Abstract

Hintergrund und Ziel. Eine Verdickung der Gallenblasenwand und eine Beeinträchtigung der Kontraktilität werden derzeit bei zirrhotischen Patienten berichtet und stehen häufig im Zusammenhang mit portaler Hypertension und Leberversagen. Ziel dieser Arbeit war es, die Wanddicke der Gallenblase und die Entleerung der Gallenblase nach einer Standardmahlzeit bei Normalpersonen und bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ohne Gallensteine mit Hilfe der Ultraschallmethode zu untersuchen. Methoden. Dreiundzwanzig Patienten mit Leberzirrhose der Child-Pugh-Klasse A und zwanzig gesunde Kontrollpersonen wurden untersucht. Die Wanddicke der Gallenblase (GWT), das Nüchternvolumen der Gallenblase (FV), das Restvolumen (RV) und der maximale Prozentsatz der Entleerung (%E) wurden berechnet. Auch die mittlere Portalgeschwindigkeit, der Pfortaderfluss und das Serumalbumin wurden gemessen. Die statistische Analyse wurde mit dem Student’s t-Test für ungepaarte Daten durchgeführt. Ergebnisse. Die GWT betrug bei den Zirrhotikern cm und bei den Kontrollen cm (). FV und RV waren bei Zirrhotikern bzw. bei gesunden Freiwilligen (). %E war bei Zirrhotikern () kleiner als bei Kontrollen (; ). Schlussfolgerungen. Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose ohne Gallensteine ist die Wanddicke der Gallenblase erhöht, während ihre Kontraktilität verringert ist. Diese frühen strukturellen und funktionellen Veränderungen könnten bei der Gallensteinbildung in fortgeschritteneren Stadien der Erkrankung eine Rolle spielen.

1. Einleitung

Die Verdickung der Gallenblasenwand und die Beeinträchtigung der Kontraktilität werden derzeit bei Zirrhotikern berichtet, aber die meisten veröffentlichten Studien wurden bei Patienten mit portaler Hypertension und Leberversagen durchgeführt.

Die diffuse Gallenblasenwandverdickung ist eine unspezifische Veränderung, die durch verschiedene Erkrankungen verursacht wird, darunter sowohl intrinsische Erkrankungen (akute Cholezystitis und Gallenblasenkarzinom) als auch extracholezystische Erkrankungen wie akute Hepatitis, Leberzirrhose, Hypoalbuminämie, kongestive Herzinsuffizienz, erworbenes Immundefektsyndrom, Pankreatitis, Myelom und akute Pyelonephritis.

Die Entleerung der Gallenblase als Reaktion auf eine Mahlzeit ist ein physiologisches Phänomen, das hauptsächlich durch die Geschwindigkeit der Magenentleerung von Nahrungsmitteln im Zwölffingerdarm und durch die anschließende Freisetzung von Cholecystokinin (CCK), das die Kontraktion der Gallenblase auslöst, koordiniert wird. Bei gesunden Menschen wird die Entleerung der Gallenblase durch mehrere Faktoren beeinflusst: Alter, Körperoberfläche, Wandstärke, Nüchternvolumen, hormonelle Faktoren und Zusammensetzung der Mahlzeiten. Es wird vermutet, dass eine gestörte Kontraktilität der Gallenblase die Häufigkeit von Gallensteinen bei Zirrhosepatienten erhöht, obwohl widersprüchliche Ergebnisse berichtet werden.

Die Echtzeit-Ultraschalluntersuchung (US) ist die Methode, die für die direkte Darstellung der Gallenblase unter physiologischen und pathologischen Bedingungen verwendet wird, da sie wiederholte Messungen in kurzen Abständen ermöglicht und Informationen für die Untersuchung der Wanddicke, des Inhalts und der Kontraktion der Gallenblase liefert. Die Ultraschalluntersuchung der Milzgröße und des Pfortaderdurchmessers ist eine nützliche nichtinvasive Methode, die zur Diagnose einer portalen Hypertension führen kann. Darüber hinaus lassen sich mit der Echodoppler-Durchflussmessung der Pfortaderfluss und die mittlere Blutgeschwindigkeit quantitativ beurteilen. In der Literatur wird ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Verringerung der Pfortaderflussgeschwindigkeit und dem Schweregrad der Erkrankung, bewertet durch den Child-Pugh-Score, berichtet.

Ziel unserer Studie war es, mit Hilfe der Ultraschallmethode die Dicke der Gallenblasenwand und die Entleerung der Gallenblase nach einer Standardmahlzeit bei Normalpersonen und bei Patienten mit Leberzirrhose der Child-Pugh-Klasse A ohne Gallensteine zu bewerten und zu überprüfen, ob eine kompensierte Leberzirrhose ohne Anzeichen einer portalen Hypertension Veränderungen und/oder Funktionsstörungen der Gallenblasenwand verursachen kann.

2. Patienten und Methoden

Die Studie umfasste 23 konsekutive Patienten (13 Männer und 10 Frauen; mittleres Alter 54,5 Jahre, Bereich 42-67; mittlerer BMI 23,8 kg/m2, Bereich 18,2-26) mit Leberzirrhose der Child-Pugh-Klasse A ohne Gallensteine. Die Diagnose einer Leberzirrhose wurde anhand der klinischen und biochemischen Merkmale gestellt und durch eine histologische Untersuchung bestätigt. Abdominaler Ultraschall und gastrointestinale Endoskopie wurden durchgeführt, um das Vorhandensein von Splenomegalie, subklinischem Aszites, gastroösophagealen Varizen und portaler hypertensiver Gastropathie auszuschließen.

Die Ätiologie der Zirrhose war bei 16 Patienten (69,5 %) viral, bei 4 Patienten (17,4 %) alkoholisch, bei 2 Patienten (8,7 %) gemischt alkoholisch/HBV und bei 1 Patienten (4,3 %) autoimmun.

Die Einteilung in die Child-Pugh-Klassen erfolgte auf der Grundlage biochemischer und klinischer Merkmale.

Die Kontrollgruppe umfasste 20 gesunde Probanden (10 Männer und 10 Frauen; Durchschnittsalter 53,6 Jahre, Spanne 43-66; Durchschnitts-BMI 22,8 kg/m2, Spanne 18-24,8).

Alle Probanden, die an der Studie teilnahmen, waren Nichtraucher und nahmen keine Medikamente ein, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen; keiner von ihnen hatte sich einer Magen- oder Darmoperation unterzogen, und keiner war Diabetiker.

Das Institutional Review Board des örtlichen Krankenhauses überprüfte dieses Protokoll, und die Studie entsprach den ethischen Richtlinien der Deklaration von Helsinki von 1975. Von jedem Probanden wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Ein einziger Untersucher führte alle Ultraschalluntersuchungen sowohl bei den Zirrhosepatienten als auch bei den Kontrollen durch. Bidimensionale und Doppler-Ultraschalluntersuchungen in Echtzeit wurden mit einem 3,5-MHz-Schallkopf (Logiq P5 Pro, GE Healthcare) durchgeführt. Die Gallenblase wurde anhand der in Rückenlage und in linksseitigem Dekubitus gewonnenen Bilder untersucht, um die Wanddicke, die längste Achse, die Breite und die Tiefe zu beurteilen; die Pfortader wurde in Rückenlage und bei angehaltener Atmung untersucht.

Am Morgen der Untersuchung wurden bei allen Probanden nach dem Fasten über Nacht Basalmessungen der Gallenblasenwanddicke (GWT), des Pfortaderdurchmessers (PD), der Pfortaderquerschnittsfläche (CSA), der mittleren Pfortadergeschwindigkeit (PV), des Pfortaderflusses (PVF) und des Nüchternvolumens der Gallenblase (FV) durchgeführt.

Die GWT wurde im Längsschnitt gemessen, wobei der Ultraschallstrahl orthogonal auf Höhe der Gallenblasenvorderwand ausgerichtet war. Die PD wurde bei normaler, angehaltener Atmung gemessen, wobei der Abstand zwischen der vorderen und hinteren Wand an der Stelle, an der die Vene die Leberarterie kreuzt, gemessen wurde. Der Durchschnitt der drei im Längs- und Querscan ermittelten Messungen wurde als Portaldurchmesser akzeptiert. Die Querschnittsfläche wurde nach der folgenden Formel berechnet: unter der Annahme, dass der Venenabschnitt kreisförmig ist.

Zur Beurteilung der PV wurde die Pfortader zunächst entlang ihrer Längsachse dargestellt und dann ein Probenvolumen, das der Hälfte des Gefäßdurchmessers entsprach, in der Mitte des Gefäßlumens an der Kreuzungsstelle mit der Leberarterie positioniert. Der Doppler-Winkel wurde auf unter 60 Grad eingestellt, und die mittlere Flussgeschwindigkeit wurde vom Gerät automatisch aus der Spektralanalyse berechnet. Die Impulswiederholungsfrequenz und der Wandfilter wurden auf 4 KHz bzw. 100 Hz eingestellt. Die Werte wurden durch Berechnung des Durchschnitts von drei Messungen der mittleren Portalgeschwindigkeit ermittelt. Die Intraobserver-Variabilität bei der zweidimensionalen und der Dopplermessung wurde durch dreimalige Untersuchung von 15 Patienten und 8 Kontrollpersonen durch denselben Untersucher (A.B.) ermittelt. Die Gesamtvariabilität betrug weniger als 8 %. Das Volumen der Gallenblase wurde anhand der Ellipsoidformel berechnet, wobei Länge, Breite und Tiefe berücksichtigt wurden. Die maximale Länge und Tiefe wurden nach der Visualisierung der Gallenblase in der Längsebene gemessen, die maximale Breite in der Querebene. Das FV wurde als Durchschnitt von zwei Messungen im Abstand von 5 Minuten berechnet.

Außerdem wurde Blut entnommen, um den Albuminspiegel sowohl bei den Patienten als auch bei den Kontrollen zu bestimmen.

Jeder Proband wurde dann aufgefordert, innerhalb von etwa 15 Minuten eine feste Standardmahlzeit mit 650 kcal zu essen, die aus Nudeln (40 g), Rindfleisch-Hamburger (100 g), Brot (50 g), Salat (200 g) und einem Apfel (200 g) bestand. Die Nährstoffzusammensetzung der Mahlzeit betrug 19 % Proteine (30,8 g), 30 % Fette (21,6 g), 51 % Kohlenhydrate (82,9 g) und 3,2 g pflanzliche Ballaststoffe.

Unter Berücksichtigung der Verzögerungsphase der festen Magenentleerung wurde das Gallenblasenvolumen zunächst sechzig Minuten nach Beginn der Mahlzeit (Zeitpunkt 0) gemessen. Weitere Messungen erfolgten nach 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 und 135 Minuten und wurden dann in 15-Minuten-Intervallen bis zum Ende der Kontraktion der Gallenblase fortgesetzt, um sicherzustellen, dass das tatsächliche Restvolumen erreicht wurde und die Wiederauffüllung begann. Das Restvolumen (RV, das kleinste Volumen nach der Testmahlzeit) und der Prozentsatz der Entleerung () wurden berechnet.

3. Statistische Analyse

Das GT wurde in cm und die Gallenblasenvolumina (FV und RV) wurden in cm3 angegeben. PD wurde in mm, PV in cm/sec und PVF in mL/min angegeben. Die Ergebnisse werden in ausgedrückt. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit dem zweiseitigen Student-Test für ungepaarte Daten analysiert, wobei die statistische Signifikanz auf das Niveau

4 gesetzt wurde. Ergebnisse

Klinische und demografische Merkmale der Zirrhosepatienten und der gesunden Kontrollen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Doppler- und zweidimensionalen Ultraschallmessungen sind in Tabelle 2 und Tabelle 3 aufgeführt.

GWT war bei Zirrhose-Patienten der Child-Pugh-Klasse A signifikant größer ( cm) als bei Kontrollpersonen ( cm; ). Der Albuminspiegel betrug in der Zirrhose-Gruppe g/dL und in der Kontrollgruppe g/dL (). Bei den Zirrhotikern betrug die mittlere PD mm, die mittlere PV cm/sec und die mittlere PVF mL/min. Bei den Kontrollpersonen lag die mittlere PD bei mm, die mittlere PV bei cm/sec und die mittlere PVF bei mL/min. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt, als wir die mittlere PD (), die mittlere PV () und die mittlere PVF () verglichen.

Das mittlere FV war bei Patienten mit Zirrhose der Child-Pugh-Klasse A größer ( cm3) als bei den Kontrollpersonen ( cm3), und der Unterschied war statistisch signifikant ().

Das mittlere RV wurde bei Zirrhotikern der Child-Pugh-Klasse A nach 135 Minuten und bei gesunden Kontrollpersonen nach 110 Minuten erreicht. Das RV war bei Zirrhotikern signifikant größer ( cm3) als bei den Kontrollen ( cm3; ), während der maximale %E bei Zirrhotikern () im Vergleich zu den Kontrollen (; ) kleiner war. Die Entleerungskurven der Gallenblase sind sowohl bei Zirrhotikern der Child-Pugh-Klasse A als auch bei gesunden Kontrollpersonen dargestellt (Abbildung 1).

Abbildung 1

Gallenblasenentleerungskurven nach der Testmahlzeit bei Zirrhotikern der Child-Pugh-Klasse A und bei gesunden Kontrollen (). Das Sternchen weist auf einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Zirrhotikern () und Kontrollen hin.

Bei Zirrhotikern mit chronischem Alkoholmissbrauch wurde kein signifikanter Unterschied in den Gallenblasenvolumina und der Gallenblasenentleerung festgestellt.

5. Diskussion

Bei Leberzirrhose wird häufig eine Verdickung der Gallenblasenwand beobachtet, die oft in Verbindung mit einer portalen Hypertension berichtet wird. In einem Hamsterzirrhose-Modell war die portale Hypertension mit einem submukösen Ödem und Bereichen mit erweiterten Gefäßen in der Gallenblasenwand verbunden. Diese histologischen Veränderungen waren mit einer Verdickung der Gallenblasenwand verbunden und gingen mit einer gestörten Wandkontraktilität einher. In einer früheren Arbeit wiesen wir bei zirrhotischen Patienten mit Aszites eine deutliche Verdickung der Gallenblasenwand nach. In der vorliegenden Studie konnten wir bei fast allen Patienten mit Leberzirrhose der Child-Pugh-Klasse A eine Wandverdickung feststellen. Diese Patienten wiesen keine klinischen Anzeichen einer portalen Hypertension auf: Sie hatten keine Splenomegalie, gastroösophageale Varizen oder hypertensive Gastropathie.

Es ist bekannt, dass die portale Hypertension eine entscheidende Rolle beim Übergang von der präklinischen zur klinischen Phase der Leberzirrhose spielt. Er trägt zum Auftreten von Aszites und Enzephalopathie bei und verursacht direkt die Entwicklung von Kollateralkreislauf und Varizenblutungen. Bisher kann der Pfortaderdruck nur mit invasiven Methoden gemessen werden, und die Berechnung des Lebervenendruckgradienten (HVPG) durch Katheterisierung einer Lebervene über den femoralen oder jugulären Zugang ist die am weitesten verbreitete Methode.

Die quantitative Bewertung des Pfortaderblutflusses mittels Doppler-Ultraschallmethode wird durch verschiedene physiologische und hämodynamische Bedingungen beeinflusst. Der portale Blutfluss ist bei Zirrhotikern aufgrund des vergrößerten Portalkalibers in der Regel normal. Andererseits ist die mittlere Pfortadergeschwindigkeit oft verringert. Dieser Parameter wurde mit dem Fortschreiten der portalen Hypertension in Verbindung gebracht, auch wenn uns ein absoluter Schwellenwert zur Unterscheidung zwischen normalen Probanden und zirrhotischen Patienten fehlt.

In unserer Studie wurden keine statistischen Unterschiede im Portaldurchmesser und in den Dopplerparametern zwischen Zirrhotikern und Normalpersonen festgestellt. Die gleichen Ergebnisse wurden beobachtet, als wir verschiedene Gruppen von Zirrhotikern nach der Ätiologie der Lebererkrankung verglichen. Wir gehen daher davon aus, dass zumindest bei Patienten der Child-Pugh-Klasse A die portale Hypertension nicht die wesentliche Ursache für die Verdickung der Gallenblasenwand ist.

Einige Studien berichteten, dass Hypoalbuminämie ein wesentlicher Faktor für die Verdickung der Gallenblasenwand ist, während andere Studien diesen Zusammenhang nicht nachweisen konnten. Unsere Patienten wiesen im Vergleich zu gesunden Personen reduzierte Albuminwerte auf. Eine Hypoalbuminämie, die Ödeme und strukturelle Veränderungen der Gallenblasenwand verursacht, könnte eine Wandverdickung hervorrufen und auch die Kontraktilität der Gallenblase beeinträchtigen. Daher scheinen die für die Wandverdickung verantwortlichen Mechanismen in den frühen Stadien der Leberzirrhose frühzeitig und aktiv zu sein und dem Auftreten einer portalen Hypertension vorauszugehen.

Einige Studien haben gezeigt, dass das Volumen der Gallenblase bei Personen ohne Lithiasis in der Bevölkerung über 50 Jahren vergrößert ist, so wie es zuvor für den Hauptgallengang und das Pankreasgangsystem beschrieben wurde. Ein vergrößertes Gallenblasenvolumen, das eine Störung der Motilität und eine Stauung der Galle verursacht, könnte eine wichtige Rolle bei der Steinbildung spielen. Unsere Studie zeigte, dass sowohl das Nüchternvolumen als auch das Restvolumen der Gallenblase bei zirrhotischen Patienten der Child-Pugh-Klasse A ohne Gallensteine signifikant erhöht waren. Wahrscheinlich treten diese Veränderungen vor dem Auftreten klinischer und ultraschalltechnischer Anzeichen einer portalen Hypertonie auf. Während das Vorhandensein eines erhöhten Nüchtern-Gallenblasenvolumens bei Leberzirrhose allgemein anerkannt ist, wurden in der Literatur nur wenige Ergebnisse zur Gallenblasenentleerung berichtet. Unsere Daten zeigen, dass bei Patienten mit Leberzirrhose der Child-Pugh-Klasse A der maximale Prozentsatz der Gallenblasenentleerung reduziert war, was auf eine insgesamt verringerte Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase hindeutet.

Bislang wurden in den meisten Studien Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer portalen Hypertension untersucht; in einigen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen der Hypokontraktilität der Gallenblase und dem Schweregrad der Leberzirrhose festgestellt. Die Ursache für die gestörte Entleerung der Gallenblase ist jedoch noch nicht geklärt. Unter physiologischen Bedingungen wird die kontraktile Aktivität der Gallenblase in erster Linie durch CCK reguliert, dessen Spiegel bei Zirrhose häufig erhöht ist. Andererseits weisen Patienten mit Zirrhose erhöhte Gallensalzkonzentrationen im Serum auf, die die CCK-induzierte Kontraktion der Gallenblase direkt hemmen und so zur Beeinträchtigung der Gallenblasenentleerung beitragen. Die Hypokontraktilität der Gallenblase könnte durch erhöhte Konzentrationen von endogenem Stickstoffmonoxid ausgelöst werden, das einen tonischen, entspannenden Einfluss auf die glatte Muskulatur der Gallenblase hat und bei Patienten mit portaler Hypertension zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Motilität führen könnte.

Autonomische Neuropathie, eine häufige Störung bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, unabhängig von der Ätiologie, ist ein weiterer Faktor, der für eine beeinträchtigte Gallenblasenmotilität verantwortlich sein könnte.

Zirrhotische Patienten haben eine höhere Inzidenz von Gallensteinen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Acalovschi et al. wiesen eine fortschreitende Beeinträchtigung der Gallenblasenmotilität im Verlauf der Leberzirrhose nach, was darauf hindeutet, dass die Hypokontraktilität die Bildung von Gallensteinen im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung begünstigen könnte.

Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Verdickung der Gallenblasenwand und die Beeinträchtigung der Kontraktilität früh im Verlauf der Leberzirrhose auftreten und den hämodynamischen und klinischen Manifestationen der portalen Hypertension vorausgehen. Diese Veränderungen scheinen teilweise mit dem Vorhandensein einer Hypoalbuminämie zusammenzuhängen und könnten unserer Meinung nach die Bildung von Gallensteinen in späteren Krankheitsstadien begünstigen. Dennoch sind weitere Studien erforderlich, um die Mechanismen der funktionellen Veränderungen der Gallenblase und die Pathogenese der Gallenblasenwandverdickung bei zirrhotischen Patienten zu klären und die Rolle von Gallensäuren oder Medikamenten, die auf die Gallenblasenmotilität einwirken, bei der Verhinderung der Gallensteinbildung zu untersuchen.