Wenn Psychiater ein Rezept für ein typisches Antidepressivum wie Zoloft oder Paxil ausstellen, erwarten sie nicht, dass ihre Patienten in den nächsten Wochen eine deutliche Verbesserung zeigen. Klinische Studien haben jedoch gezeigt, dass niedrige Dosen eines Medikaments namens Ketamin, das in höheren Dosen als Narkosemittel verwendet und in der Freizeit als Halluzinogen eingenommen wird (manchmal auch “Special K” genannt), die Symptome von Depressionen innerhalb weniger Stunden lindern können. Jetzt haben Wissenschaftler herausgefunden, wie Ketamin im Gehirn wirkt. Dabei haben sie einen neuen molekularen Weg aufgedeckt, der bei klinischen Depressionen eine Rolle spielt.
Die Neurowissenschaftlerin Lisa Monteggia und ihre Kollegen vom University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas begannen ihre Arbeit mit Ketamin, indem sie nachprüften, was andere Wissenschaftler bereits gezeigt hatten: Mäuse, die zu Depressionen neigen, zeigen 30 Minuten nach der Verabreichung einer Ketamindosis eine Linderung ihrer Symptome. Wenn sie in eine Wanne mit Wasser gesetzt werden, geben die als depressiv geltenden Mäuse ihre Fluchtversuche schnell auf und lassen sich stattdessen bewegungslos treiben. Nach der Behandlung mit Ketamin schwimmen diese Mäuse länger im Wasser.
Monteggias Team ging dann dazu über zu verstehen, wie die Droge das Gehirn beeinflusst. Die Wissenschaftler wussten bereits, dass Ketamin an einen NMDAR-Rezeptor im Gehirn bindet und diesen blockiert, was die narkotisierende Wirkung auslöst; Monteggias Gruppe verwendete daher andere Verbindungen, um die NMDARs bei Mäusen zu blockieren. Wie der Wassertest zeigte, ließen die Depressionen der Tiere erneut nach, so dass die Forscher wussten, dass die antidepressive Wirkung von Ketamin ebenfalls von NMDAR abhängt. Als Nächstes untersuchte das Team, wie sich die Konzentration bestimmter Proteine im Gehirn verändert, wenn Mäusen Ketamin verabreicht wird. Die Blockierung von NMDARs mit anderen Substanzen schaltet die Produktion einiger Proteine aus, aber Ketamin veranlasst die Neuronen, mehr von einem Protein namens BDNF (brain-derived neurotrophic factor) zu produzieren, berichten die Forscher heute online in Nature. Die Ergebnisse deuten auf eine neue Gruppe von Molekülen hin, auf die Ketamin und NMDAR einwirken, und das bedeutet eine neue Gruppe von Molekülen, die an der Depression beteiligt sind.
“Dafür gab es keinen Präzedenzfall”, sagt Monteggia. “Wir hatten keine Ahnung, warum die Blockierung eines NMDAR ein Protein erzeugen würde.” Es gibt zwei Möglichkeiten, NMDARs zu aktivieren. Einige schalten sich ein, wenn die entsprechenden Neuronen feuern, um eine Aufgabe zu erfüllen – sei es Lernen, Erinnern oder Denken. Andere NMDARs werden jedoch einfach als Hintergrundgeräusch im Gehirn aktiviert. Die Forscher zeigten, dass Ketamin das Gehirn nicht daran hindert, die NMDARs zu aktivieren, wenn es sie für die Übermittlung einer bestimmten Nachricht benötigt. Aber es hindert sie daran, dieses Hintergrundrauschen zu erzeugen. Obwohl Wissenschaftler seit langem wissen, dass das Gehirn spontan im Hintergrund Nervenfeuer abgibt, ist Monteggias Studie die erste, die einen Zusammenhang zwischen diesem Hintergrundrauschen und Depressionen aufzeigt.
“Wir weisen darauf hin, dass diese Hintergrundaktivität wichtig ist”, sagt Monteggia. Sie sagt, dass die Verbindung zwischen spontanen Nervenfeuerungen und Depressionen auch erklären könnte, warum die Elektrokrampftherapie (auch bekannt als “Elektroschocktherapie”) Depressionen lindert – vielleicht setzen EKT und Ketamin die Hintergrundaktivität des Gehirns zurück. Darüber hinaus hat Monteggias Gruppe ein neues Molekül identifiziert, das die Wirkung der NMDARs auf die spontane Hirnaktivität ausübt. Wenn die Forscher dieses Protein namens eEF2 in Mäusen aktivieren, sehen sie die gleiche schnell wirkende antidepressive Wirkung. Ein Medikament, das auf eEF2 anstelle von NMDARs abzielt, könnte Depressionen behandeln, sagt Monteggia.
Carlos Zarate, ein Psychiater am National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland, der viele der ersten Studien über Ketamin als Antidepressivum leitete, sagt, dass die Studie einen neuen Weg aufdeckt, der bei Depressionen eine Rolle spielt. “Sie bringt eine neue Reihe von Zielen für Medikamente hervor, die bisher überhaupt nicht verfolgt wurden.”
Obwohl Ketamin zur kurzfristigen Behandlung von Depressionen beim Menschen eingesetzt wird, hält sein Missbrauchspotenzial Ärzte davon ab, es langfristig zu verschreiben. Ein Medikament, das auf eine andere Weise auf den Ketaminweg abzielt, könnte Antidepressiva ohne das gleiche Missbrauchspotenzial bieten. Die nächsten Fragen, so Zarate, sind, ob eEF2 ein sicheres Ziel für Medikamente beim Menschen ist und welche anderen Signalwege bei Depressionen eine Rolle spielen.