Discontinuationof langfristige Nukleosid-/Nukleotidantivirenbehandlung für Hepatitis B kann einigen Leuten erlauben, eine Heilung, entsprechend einem Paar von Darstellungen letzte Woche am 2020 DigitalInternationalen Leber Kongreß zu erzielen. Dies kann geschehen, weil das Aufflackern der viralen Replikation und der Entzündung, das auftreten kann, wenn die Medikamente abgesetzt werden, eine dauerhafte Immunkontrolle des Virus induziert.
Nukleosid-/Nukleotidanaloga wie Tenofovir-Disoproxilfumarat (TDF; Viread), Tenofovir-Alofenamid (TAF; Vemlidy) und Entecavir (Baraclude) können die Replikation des Hepatitis-B-Virus (HBV) während der Behandlung unterdrücken, führen aber nur selten zur Heilung. Nur bei sehr wenigen Menschen kommt es zu einem Verlust des Hepatitis-B-Antigens (HBsAg) oder einer Hepatitis-B-Antikörper-Serokonversion, wenn sie nur antivirale Medikamente einnehmen, und in den Leitlinien wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.
Prof. Florian van Bömmel vom Universitätsklinikum Leipzig in Deutschland und Kollegen haben die Wirkung des Absetzens von Nukleosiden/Nukleotiden in der Stop-NUC-Studie untersucht.
In die Studie wurden 158 Personen mit einer chronischen HBV-Infektion mit negativem Hepatitis-B-‘e’-Antigen (HBeAg) eingeschlossen, die während der Einnahme von TDF, Entecavir, Lamivudin (Epivir) oder Elbivudin (Sebivo) mindestens vier Jahre lang eine Viruslastsuppression von weniger als 1000 IU/ml hatten. Etwas mehr als 60 % waren Männer, etwa 80 % waren weiß und das Durchschnittsalter lag bei 52 Jahren.
Bei Studienbeginn hatten sie normale ALT-Leberenzymwerte, und keiner von ihnen hatte bereits eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose.
Personen mit Leberkrebs, HIV-, Hepatitis-C- oder Hepatitis-Dco-Infektionen und solche, die stark tranken, wurden ausgeschlossen. Die Nachbeobachtung dauerte 96 Wochen
Während der Nachbeobachtung kam es bei allen Patienten, die die antivirale Behandlung abbrachen, zu einem Anstieg der Viruslast mit einer HBV-DNA von mehr als 20 IU/ml. In einigen Fällen handelte es sich jedoch nur um vorübergehende Erscheinungen, und die Patienten konnten das Virus auch ohne die Medikamente wieder unterdrücken. Nach 96 Wochen hatten 18 % der Teilnehmer, die die antiviralen Medikamente abgesetzt hatten, eine Virussuppression erreicht.
Das Wiederauftreten der viralen Replikation war mit einem Anstieg der ALT-Werte verbunden, einem Indikator für eine Entzündung. Bei etwa einem Drittel der Personen, die die antiviralen Medikamente absetzten, wurde ein ALT-Anstieg beobachtet, doch in den meisten Fällen normalisierte sich der ALT-Wert auch ohne die Behandlung. Nach 96 Wochen lagen die ALT-Werte bei 77 % der Personen, die die antiviralen Medikamente abgesetzt hatten, im Normalbereich. Die Forscher stellten fest, dass 41 % derjenigen, die die Behandlung abbrachen, sich in “anhaltender Remission” befanden, d. h. sie hatten sowohl eine HBV-DNA unter 2000 IE/ml als auch eine normale ALT.
Niemand, der die Behandlung abbrach, hatte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Absetzen der Nukleoside/Nukleotide, berichtete van Bömmel.
Acht Personen (10 %), die die antiviralen Medikamente absetzten – aber keiner von denen, die die Behandlung fortsetzten – erlitten bis Woche 96 einen HBsAg-Verlust. Dies geschah häufiger bei Personen mit niedrigen HBsAg-Werten (unter 1000 IE/ml) bei Studienbeginn: 28 % dieser Personen erlebten einen HBsAg-Verlust.
Der HBsAg-Verlust trat während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums auf, wobei einige Personen kurz nach Beendigung der Behandlung einen steilen Abfall und andere einen langsamen, stetigen Rückgang verzeichneten, so van Bömmel. Die Studienautoren erwähnten in ihrer Zusammenfassung (jedoch nicht in der Präsentation), dass sechs Personen (8 %) eine Serokonversion erreichten, was als eine hohe Hürde angesehen wird.
Elf Personen (14 %) begannen die Behandlung aufgrund einer schweren oder anhaltenden Erhöhung der Leberenzyme, einer hohen Viruslast oder aufgrund der Entscheidung ihres Arztes erneut. Bei zwei Dritteln (68 %) bestand jedoch keine Indikation für eine Behandlung gemäß den aktuellen EASL-Empfehlungen.
“Diese erste groß angelegte randomisierte Studie zeigt das Potenzial des Absetzens einer Langzeitbehandlung für die Einleitung einer dauerhaften Kontrolle und funktionellen Heilung bei Patienten mit chronischer Hepatitis B mit HBeAg”, so die Schlussfolgerung der Forscher.
Eine weitere Studie von Dr. Samuel Hall vom St. Vincent’s Hospital in Melbourne und Kollegen untersuchte ebenfalls die Veränderungen der HBsAg-Werte nach dem Absetzen der Nukleosid-/Nukleotid-Behandlung bei einer überwiegend asiatischen, aber ansonsten ähnlichen Population.
An derNA-STOP-Studie nahmen Personen teil, die seit mindestens 18 Monaten eine virale Suppression aufwiesen. Die meisten nahmen TDF oder Entecavir ein. Diese Studie wird ebenfalls 96 Wochen lang fortgesetzt; Hall stellte Zwischenergebnisse für 107 Personen vor, die bis Woche 48 verfolgt wurden.
Heretoo erlebten alle, die die Behandlung abbrachen, eine virale Reaktivierung. Bei 42 % stieg die ALT auf mehr als das Doppelte des oberen Grenzwerts und bei 21 % auf mehr als das Zehnfache des oberen Grenzwerts. Sowohl der virale Rückfall als auch der ALT-Anstieg traten bei den Personen, die TDF absetzten, früher auf als bei denjenigen, die Tentecavir absetzten.
Fünf Personen (5 %) erlitten einen HBsAg-Verlust. Auch hier war die Wahrscheinlichkeit größer, dass dies bei Personen mit niedrigeren HBsAg-Werten zu Beginn der Behandlung auftrat.
Hall beschrieb zwei Muster: “gute Flares” (bei fünf Patienten), bei denen es zu einem frühen, steilen, aber kurzen Anstieg der HBV-DNA und der ALT und zu einem starken Rückgang der HBsAg-Werte kam, und “schlechte Flares” (bei 21 Patienten), bei denen es zu einem geringeren, aber anhaltenden Anstieg der Viruslast, zu einer anhaltenden oder wiederkehrenden ALT-Erhöhung und zu einem geringen Rückgang der HBsAg-Werte kam.
Zwölf Personen (11 %) begannen die Behandlung aufgrund einer erhöhten Viruslast und ALT erneut. Aber die Mehrheit erfüllte die traditionellen Startkriterien nach 48 Wochen Behandlung nicht, wobei 41 % eine HBV-DNA unter 2000 IE/ml und 72 % eine nahezu normale ALT aufwiesen.
“Die bisherigen Daten sprechen für einen Behandlungsabbruch bei ausgewählten Patienten mit Langzeittherapie”, schlossen die Forscher.
VanBömmel wies darauf hin, dass mehr als zwei Jahre Nachbeobachtungszeit erforderlich sind, um die Auswirkungen des Absetzens der antiviralen Therapie zu beurteilen, da bei einigen Personen in der Stop-NUC-Studie erst spät HBsAg festgestellt wurde. Bei einer weiteren Nachbeobachtung könnten mehr Personen in der NA-Stop-Studie ebenfalls einen HBsAg-Verlust erreichen.
VanBömmel gab zu bedenken, dass ALT-Schübe auch im zweiten Jahr nach dem Absetzen der antiviralen Medikamente auftreten, so dass eine langfristige Überwachung erforderlich ist.