Während sich das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus (SARS-CoV-2) – die Ursache von COVID-19 – weltweit ausbreitet, erfahren wir mehr über die Auswirkungen dieses neuen Virus.

Bei vielen Erregern der Atemwege, darunter Grippeviren und Respiratorische Synzytialviren, treten bei älteren Menschen die schwersten Krankheitsformen und die höchsten Todesraten auf. So sterben beispielsweise von 10.000 Amerikanern zwischen 18 und 49 Jahren nur 0,4 an der jährlichen Grippe. Bei den 65- bis 74-Jährigen steigt diese Zahl auf 5,9 Personen pro 10 000 und bei den über 74-Jährigen auf 47,5 Personen. Die meisten dieser Krankheiten können jedoch auch bei sehr jungen Menschen zu schweren Erkrankungen führen.

In dieser Hinsicht ist COVID-19 sehr unterschiedlich. Daten aus einer relativ frühen Phase der COVID-19-Pandemie zeigten einen dramatischen Unterschied in den altersbedingten Sterberaten, mit einer Sterberate von 4,5 Prozent bei Patienten im Alter von 60 Jahren und älter gegenüber nur 1,4 Prozent bei den unter 60-Jährigen, wobei die Sterberate bei den unter 30-Jährigen zwischen null und 0,19 Prozent lag.

Immunoseneszenz

Wir sind Immunologen mit Forschungsprogrammen, die sich der Entwicklung von Impfstoffen widmen. Da COVID-19 die älteren Menschen als die Altersgruppe, die am dringendsten einen Impfstoff benötigt, in den Mittelpunkt stellt, sahen wir uns veranlasst zu prüfen, wie gut die Wissenschaftler bei der Entwicklung von Impfstrategien für diese Bevölkerungsgruppe vorankommen. Wir sind zu dem Schluss gekommen, dass Impfstoffexperten, uns selbst eingeschlossen, es weitgehend versäumt haben, ihre Forschung darauf auszurichten, Impfstofftechnologien so zu gestalten, dass sie bei älteren Menschen robuste Immunantworten hervorrufen.

Ein entscheidender Faktor, der ältere Menschen anfälliger für Infektionskrankheiten macht, ist das, was Immunologen als “Immunoseneszenz” bezeichnen: die Abnahme der Funktionalität des Immunsystems im Alter. Dies geht auch mit einer Zunahme von Entzündungskrankheiten einher, da ein älterer Körper dazu neigt, sich in einem Zustand chronischer Entzündungen auf niedrigem Niveau zu befinden. Diese “Entzündungsalterung” ist ein Grund dafür, dass ältere Menschen dazu neigen, schwerere Formen von Atemwegserkrankungen zu entwickeln.

Das Hauptproblem bei der SARS-CoV-2-Infektion ist die Entzündung der Atemwege, die bei Personen mit einer Veranlagung für starke Entzündungsreaktionen noch verstärkt werden kann.

Immunoseneszenz führt auch zu einer verminderten Reaktion auf Impfungen. So sind die jährlichen Grippeimpfstoffe bei älteren Menschen bekanntermaßen weniger wirksam. Dieses Phänomen ist sehr wichtig im Zusammenhang mit den massiven Anstrengungen und Mitteln, die weltweit in die ultraschnelle Entwicklung von Impfstoffen für COVID-19 investiert werden.

Die Tatsache, dass ältere Menschen nicht gut auf Impfungen ansprechen, wurde in den meisten Diskussionen über COVID-19-Impfstoffe weitgehend ignoriert, obwohl diese Gruppe den größten Bedarf hat. Die meisten Erfahrungen der wissenschaftlichen Gemeinschaft mit der Entwicklung von Impfstoffen für alle Krankheiten konzentrierten sich auf die Impfung relativ junger Menschen.

Junge Mäuse und ältere Menschen

Hier ist eine interessante Übung für die Leser dieses Artikels: Suchen Sie so viele Original-Forschungsartikel zum Thema Impfstoffentwicklung wie möglich, in denen Tiermodelle verwendet wurden (das kann für jede Krankheit sein). Schauen Sie dann im Unterabschnitt des Abschnitts “Materialien und Methoden” nach und überprüfen Sie das Alter der Tiere. Wir waren schockiert über das, was wir gefunden haben.

Mäuse sind die am häufigsten in der präklinischen Impfstoffforschung verwendeten Tiere, und die überwältigende Mehrheit von ihnen ist 12 Wochen alt oder jünger. Das entspricht einem Menschen, der 20 Jahre alt oder jünger ist. Es ist vergleichsweise viel seltener, dass für Studien immunsensibilisierte Mäuse verwendet werden, die mindestens 18 Monate alt sind und einem älteren Menschen entsprechen.

Translationale Studien, die vielversprechende präklinische Entdeckungen aufgreifen und in Richtung klinische Versuche bringen, verwenden häufig nichtmenschliche Primaten wie Rhesusaffen. In den meisten Fällen sind diese etwa drei bis sechs Jahre alt, was einem jugendlichen oder jungen erwachsenen Menschen entspricht. Die gleiche Tendenz gilt für alle anderen in der Impfstoffforschung verwendeten Tiere.

Die frühen klinischen Studien konzentrieren sich auf die Sicherheit und nicht auf die Wirksamkeit von Impfstoffen. Daher werden viel zu viele Impfstoffe erst in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 im Zusammenhang mit einem gealterten Immunsystem getestet. Die Zeit, um herauszufinden, dass ein Impfstoff im Kontext der Immunoseneszenz nicht gut funktioniert, ist nicht in diesem extrem späten Stadium, wenn es zu spät ist, das Problem zu beheben. Diese Tests sollten in der präklinischen Phase beginnen, in der ein iterativer Prozess zur Anpassung eines Impfstoffs an ein alterndes Immunsystem durchgeführt werden kann.

Interessanterweise verfügen viele kommerzielle Anbieter von Tieren, die speziell für die Forschung gezüchtet werden, nicht über angemessene Bestände an alten Tieren. Besorgniserregend ist, dass die meisten alten Mäuse, die ohne weiteres erhältlich sind, dem C57BL/6-Stamm angehören. Dieser Stamm wird am häufigsten in der Forschung verwendet und ist dafür bekannt, dass sein Immunsystem eine starke Neigung zu wirksamen Reaktionen gegen Viren aufweist.

Interessanterweise erkranken ältere Mäuse nach einer Infektion schwerer an SARS, ähnlich wie ältere Menschen. Die übermäßige Verwendung von jungen Mäusen mit einem Immunsystem, das optimal auf antivirale Reaktionen reagiert und weniger schwer erkrankt, könnte die Ergebnisse in einer Weise verfälschen, die das Potenzial von Impfstoffen, bei älteren Menschen gut zu wirken, überschätzt.

Entwicklung von Impfstoffen für eine wichtige Bevölkerungsgruppe

Personen im Alter von 65 Jahren und darüber erkranken am schwersten an COVID-19 und haben die höchste damit verbundene Sterblichkeitsrate. Wenn das Ziel darin besteht, bis Anfang 2021 einen COVID-19-Impfstoff für die Öffentlichkeit bereitzustellen, haben nur die Impfstoffe eine Chance, die sich derzeit in klinischen Studien befinden. Es ist wahrscheinlich, dass die meisten von ihnen nicht für eine ältere Bevölkerung präklinisch optimiert wurden, was bedeutet, dass diese COVID-19-Impfstoffe der ersten Generation bei den Menschen, die sie am meisten brauchen, schlecht abschneiden könnten.

Für die COVID-19-Pandemie ist es zu spät, diese Überlegungen in die präklinischen Tests einzubeziehen. Es ist jedoch unerlässlich, dass Forscher, die sich noch in der präklinischen Phase befinden, ihre Impfstoffkandidaten an jungen und alten Tieren testen und Strategien entwickeln, um sie bei letzteren zu optimieren. Dies wird der Welt helfen, sich auf den nächsten Ausbruch eines gefährlichen Coronavirus vorzubereiten.

Der Fokus auf ältere Menschen sollte auch in andere Impfstoffentwicklungsprogramme einfließen, einschließlich solcher zur Behandlung von Krebserkrankungen, die bei älteren Menschen am häufigsten auftreten.

Es gibt praktikable Strategien zur Verbesserung der Wirksamkeit von Impfstoffen bei älteren Menschen, einschließlich Änderungen der Formulierungen, Dosierungen und Verabreichungswege. Die Durchführung dieser Forschung erfordert jedoch viel Zeit und geeignete Tiermodelle. Es ist möglich, dass ältere Menschen grundsätzlich andere Impfschemata benötigen als jüngere Menschen.

Obwohl einige wenige Forscher Impfstoffstudien an alten Tieren durchführen, müssen viel mehr Impfmediziner Überlegungen für ältere Menschen anstellen. Dies ist für Länder mit einer alternden Bevölkerung von wachsender Bedeutung. Das bedeutet, dass die derzeitige Philosophie im Bereich der Impfstoffentwicklung geändert und das Alter als kritische Variable einbezogen werden muss.