Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC) und seine Behandlung

Krebs ist eine lebensbedrohliche Krankheit, die jährlich weltweit etwa 8 Millionen Todesfälle verursacht. Speiseröhrenkrebs steht auf der Liste der häufigsten krebsbedingten Todesursachen an sechster Stelle und ist für etwa eine halbe Million Todesfälle pro Jahr verantwortlich (GLOBOCAN 2012). Unter den verschiedenen Subtypen des Speiseröhrenkrebses ist das ESCC der vorherrschende histologische Typ und ist in weniger entwickelten Gebieten, insbesondere in bestimmten Regionen Asiens und Afrikas, stark verbreitet. Für ESCC-Patienten wird eine multimodale Behandlung angeboten. Patienten im Frühstadium mit resektablen Tumoren werden mit einer Upfront-Tumorresektion behandelt, während Patienten im fortgeschrittenen Stadium vor der chirurgischen Resektion zunächst mit Chemotherapie/Chemoradiation zur Tumorverkleinerung behandelt werden. Obwohl mit dieser neoadjuvanten Behandlung vor der Operation bei Untergruppen von Patienten, die auf Chemotherapie/Chemostrahlung ansprechen, ein ausgezeichnetes Ansprechen erreicht werden kann, zeigt etwa ein Drittel der Patienten immer noch nur ein teilweises und suboptimales Ansprechen. Selbst bei Patienten, die auf Chemotherapie/Chemostrahlung ansprechen, können einige von ihnen im späteren Verlauf der Behandlung eine Resistenz entwickeln. Für Patienten, deren Tumor nicht resektabel ist und die auf Chemo- oder Strahlentherapie nicht mehr ansprechen, gibt es keine wirksame Behandlung. Um mehr Behandlungsmöglichkeiten für Patienten zu bieten, die mit den derzeitigen Therapien nicht behandelt werden können, werden neue Behandlungsansätze vorgeschlagen und in laufenden klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit gegen den Tumor untersucht. Selbst mit all diesen sich entwickelnden und neu aufkommenden Behandlungsmodalitäten ist eine vollständige Heilung der Krankheit immer noch schwierig. Daher werden dringend neue Behandlungsmethoden benötigt.

Die Verwendung von Tumor-Xenograft-Tiermodellen für die präklinische Forschung

Der Hauptzweck der Entwicklung von Tumor-Xenograft-Tiermodellen für die Forschung besteht darin, eine Brücke zwischen Grundlagenforschung und klinischer Forschung zu schlagen und die Verwendung von In-vitro-Modellsystemen zu ergänzen. Tumor-Xenograft-Tiermodelle bieten eine anspruchsvollere Plattform, um den Prozess der Tumorentstehung in einer In-vivo-Umgebung zu untersuchen. Diese Plattform ermöglicht es uns, die Beteiligung bestimmter Onkogene oder Tumorsuppressoren an der Tumorentwicklung besser zu verstehen, indem wir die damit verbundenen Signalwege und Krankheitsmechanismen aufdecken. Darüber hinaus können diese Modelle als Forschungsinstrument für die präklinische Bewertung des Ansprechens auf Medikamente dienen, indem sie neben der Toxizität, der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik des Medikaments auch die Wirksamkeit gegen Tumore bestimmen. Neben der Bewertung des Ansprechens auf Medikamente können diese Modelle auch die biomedizinische Bildgebungsforschung erleichtern, indem sie ein Modellsystem für die Prüfung der Nützlichkeit und Praktikabilität neuer Tumornachweisverfahren oder -reagenzien bereitstellen.

Mäuse sind die am häufigsten verwendeten Tiere für Tumor-Xenotransplantationsmodelle, da sie mehrere vorteilhafte Eigenschaften aufweisen, wie z. B. eine mit dem Menschen vergleichbare Genomgröße, einen kurzen Reproduktionszyklus, eine große Wurfgröße, niedrige Unterhaltskosten und einfache Manipulation. In der Krebsforschung werden verschiedene Mäusestämme mit unterschiedlichem Immundefizienzhintergrund verwendet, darunter athymische Nacktmäuse, SCID-Mäuse und NOD/SCID-Mäuse (SCID-Mäuse mit einer zusätzlichen Stufe der Immundefizienz). Unter diesen Stämmen weisen NOD/SCID-Mäuse die beste Immunschwäche auf, da fast alle Arten von Immunzellen (B-Zellen, T-Zellen, dendritische Zellen, Makrophagen und natürliche Killerzellen) fehlen oder defekt sind, gefolgt von SCID-Mäusen, denen B-Zellen und T-Zellen fehlen, und athymischen Nacktmäusen ohne T-Zellen. Aufgrund des unterschiedlichen Grades der Immunschwäche kommen verschiedene Stämme für unterschiedliche Forschungszwecke in Frage. Unter Berücksichtigung der Kosten und Eigenschaften der verschiedenen Stämme werden athymische Nacktmäuse und SCID-Mäuse bevorzugt für die Implantation von menschlichen Tumorzelllinien verwendet, während SCID- und NOD/SCID-Mäuse eher für die Transplantation von menschlichen Tumoren eingesetzt werden.

Gebräuchliche Tumor-Xenotransplantat-Tiermodelle für die ESCC-Forschung

Drei Arten von Tumor-Xenotransplantat-Tiermodellen für die ESCC-Forschung werden durch Implantation von ESCC-Zellen/Xenotransplantaten oder Patiententumoren in immundefiziente Tiere entwickelt, nämlich das subkutane, das orthotope und das vom Patienten stammende Tumor-Xenotransplantat-Modell (Abb. 1). Jedes von ihnen hat seine eigenen Stärken und Schwächen in Bezug auf die Modelleigenschaften (Tabelle 1), die Etablierungsmethoden (Tabelle 2) und den präklinischen Nutzen (Tabelle 3), die sie in eine einzigartige Position für die Forschung im frühen, mittleren oder späten Stadium bringen.

Subkutanes Tumor-Xenograft-Modell

Das subkutane Tumor-Xenograft-Modell ist ein klassisches Tiermodell für die ESCC-Forschung. Bei diesem Modell werden ESCC-Zellen/Xenografts unter die Haut von immundefizienten Tieren implantiert, um subkutane Tumore zu entwickeln. Das Verfahren zur Bildung eines subkutanen Tumors ist technisch einfach, da es nur die Injektion von ESCC-Zellen mit einer Nadel oder die direkte Implantation von ESCC-Xenografts unter die Haut der Tiere umfasst. Das Wachstum der subkutanen Tumore kann nicht-invasiv mit Hilfe einer elektronischen Schieblehre zur Messung der tastbaren Tumore gemessen werden. Diese technischen Verfahren der Tumorbildung und -überwachung können die Reproduzierbarkeit und die Effizienz (sowohl Zeit als auch Kosten) dieses Modells aufrechterhalten. Trotz dieser Vorteile unterliegt dieses Modell gewissen Einschränkungen, da es die klinische Situation nicht vollständig abbildet. So weist dieses Modell beispielsweise eine geringere Tumorheterogenität auf, da in den meisten Szenarien homogene ESCC-Zelllinien als Ausgangsmaterial verwendet werden. Außerdem wachsen subkutane Tumore nicht in ihrer nativen Tumormikroumgebung, so dass sie sich nicht für die Untersuchung von Tumor-Stroma-Interaktionen eignen. Aufgrund dieser Stärken und Schwächen wird dieses Modell hauptsächlich in der Frühphase der Forschung eingesetzt, um die Biologie und den Mechanismus der ESCC-Tumorgenese zu untersuchen.

Eine Reihe von Berichten hat gezeigt, dass die Anwendung des subkutanen Tumor-Xenograft-Modells in der Frühphase der Forschung sinnvoll ist, indem es zur Untersuchung der Tumoreigenschaften von ESCC-bezogenen Molekülen und der damit verbundenen Krankheitsmechanismen eingesetzt wird. Die Überexpression von microRNA-340, einer in ESCC-Tumoren herunterregulierten microRNA, in EC9706 ESCC-Zellen hemmte die Wachstumseigenschaften dieser Zellen in einem subkutanen Tumor-Xenograft-Modell. Die Wirkung dieser microRNA auf ESCC wurde zum Teil über ihre Wirkung auf eine Proteintransferase PSAT1 vermittelt, die in derselben Studie als direktes Ziel der microRNA-340 identifiziert wurde. In einer anderen Studie wurde ein schnelleres Wachstum von subkutanen Tumoren aus KYSE-30-ESCC-Zellen mit einer Überexpression der Matrix-Metalloproteinase MMP1 im Vergleich zu den Kontrollzellen nachgewiesen. Darüber hinaus wiesen diese MMP1-überexprimierenden ESCC-Zellen auch ein metastatisches Potenzial auf. Die Fähigkeit von MMP1, das Fortschreiten des Tumors und die Metastasierung zu fördern, wurde übereinstimmend mit seiner stimulierenden Wirkung auf einen tumorigenen Signalweg, an dem PI3K und AKT beteiligt sind, in Verbindung gebracht. In einem anderen Bericht wurde das zelluläre Retinsäurebindungsprotein 2 (CRABP2) als Tumorsuppressor in einem subkutanen Tumor-Xenotransplantationsmodell nachgewiesen. Dabei zeigte sich, dass subkutane Tumoren aus EC109 ESCC-Zellen, die CRABP2 überexprimieren, im Vergleich zur Kontrollgruppe langsamer wachsen. Diese Studien belegen die Nützlichkeit dieses Modells für die Untersuchung von ESCC-bezogenen Molekülen und den damit verbundenen Mechanismen bei ESCC.

Neben der Verwendung des subkutanen Tumor-Xenograft-Modells für tumorbiologische Studien wurden Versuche unternommen, dieses Modell zur Untersuchung der Antitumor-Wirksamkeit neuer Behandlungsmethoden oder Präparate/Wirkstoffe für die Behandlung von ESCC einzusetzen. Mäuse, die subkutan einen Tumor trugen, wurden behandelt, um die Expression eines prognostischen ESCC-Markers microRNA-375 zu induzieren, und am Ende des Experiments wurde im Vergleich zum Kontrollexperiment eine geringere Tumorgröße erzielt. Abgesehen von der routinemäßigen Verwendung zur Untersuchung neuer Behandlungsmethoden wurde dieses Modell auch zur Untersuchung der Antitumor-Wirksamkeit neuer Präparate/Wirkstoffe zur Bekämpfung von ESCC eingesetzt, wie z. B. Temsirolimus, das derzeit bei Patienten mit Nierenzellkarzinom verwendet wird. Neben seiner Nützlichkeit bei der Prüfung der Antitumorwirksamkeit kann dieses Modell auch zur Untersuchung der chemosensibilisierenden Wirkung von Prüfsubstanzen eingesetzt werden. Die Behandlung von Tieren mit subkutanen Tumoren mit Ginsenosid Rg3, einem aus Ginseng gewonnenen Wirkstoff, lieferte den Beweis für die sensibilisierende Wirkung dieser Verbindung auf die beiden Chemotherapeutika Paclitaxel und Cisplatin, die üblicherweise bei ESCC-Patienten eingesetzt werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass ein neuartiger Sauerstoffträger YQ23 selektiv chemosensibilisierende Wirkungen auf chemoresistente subkutane SLMT-1 ESCC-Xenografts, nicht aber auf chemosensitive HKESC-2 ESCC-Xenografts ausübt, und zwar im Rahmen von Behandlungsplänen mit Cisplatin oder 5-Fluorouracil, die ebenfalls traditionelle Chemotherapeutika für ESCC-Patienten sind. Die oben genannten Studien, in denen die Anti-Tumor-Wirksamkeit von Testverbindungen/Wirkstoffen allein oder in Kombination mit gängigen Chemotherapeutika für ESCC untersucht wurde, haben den präklinischen Nutzen des subkutanen Tumor-Xenograft-Modells für die Prüfung von Verbindungen/Wirkstoffen hervorgehoben.

Insgesamt sind subkutane Tumor-Xenograft-Modelle, insbesondere solche, die für ihre Empfindlichkeit gegenüber den derzeit bei ESCC verwendeten Chemotherapeutika gut charakterisiert sind, wertvolle Forschungsinstrumente für die Untersuchung der Tumorbiologie und der Krankheitsmechanismen von ESCC in einer In-vivo-Umgebung und für die Durchführung präklinischer Studien zur Antitumorwirksamkeit (Tabelle 3).

Orthotopic tumor xenograft model

Orthotopic tumor xenograft model ist ein alternatives Tierkrebsmodell, das für die ESCC-Forschung verwendet wird. Bei diesem Modell werden ESCC-Zellen/Xenografts in die Speiseröhre immundefizienter Tiere implantiert, um orthotope Tumore zu entwickeln. Das Verfahren zur Etablierung von orthotopen Tumoren ist technisch anspruchsvoller als das zur Etablierung von subkutanen Tumoren, da es einen chirurgischen Eingriff am Kleintier und/oder eine Anästhesie erfordert. Für die Implantation von ESCC-Zellen/Xenografts in die Speiseröhre von Tieren gibt es zwei Hauptansätze, die sich in der Stelle unterscheiden, an der der Tumor implantiert wird. Bei der einen Methode werden ESCC-Zellen/Xenografts in den oberen Bereich der Speiseröhre implantiert, während bei der anderen Methode ESCC-Zellen/Xenografts in das untere Ende der Speiseröhre in der Bauchregion nahe der gastroösophagealen Verbindungsstelle implantiert werden. Kürzlich haben wir auch über den Überlebensvergleich zwischen Tieren mit orthotopem Tumor im oberen Ösophagusbereich und im unteren Bereich berichtet und festgestellt, dass die Tiere mit Tumor im Bauchbereich ein besseres Überleben haben. Obwohl die Etablierung von orthotopen Tumoren zeit- und arbeitsaufwändiger ist, kann dieses Modell die Untersuchung des Tumorwachstums in einer korrekten Tumormikroumgebung wie in der klinischen Situation ermöglichen und die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen Tumor und Stroma erlauben. Es leidet jedoch unter der gleichen Einschränkung wie das subkutane Modell, da ESCC-Zelllinien als Ausgangsmaterial für die Tumorbildung verwendet werden. Ein weiterer großer Nachteil dieses Modells besteht darin, dass zur Überwachung des Tumorwachstums spezielle bildgebende Verfahren eingesetzt werden müssen, z. B. das In-vivo-Bildgebungssystem in Verbindung mit der Verwendung der Biolumineszenztechnologie. Trotz dieser Einschränkungen machen die Stärken dieses Modells es zu einem wertvollen Tiermodell für die Forschung im mittleren bis späten Stadium.

Obwohl das orthotope Tumor-Xenotransplantationsmodell im Vergleich zum subkutanen Modell überlegene Vorteile bietet, bleibt seine Verwendung aufgrund der oben genannten Einschränkungen eingeschränkt. Trotz dieser Unzulänglichkeiten gibt es eine wachsende Zahl von Berichten, die die Anwendung dieses Modells zur Untersuchung der ESCC-Tumorgenese und zur Durchführung von präklinischen Antitumorigenitätstests veranschaulichen. Als dieses Modell verwendet wurde, um die tumorunterdrückende Wirkung einer Transmembranprotease DESC1 aufzudecken, wurde bei der Verwendung von DESC1-exprimierenden KYSE-150-ESCC-Zellen ein langsameres Tumorwachstum beobachtet als bei der Verwendung von Kontrollzellen. In einer unabhängigen Studie, in der dieses Modell zur Untersuchung des Tumorphänotyps einer tumorbezogenen Proteinkinase AKT verwendet wurde, wurde ein deutlicher tumorunterdrückender Effekt im Zusammenhang mit dem Knockdown von AKT festgestellt, so dass eine verringerte Wachstumsrate von orthotopen Tumoren leicht zu erkennen war. Neben seiner Verwendung zur Untersuchung des Tumorwachstums kann dieses Modell auch zur Untersuchung des Mechanismus der Tumorinvasion eingesetzt werden. Eine umfassende Studie wies auf die Beteiligung des Zelloberflächenmoleküls CD44H an der Tumorinvasion hin, und zwar anhand der invasiven Muster, die zwischen orthotopen Tumoren aus T.T-ESCC-Zellen und dem invasiven Gegenstück T.T-1-ESCC-Zellen beobachtet wurden. Die T.T-1 ESCC-Zelllinie weist einen hohen CD44H-Gehalt auf und wurde aus Tumorzellen gewonnen, die in einem orthotopen Xenotransplantationsmodell aus T.T ESCC-Zellen isoliert wurden. Dieses Modell wird nicht nur zur Untersuchung des Tumorwachstums und der Tumorinvasion verwendet, sondern ist auch in der Lage, die Auswirkungen von Prüfsubstanzen auf die Überlebenszeit nach der Behandlung zu bewerten. Bei Tieren, die einen orthotopen ESCC-Tumor trugen, wurde nach der Behandlung mit dem mTOR-Inhibitor Temsirolimus, der derzeit bei Nierenzellkarzinomen eingesetzt wird, eine verlängerte Überlebenszeit beobachtet.

Im Allgemeinen ergänzt das orthotopische Tumor-Xenograft-Modell die reguläre Verwendung des subkutanen Modells für die Untersuchung von ESCC, indem es eine korrekte Tumormikroumgebung bietet. Darüber hinaus fungiert dieses Modell als unverzichtbares Instrument in der präklinischen Forschung zur Untersuchung der Anti-Tumor-Wirkung von Testpräparaten/Wirkstoffen (Tabelle 3).

Patient-derived tumor xenograft model

Das patient-derived tumor xenograft model ist ein fortschrittlicheres Tierkrebsmodell als die oben genannten Modelle für die ESCC-Forschung. Dieses Modell wird durch die Verwendung von ESCC-Tumoren, die Patienten entnommen wurden, zur Entwicklung von Tumor-Xenografts in immundefizienten Tieren etabliert. Die Patiententumore können subkutan oder orthotopisch implantiert werden. Je nach Ort der Tumorimplantation weist auch dieses Modell bestimmte Merkmale auf wie die subkutanen und orthotopen Tumor-Xenograft-Modelle. Bemerkenswert ist, dass Tumor-Xenografts, die von Patiententumoren stammen, die genetischen, histologischen und phänotypischen Eigenschaften der Spendertumore beibehalten. Da die stromalen und zellulären Komponenten der vom Patienten stammenden Tumor-Xenografts wie in den Spendertumoren erhalten bleiben, können durch die Verwendung dieses Modells die mit der Verwendung homogener Tumorzelllinien verbundenen Nachteile ausgeschlossen werden. Trotz dieser Vorteile unterliegt dieses Modell zwangsläufig mehreren Einschränkungen. Die Etablierung des Modells erfordert die Verwendung von resezierten Patiententumoren, zu denen einige Grundlagenforschungslabors möglicherweise keinen Zugang haben. Außerdem sind die Transplantationsraten von Patiententumoren zur Bildung von Tumor-Xenografts suboptimal und hängen von einer Reihe von Faktoren ab, wie z. B. Tumortypen, Tumorimplantationsstellen, Mausstämmen, Tumoreigenschaften und Patientenmerkmalen. Selbst ein Patiententumor, der erfolgreich transplantiert werden kann, benötigt eine lange Latenzzeit, um zu einem Tumor-Xenotransplantat heranzuwachsen, und manchmal kann dieser Prozess bis zu 6 Monate dauern. Aufgrund der oben genannten Einschränkungen ist die Tumorentstehung ein kosten- und arbeitsintensives Verfahren. Trotz dieser Nachteile ersetzt dieses Modell allmählich andere Tierkrebsmodelle, die in der mittleren und späten Forschungsphase verwendet werden, und ist besonders vorteilhaft für die präklinische Bewertung der Antitumor-Wirksamkeit neuer Präparate/Wirkstoffe. In der Tat wird dieses Modell manchmal als “klinische Studien in einer Maus” bezeichnet, da es aufgrund der großen Ähnlichkeit zwischen Tumor-Xenografts und Spendertumoren eine bessere Vorhersage über das klinische Ansprechen von Testpräparaten/Wirkstoffen ermöglicht.

Unter Berücksichtigung aller Vor- und Nachteile kann uns das vom Patienten stammende Tumor-Xenograft-Modell eine Forschungsplattform nicht nur für die Untersuchung der Krankheitsmechanismen von ESCC bieten, sondern auch das präklinische Wirkstoffscreening erleichtern. Für die letztgenannte Anwendung wird dieses Modell aufgrund seiner hohen klinischen Relevanz bevorzugt gegenüber subkutanen und orthotopen Modellen eingesetzt, was seinen Einsatz bei der Bewertung der Anti-Tumor-Wirksamkeit neuer Substanzen/Wirkstoffe unterstützt. In diesem Bereich haben einzelne Forschungsteams ihre eigenen Sammlungen von aus Patienten gewonnenen Tumor-Xenograft-Modellen mit erhaltener Tumorheterogenität für das Screening von Medikamenten oder Medikamentenkombinationen für ESCC aufgebaut (Tabelle 4).

Die von Patienten abgeleiteten Tumor-Xenograft-Modelle mit gut charakterisierten molekularen Deregulationen, die häufig bei ESCC vorkommen, können als Instrument zum Testen derzeit verwendeter Arzneimittel auf ihre neue Verwendung bei ESCC verwendet werden. Dieses Verfahren ist wichtig, da es die Suche nach neuen Medikamenten für Patienten ermöglicht, die gegen die derzeitige medikamentöse Behandlung resistent sind. Cisplatin und 5-Fluorouracil sind zwei Chemotherapeutika, die bei ESCC eingesetzt werden, aber nicht alle Patienten sprechen gut auf die Medikamente an. Um den Wirkmechanismus besser zu verstehen, erstellten Zhang et al. ein Panel von aus Patienten gewonnenen Tumor-Xenotransplantatmodellen und untersuchten sie auf häufige genetische Aberrationen, die bei ESCC festgestellt werden, wie z. B. HER2-Expression und Mutationen von EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor), K-ras, B-raf und PIK3CA (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase katalytische Untereinheit alpha). Anhand eines Panels von Xenotransplantaten mit gut charakterisiertem HER2- und PIK3CA-Status wurde die Behandlungswirkung von Cisplatin und 5-Fluorouracil untersucht. Tumor-Xenotransplantate, die HER2-negativ waren und den Wildtyp von PIK3CA trugen, reagierten empfindlicher auf diese Behandlung als HER2-positive Xenotransplantate, unabhängig vom Mutationsstatus von PIK3CA. Die Ergebnisse dieser Studie haben den Zusammenhang zwischen der genetischen Zusammensetzung von Tumoren und dem Ansprechen auf Chemotherapeutika aufgezeigt.

Neben der Verwendung von von Patienten stammenden Tumor-Xenotransplantatmodellen mit definierter genetischer Zusammensetzung zum Testen konventioneller Chemotherapeutika wurden diese Modelle auch zur Untersuchung der Antitumor-Wirksamkeit von Medikamenten verwendet, die nicht klinisch für ESCC eingesetzt werden, wie Trastuzumab und Lapatinib. Die Prüfung der Wirkung von Trastuzumab auf von Patienten abgeleitete Tumor-Xenografts ergab, dass HER2-positive ESCC auf eine solche Behandlung ansprechen, nicht aber solche, die gleichzeitig eine PIK3CA-Mutation tragen. Eine weitere Behandlung dieser HER2-positiven und PIK3CA-mutierten Tumor-Xenografts mit dem AKT-Inhibitor AZD5363 führte dazu, dass die Xenografts wieder auf eine Trastuzumab-Behandlung ansprachen. Eine andere Studie untersuchte die sensibilisierende Wirkung von Lapatinib auf die Chemotherapeutika Oxaliplatin oder 5-Fluorouracil anhand eines von Patienten stammenden Tumor-Xenotransplantatmodells. Die kombinierte Behandlung von Lapatinib mit 5-Fluorouracil führte zu einer stärkeren wachstumshemmenden Wirkung als Lapatinib allein oder seine kombinierte Behandlung mit Oxaliplatin . Diese Studien haben die Nützlichkeit dieser Modelle für die präklinische Arzneimittelprüfung deutlich gemacht. Wichtig ist, dass solche Tests an Tumor-Xenografts mit definiertem genetischen Hintergrund die Entwicklung der Präzisionsmedizin erleichtern können, indem die medikamentöse Behandlung auf der Grundlage der genetischen Deregulationen der Tumore ausgewählt wird.

Auf Grund der hohen histologischen und pathologischen Übereinstimmung zwischen Spendertumoren und den etablierten Tumor-Xenografts können von Patienten stammende Tumor-Xenograft-Modelle die genetische Vielfalt und Zusammensetzung der klinischen Umgebung nachahmen. Diese früheren Studien haben die präklinische Anwendung dieser Modelle für die Bewertung der Anti-Tumor-Wirksamkeit verschiedener Medikamente/Wirkstoffe aufgezeigt (Tabelle 3). Die gewonnenen Ergebnisse können auch solide Beweise für die Verwendung neuer Arzneimittel/Wirkstoffe zur Behandlung von ESCC liefern. Solche präklinischen Tests bilden daher eine wichtige Plattform vor der Durchführung klinischer Studien.