Von Michael Yudell, MPH, American Museum of Natural History
und Rob DeSalle, Ph.D., American Museum of Natural History
Gregor Mendel, Pionier der Genetik und Pfarrer in der Stiftskirche zu Altbrünn, in der Tschechischen Republik.
Als die Experimente des österreichischen Mönchs Gregor Mendel Mitte des 19. Jahrhunderts zur Entdeckung der grundlegenden Mechanismen der Vererbung führten, war die Wissenschaft der Genetik geboren und die Menschheit machte ihre ersten kleinen Schritte zur Entschlüsselung des genetischen Codes. Mendel trug dazu bei, ein goldenes Zeitalter einzuleiten, in dem sich Wissenschaftler auf der ganzen Welt mit den biologischen Grundlagen der Vererbung auseinandersetzten. Ein Jahrhundert mit erstaunlichen Fortschritten
Der Schwerpunkt der wissenschaftlichen Forschung hat sich seitdem von Mendel auf Moleküle und von der Genetik – der Untersuchung einzelner Gene und der Art und Weise, wie Merkmale zwischen Generationen weitergegeben werden – auf die Genomik, die Untersuchung der gesamten DNA (Desoxyribonukleinsäure) eines Organismus, verlagert. Heute wird die Landschaft durch das Humangenomprojekt beherrscht, ein internationales Forschungskonsortium, das im Juni 2000 den ersten Entwurf des menschlichen genetischen Codes fertiggestellt hat. Das Endprodukt – die vollständige Sequenz aller 3,1 Milliarden Basenpaare der in fast jeder menschlichen Zelle enthaltenen DNA – ist ein verschlüsselter Bauplan für das menschliche Leben.
Um die Datenmenge des menschlichen Genoms zu verstehen, stelle man sich 58 New Yorker Telefonbücher vor, die in A, C, T und G geschrieben sind. ©AMNH
Niemand hätte vorhersagen können, dass die Wissenschaftler nur ein Jahrhundert nach Mendel beginnen würden, das DNA-Molekül selbst zu beherrschen. Wie haben wir diesen Punkt erreicht? Wie kam die Wissenschaft dazu, über die Mechanismen der Vererbung im weitesten Sinne nachzudenken, zu verstehen, dass Gene die Grundeinheiten der Vererbung sind, und schließlich die DNA-Codes, die allem Leben auf der Erde zugrunde liegen, zu entschlüsseln und zu manipulieren? Die Geschichte ist eine Geschichte der Beharrlichkeit, der Intuition und des Glücks.
Von der Erbsenpflanze zur Fruchtfliege
Angestachelt durch die Veröffentlichung von Charles Darwins Origin of Species im Jahr 1859 war der Großteil des biologischen Denkens zur Zeit von Mendels Entdeckungen damit beschäftigt, die Rätsel der Evolution zu lösen. Veröffentlicht in einer obskuren wissenschaftlichen Zeitschrift, verstaubte Mendels Arbeit fast 40 Jahre lang. Bemerkenswerterweise wurde es im Jahr 1900 von drei Botanikern, die in verschiedenen Labors in Europa arbeiteten, wiederentdeckt. In den ersten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts wurde die Pflanzengenetik von der Forschung an Insekten und Tieren verdrängt, und Mendels grundlegende Gesetze – die erklären, wie Merkmale von Generation zu Generation weitergegeben werden – wurden an einer Vielzahl von Arten getestet.
Die erstaunlich produktive Drosophila melanogaster (auch bekannt als Fruchtfliege), die nur vier Chromosomenpaare besitzt, ist seit fast hundert Jahren das Arbeitspferd der Genetiker. Zu Beginn des letzten Jahrhunderts begannen Thomas Hunt Morgan und seine Studenten an der Columbia University, Hunderttausende von Fruchtfliegen zu züchten. Damals gab es noch nicht einmal die Terminologie dessen, was wir heute Genetik nennen. Der Botaniker William Bateson gab dem Gebiet 1906 einen Namen, und drei Jahre später prägte der deutsche Biologe Wilhelm Johannsen den Begriff “Gen”.
Im Jahr 1910 tauchte in Morgans Labor eine einsame männliche Fliege mit weißen Augen auf. Morgan, der Mendels Theorien früher kritisch gegenüberstand, machte sich diese zu eigen, als sie die Übertragung dieses Merkmals über Generationen hinweg genau beschreiben konnten. Er nannte ein solches Merkmal eine Mutation. Morgan nutzte Mutationen, um über die Gesetze zur Steuerung der Vererbung hinauszugehen und die spezifischen Mechanismen – die Gene selbst – zu untersuchen, die diesen Prozess bewirken. Indem sie Hunderte von sichtbaren Mutanten fanden und züchteten, darunter solche mit Variationen in der Körperfarbe und der Flügelform, konnten er und seine Mitarbeiter Chromosomenkarten erstellen, die zeigten, wo auf jedem der vier Chromosomen von Drosophila bestimmte Gene lagen – eine frühe Karte des Fruchtfliegengenoms.
Eugenik – Die dunkle Seite der genetischen Theorie
Während sich das wissenschaftliche Denken über Genetik in den ersten drei Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts auf die Arbeit von Morgan und seinen Kollegen konzentrierte, dominierte eine Gruppe von Männern und Frauen, die als Eugeniker bekannt sind, den öffentlichen Diskurs. Eugenik ist die Wissenschaft von der Verbesserung der menschlichen Eigenschaften durch selektive Züchtung. Die Eugenik-Bewegung schürte den Rassenhass und führte zu diskriminierenden Gesetzen und zur Sterilisierung von etwa 30 000 angeblich “schwachsinnigen” Amerikanern, die sich aus einer einwanderungsfeindlichen Haltung und dem Glauben an die genetische Überlegenheit bestimmter Rassen speisten. Glücklicherweise verschwand die Eugenik fast so schnell aus dem nationalen Rampenlicht, wie sie aufgetaucht war, ein Übergang, der durch die Schrecken des Holocaust und die Fortschritte in der Genetik und der Evolutions- und Populationsbiologie beschleunigt wurde.
Molekulare Genetik verdrängt die klassische Genetik
Während einige Biologen einen mathematischen Rahmen für die Art und Weise der Weitergabe von Merkmalen über Generationen hinweg aufstellten, kämpften andere darum, die chemischen Komponenten des Erbguts zu bestimmen. Einige hielten an der Annahme fest, dass Proteine die Merkmale zwischen den Generationen weitergeben, während andere argumentierten, dass Nukleinsäuren die Grundbausteine des Lebens sind. 1944 wiesen drei amerikanische Biologen in einer Reihe genialer Experimente mit Pneumokokken (Erreger der Lungenentzündung) nach, dass Gene aus DNA bestehen. Diese Entdeckung löste das aus, was der Evolutionsbiologe Ernst Mayr eine “wahre ‘Lawine’ der Nukleinsäureforschung” nannte, als Biochemiker sich beeilten, die physikalische Struktur und die chemischen Eigenschaften der DNA aufzudecken.
Die Doppelhelix
In den 1950er Jahren entwickelten Wissenschaftler in den Cavendish Laboratories in Cambridge, England, die Röntgenkristallographie, eine Technologie, die es ermöglichte, die dreidimensionale Struktur eines kristallisierten Moleküls zu interpretieren. Damit konnten Maurice Wilkins und Rosalind Franklin “Schnappschüsse” der DNA machen, die 1953 von James Watson und Francis Crick verwendet wurden, um ihr berühmtes Modell zu erstellen: Sie entdeckten, dass die DNA wie eine Wendeltreppe oder Doppelhelix geformt war.
Eines der Originalmodelle von Watson und Crick für die Struktur der DNA, ausgestellt in der AMNH-Ausstellung “The Genomic Revolution”. Roderick Mickens ©AMNH
Die größte Stärke von Watson und Crick lag in ihrer Fähigkeit, ihr Modell mit der bestehenden Wissenschaft in Einklang zu bringen. Noch 1933 wies Thomas Hunt Morgan darauf hin, dass es “keine einheitliche Meinung unter den Genetikern darüber gibt, was die Gene sind – ob sie real oder rein fiktiv sind.” Da er aus dem Bauch heraus arbeitete, konnte Morgan nicht sicher sein, dass seine Genkarten mehr waren als eine Schnapsidee. Doch mit der Entdeckung im Jahr 1944, dass die DNA tatsächlich der “Stoff” der Vererbung ist, wurde die Existenz von Genen immer weniger theoretisch. Die Entdeckung der tatsächlichen physikalischen Struktur der DNA durch Watson und Crick führte schließlich zu einem Konsens unter den Genetikern, dass Gene real sind. Nachdem die Grundlagen der Vererbung nun geklärt waren, begannen ihre Nachfolger, genetische Prozesse auf molekularer Ebene zu untersuchen und zu manipulieren.
Tiefer in die Zelle eindringen
Die anderen wichtigen Akteure auf molekularer Ebene sind Proteine – Strukturen, die aus Aminosäuren bestehen und die Zellfunktionen steuern. In den 1950er Jahren fand der Chemiker Fred Sanger heraus, wie man die Reihenfolge der Aminosäuren in einem bestimmten Protein bestimmen kann. Dass Proteine aus linearen Anordnungen von zwanzig Aminosäuren und Gene aus linearen Anordnungen von vier Nukleinsäuren oder Basen (DNA) bestehen, konnte nur eines bedeuten. Eine Art Code verband die Informationen in der DNA mit der Produktion von Proteinen. Die rigorosen Überlegungen und Experimente, die zur Lösung dieses Rätsels erforderlich waren, zogen einige der größten wissenschaftlichen Köpfe der Jahrhundertmitte an.
In den 1960er Jahren fanden Crick und der Chemiker Sydney Brenner heraus, wie die DNA die Zellen anweist, bestimmte Proteine zu bilden: Ein unterschiedliches Basentriplett in der DNA – die Codons – kodiert für jede der zwanzig Aminosäuren, aus deren Ketten die verschiedenen Proteine aufgebaut sind. In den nächsten Jahren wurden immer mehr Codons identifiziert, und schließlich stellte sich heraus, dass der Code in allen Organismen, vom Farn bis zum Flamingo, gleich ist.
In der Zwischenzeit nahmen Biochemiker die Zelle auseinander, um herauszufinden, wie die DNA repliziert wird, wie Proteine synthetisiert werden und welche Rolle Enzyme spielen. Arthur Kornberg und Severo Ochoa waren 1958 die ersten, die DNA-Moleküle im Reagenzglas synthetisierten. In der Folge entdeckten sie eine Vielzahl von Enzymen und Proteinen, die für die DNA-Replikation und die Übersetzung von Proteinen wichtig sind. Andere waren mit der Manipulation von Bakterien beschäftigt, um die Analyse von DNA und Genen zu beschleunigen. 1972 wurde die so genannte rekombinante DNS erfunden, bei der DNS aus einem Organismus herausgeschnitten und in die DNS eines anderen Organismus eingefügt wird, wodurch der Bereich der Gentechnik entstand. Diese enorm wichtige Entwicklung ermöglichte das Klonen und Verändern von Genen und bildete die Grundlage für die moderne Biotechnologie. So werden heute Bakterienkolonien zur wirtschaftlichen Herstellung von Insulin und menschlichen Wachstumshormonen verwendet.
Die neueste PCR-Maschine, die DNA Engine Tetrad, vervielfältigt eine Zielsequenz der DNA in nur wenigen Stunden zu mehr als einer Million Kopien. Meg Carlough ©AMNH
Die Technologien, die es den Wissenschaftlern ermöglichen, bestimmte DNA-Sequenzen zu sehen und zu manipulieren, wurden ebenfalls weiterentwickelt. Ein entscheidender Durchbruch war die Erfindung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durch Kary Mullis im Jahr 1983, ein Verfahren, das innerhalb weniger Stunden Billionen von Kopien eines bestimmten DNA-Abschnitts erzeugt. Die PCR veränderte die Molekularbiologie, indem sie genetisches Material in ausreichend großen Mengen herstellte, um Experimente zu ermöglichen.
Alle diese Entdeckungen bildeten die Grundlage für die erste Sequenzierung eines ganzen Genoms, des Genoms eines winzigen Virus namens PhiX0174, im Jahr 1977. Die Sequenz selbst enthüllte viele Unbekannte über Gene und Genstruktur, ein Thema, das sich immer wieder wiederholte, als weitere Genome sequenziert wurden: 1995 ein Bakterium; 1998 der erste höhere Organismus, der Fadenwurm C. elegans; im März 2000 die Fruchtfliege; und drei Monate später der Mensch.
Über das Genom hinaus
Nachdem das menschliche Genom sequenziert wurde, verlagert sich der Schwerpunkt auf die Proteomik: die Untersuchung aller Proteine, für die die Gene kodieren. Die etwa 30.000 Gene, die im Rahmen des Humangenomprojekts definiert wurden, entsprechen 300.000 bis 1 Million Proteine. Während ein Genom relativ unveränderlich ist, verändern sich die Proteine in einer bestimmten Zelle dramatisch, da die Gene als Reaktion auf ihre Umgebung ein- und ausgeschaltet werden und so eine erstaunliche Bandbreite biologischer Funktionen mit äußerster Präzision steuern.
Molekularbiologen beginnen nun, die komplexe Art und Weise zu enträtseln, in der Gene miteinander und mit der Umgebung interagieren, um eine Vielzahl von Ergebnissen zu erzielen. Wir sammeln und analysieren weiterhin in erstaunlichem Tempo Informationen über menschliche und nicht-menschliche Genome.
Risiken und Vorteile der Gentechnologie
Die Fähigkeit, die DNS zu manipulieren, macht uns fähig, uns selbst und unserer Umwelt immensen Schaden zuzufügen, aber sie birgt auch ein großes Versprechen, unser Leben auf bisher nicht gekannte Weise zu verbessern. Neue Technologien können das Potenzial für genetische Diskriminierung und den Eingriff in die genetische Privatsphäre erhöhen. Einige machen sich Sorgen über die ökologischen Folgen der Veränderung der Genome verschiedener Pflanzen und Tiere. In dem Maße, wie unsere Fähigkeiten und unser Wissen zunehmen, müssen wir uns Gedanken über den Umgang mit solchen möglichen Folgen machen.
Es besteht jedoch kein Zweifel daran, dass die Genomik-Technologien unser Leben zum Besseren verändern werden. Die vergleichende Genomik, bei der ganze Genomsequenzen verschiedener Organismen verglichen werden, wird unser Verständnis der natürlichen Welt und der Rolle, die Gene bei komplexen menschlichen Krankheiten spielen, voranbringen. Bei Mäusen beispielsweise sind viele Gensequenzen mit denen des Menschen identisch, doch die Genfunktionen unterscheiden sich oft. Durch den Vergleich von Genfunktionen zwischen Mäusen und Menschen oder zwischen Menschen und anderen Arten werden wir beginnen, viele genetische Rätsel zu entschlüsseln. Die Microarray-Technologie, die es Wissenschaftlern ermöglicht, Zehntausende von Genen gleichzeitig zu vergleichen, verspricht, die genetischen Wurzeln von Krankheiten zu entschlüsseln und unsere Möglichkeiten zu deren Behandlung zu verbessern. Das neue Gebiet der Pharmakogenomik wird eine Ära der personalisierten Medizin einläuten. Krebspatienten werden beispielsweise Therapien erhalten, die auf ihre spezifischen Bedingungen zugeschnitten sind, anstatt sich unwirksamen und schwächenden Behandlungen zu unterziehen. Es könnte sogar die Zeit kommen, in der Genetiker beginnen, unsere Gene zu manipulieren, um die Lebensspanne der Menschen zu verlängern und einen wahren Jungbrunnen zu schaffen. Und schließlich wird sich mit der Sequenzierung der Genome von immer mehr Arten unser Verständnis des Stammbaums des Lebens und unseres Platzes in der natürlichen Welt vertiefen.
Beim Nachdenken über die Mechanismen und die Bedeutung der Vererbung fragten sich die Wissenschaftler vor einem Jahrhundert: “Können wir das?” Wir konnten, und wir haben es getan. Und die Sequenzierung des menschlichen Genoms ist ein weiterer Meilenstein auf der uralten Suche nach dem Verständnis unserer Ursprünge und der Entschlüsselung unseres biologischen Schicksals.