviews könnten zwar einerseits zu einer höheren Datenqualität führen, andererseits aber auch zu einer höheren Abbruchquote. Für künftige Studien sind Kontakte per E-Mail und vor allem Telefonanrufe, die nachweislich die Verweildauer in Studien erhöhen, eindeutig vorzuziehen.
Die Drop-out-Analyse ergab, dass Patienten, die bis zu drei Jahre in der Nachbeobachtung blieben, Variablen aufwiesen, die mit einem besseren Langzeitergebnis verbunden sind (weibliches Geschlecht, weniger komorbide Persönlichkeitsstörungen, häufiger mit dem Partner zusammenlebend, seltener gegen ärztlichen Rat entlassen, längere stationäre Behandlungsdauer, niedrigerer Hamilton-Basisscore, (Tabelle 1)).
Diese Variablen stimmen weitgehend mit den Variablen überein, die in der STAR*D-Studie und dem Texas-Algorithmus-Projekt mit einer geringeren Abbruchrate in Verbindung gebracht wurden. Die Patienten der Drop-out-Stichprobe wiesen signifikant niedrigere Remissionsraten in den Stufen eins und zwei der STAR*D-Studie auf. Daher sind die Ergebnisse der OC-Stichprobe des vorliegenden Berichts eher optimistisch, und es scheint wahrscheinlich, dass wir die positiven Ergebnisse überschätzt haben.
Dennoch ist diese Stichprobe von 3-Jahres-Langzeitdaten von anfänglich hospitalisierten, naturalistisch behandelten und umfassend reevaluierten Patienten mit Major Depression eine der größten europäischen Nachbeobachtungen.
Da es umfassende Einschluss- und nur wenige Ausschlusskriterien gab, wurden Patienten, die in den meisten randomisierten kontrollierten Studien ausgeschlossen worden wären, in unsere Studie aufgenommen. Dies ist eine Einschränkung und gleichzeitig eine Stärke. Die Ergebnisse dieser Studie könnten besser auf die klinische Routinepraxis übertragbar sein und eine hohe externe Validität für erwachsene stationäre Patienten mit Major Depression aufweisen. Andererseits ist die interne Validität aufgrund des Fehlens einer Kontrollgruppe eingeschränkt. Daher sind die Schlussfolgerungen hinsichtlich der Behandlungseffekte sehr begrenzt. Außerdem sind diese Ergebnisse möglicherweise nicht ohne weiteres auf ambulante Patienten oder ältere Patienten übertragbar.
Wir haben uns auch strikt auf die Remission zu bestimmten Zeitpunkten konzentriert, ohne irgendwelche Schwellenwerte für die Dauer anzuwenden. Mehrere Autoren schlugen vor, dass ein Patient mindestens 8 aufeinanderfolgende Wochen in Remission bleiben sollte, bevor er als geheilt betrachtet werden kann. Da außerdem keine Verlaufsbefragung durchgeführt wurde, können wir nicht ausschließen, dass ein Patient, der bei allen drei Besuchen in Remission ist, zwischen den Besuchen Episoden oder mehr Krankheitsaktivität erlebt hat. Daher sind unsere Remissionsraten, wenn überhaupt, optimistisch. Moderne Ergebnismessungen wie die ökologische Momentaufnahme (EMA) könnten vielversprechende Instrumente bieten, die solche traditionellen Ergebnismessungen ergänzen könnten.
Zusammenfassend sind die Ergebnisse der 3-Jahres-Kompleter-Stichprobe, auch wenn sie positiv verzerrt sind, mit 12 %, die einen chronischen Verlauf zeigen, 52 %, die einen stark fluktuierenden Verlauf zeigen, und nur 36 %, die eine stabile Remission aufweisen, eher enttäuschend und erfordern künftige Strategien zur Verbesserung der langfristigen Ergebnisse.
Ein Kommentar zu fehlenden Daten in Langzeitstudien – Last observation carried forward (LOCF) und beobachtete Fälle (OC)
Gültige Analysen von Längsschnittdaten sind komplex und schwierig, insbesondere wenn Daten aus Gründen fehlen, die mit dem Ergebnis zusammenhängen. Wir haben zwei traditionelle Methoden angewandt, um dieses Problem zu lösen: 1) die LOCF-Methode, bei der die Daten durch Fortschreibung der letzten Beobachtung imputiert werden, und 2) die Analyse der Komplettierer oder beobachteten Fälle, bei der nur diejenigen Patienten einbezogen werden, die bei jedem Besuch und am Endpunkt eine Beobachtung hatten. Es wird häufig argumentiert, dass die Verzerrung bei der LOCF-Methode zu einer “konservativen” (Unter-)Schätzung der Behandlungseffekte führt. Andererseits wird davon ausgegangen, dass die Analyse der Komplettierer oder der beobachteten Fälle zu einer Überschätzung der Behandlungseffekte führt. Daher kann ein kombinierter Ansatz dazu beitragen, eine realistische Vorstellung von den Ergebnisraten zu erhalten.
In der vorliegenden Studie schätzte LOCF zwar die absoluten Remissionsraten zu den vordefinierten Zeitpunkten konservativer ein, überschätzte aber die Stabilität im Langzeitverlauf aufgrund der hohen Rate an Patienten, die zur Nachbeobachtung verloren gingen. So waren beispielsweise die stabilen Remissionsraten in der LOCF-Analyse höher als bei der OC-Methode (43 %, LOCF gegenüber 36 % OC). Im Gegensatz dazu zeigte die Analyse der beobachteten Fälle weniger konservative absolute Ergebnisse (z. B. höhere Remissionsraten nach 1, 2 und 3 Jahren), erlaubt aber einen realistischeren Blick auf die Entwicklung im Langzeitverlauf.
In den letzten Jahren werden moderne Imputationsmethoden wie gemischte Modelle für wiederholte Messungen immer üblicher und werden oft als bevorzugte Methode empfohlen. Andererseits wurde betont, dass sie nicht das Heilmittel für alle Probleme im Zusammenhang mit fehlenden Daten sind.