Einsteigen

Labors an akademischen Forschungseinrichtungen waren gut positioniert, um nach einem Impfstoff zu suchen, kurz nachdem das neuartige Coronavirus im Januar erstmals in China aufgetreten war. Viele dieser Labors forschen schon seit Jahren an Viren und der Entwicklung von Impfstoffen, darunter auch an Formen von Coronaviren. Forscher der UW, der Mayo Clinic, der Duke University School of Medicine und des Baylor College of Medicine haben sich unter anderem auf frühere und laufende Projekte gestützt, um das Virus, das COVID-19 verursacht, zu stoppen.

In der Mayo-Klinik stimmt Poland mit anderen Laborleitern überein, wenn er sagt: “Wir haben Technologie und Know-how. Wir haben Patente entwickelt. Let’s jump in.”

Für akademische medizinische Labors, die über die Grundlagenforschung, die wissenschaftlichen Instrumente und das Fachwissen der Mitarbeiter verfügen, kann die Herstellung eines zu testenden Impfstoffs nur Monate dauern. Mehrere meldeten Ende März, dass sie sich darauf vorbereiten, Impfstoffe an Tieren oder Menschen zu testen. Hier verlangsamt sich der Prozess in einem Ausmaß, das Außenstehende überrascht.

“Wir bewegen uns so schnell wie möglich.”

Brooke Fiala
University of Washington Institute for Protein Design

“Was wir kontrollieren können, ist die Entwicklungsseite. Das geht jetzt in Windeseile”, sagt Fiala von der UW. “Was wir nicht kontrollieren können, sind die Tierstudien und klinischen Versuche.”

Diese Schritte werden von Bundesvorschriften diktiert, die sich mit dem inhärenten Risiko von Impfstoffen befassen: Anders als bei der Behandlung von Erkrankten werden Impfstoffe gesunden Menschen verabreicht, um sie vor einer Erkrankung zu schützen, wenn sie dem Virus ausgesetzt sind. Impfstoffe bieten diesen Schutz in der Regel, indem sie den Menschen ein Stück des Virus verabreichen, um eine Immunreaktion auszulösen.

Zwei der gebräuchlichsten Arten von Impfstoffen, an denen die Labors arbeiten, sind laut Definition der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) “abgeschwächte”, die eine abgeschwächte Form des Virus verwenden, und “inaktivierte”, die eine abgetötete Version des Virus verwenden. Einige der Bemühungen beruhen jedoch auf der Infusion von Boten-RNA-Molekülen zur Herstellung eines Proteins, das einen zellulären Prozess in Gang setzt, der eine Immunreaktion auslöst.

Salks’ Polio-Impfstoff verwendete ein inaktiviertes Virus und wurde nur wenige Stunden nach Bekanntgabe der Ergebnisse der klinischen Versuche im Jahr 1955 für den öffentlichen Gebrauch zugelassen. Einige Chargen aus einem der Produktionslabors, den Cutter Laboratories, enthielten das lebende Virus, was zu tragischen Ergebnissen führte. Die Cutter-Chargen wurden vom Markt genommen, während die Impfstoffe aus anderen Labors weiterhin sicher verabreicht werden konnten.

Geschichtsunterricht

Der so genannte Cutter-Zwischenfall war ein Produktionsfehler. Wenn inaktivierte Impfstoffe korrekt hergestellt werden, liegen die Risiken in den zahllosen Variablen, die die Reaktion des Körpers beeinflussen, einschließlich des Immunsystems der Person (das bei kleinen Kindern noch nicht voll entwickelt und bei älteren Menschen oft geschwächt ist), der körperlichen Verfassung (ist die Person schwanger oder krank?) und der Umwelt (einschließlich der Exposition gegenüber anderen Formen des Virus).

“Die Risiken von Impfstoffen sind heute geringer als früher, weil die Produktion viel besser ist als früher.”

David S. Jones, PhD
Harvard University

Hier sind einige Beispiele für unerwartete unerwünschte Wirkungen:

Masern: Die weit verbreitete, hochwirksame Impfung gegen die Kinderkrankheit hatte zunächst einige schwerwiegende Folgen. Tausende von Kindern, die Anfang der 1960er Jahre einen bestimmten inaktivierten Impfstoff erhielten und dann dem eigentlichen Masernvirus ausgesetzt waren, entwickelten atypische Masern – gekennzeichnet durch hohes Fieber, starke Bauchschmerzen und Lungenentzündungen – und mussten oft ins Krankenhaus eingeliefert werden. Dieser Impfstoff wurde zurückgezogen, und spätere Versionen von Impfstoffen mit abgeschwächten Viren erwiesen sich als sicher und wirksam. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation sind die Masernfälle weltweit nur noch ein Bruchteil dessen, was sie vor Jahrzehnten waren, obwohl sie in vielen Entwicklungsländern nach wie vor häufig auftreten.

Respiratory Syncytial Virus (RSV): Dieses weit verbreitete Atemwegsvirus hat sich als resistent gegen Impfungen erwiesen. Kinder, die in den 1960er Jahren mit einem Impfstoff behandelt wurden, entwickelten eine verstärkte Form der Krankheit und litten unter hohem Fieber, Bronchopneumonie und Keuchen. Viele wurden ins Krankenhaus eingeliefert, zwei starben.

“Das hat die Forschung um Jahre zurückgeworfen”, sagte Polen, da Forscher und Hersteller “Angst” hatten, es noch einmal zu versuchen.

Forscher haben seitdem versucht, einen RSV-Impfstoff für den öffentlichen Gebrauch zu entwickeln, aber noch immer nicht, so die CDC. Babys mit besonders hohem RSV-Risiko wird manchmal ein Antikörper injiziert, um die Infektion abzuwehren.

Dengue-Fieber: Die Philippinen haben 2017 ein schulbasiertes Impfprogramm gestoppt, nachdem Berichte über Komplikationen und mehrere Todesfälle im Zusammenhang mit dem Produkt Dengvaxia aufgetaucht waren. Der französische Hersteller, Sanofi Pasteur, erklärte später, dass der Impfstoff für Menschen ohne vorherige Infektion mit einem der vier Stereotypen der Krankheit ein Risiko darstelle und das Risiko erhöhe, dass das Kind an einer schwereren Form der Krankheit erkranke. Die US-Arzneimittelbehörde (FDA) hat den Impfstoff im vergangenen Jahr für eine begrenzte Verwendung zugelassen: für Kinder bestimmten Alters, die in endemischen Gebieten leben und zuvor mit einer Form des Virus infiziert waren.

Trotz dieser und anderer Berichte über schädliche Auswirkungen schätzt die CDC, dass die Impfstoffe seit 2011 weltweit 23,3 Millionen Todesfälle durch Krankheiten verhindert haben. “Die Pocken sind verschwunden”, stellt Jones fest. Die Kinderlähmung, die einst für die Lähmung von durchschnittlich 35.000 Menschen pro Jahr in den Vereinigten Staaten verantwortlich gemacht wurde, wurde 1979 in dem Land für ausgerottet erklärt.

Während die Forscher nun davon träumen, dasselbe mit COVID-19 zu erreichen, treten die Test- und Überarbeitungsphasen auf die Bremse.

Risiken verringern

Impfstofftests verlaufen langsam, weil der menschliche Körper nur langsam reagiert: Es dauert Wochen, bis die Antikörper gebildet werden, die für Immunität sorgen, und es kann länger dauern, bis schädliche Nebenwirkungen auftreten.

“Der Weg der Regulierung soll langsam, bedächtig und reflektierend sein”, sagt Polen. “Er ist datenreich, datengestützt und von Fachleuten geprüft. Wenn man das abkürzt, kann es zu Problemen kommen.”

Bei der staatlichen Aufsicht durchläuft der Prozess normalerweise diese Phasen:

Tierversuche: Ein Labor testet den Impfstoff an Kleintieren (in der Regel Mäusen), um festzustellen, ob er eine Immunreaktion auslöst und ob er Nebenwirkungen hat.

Klinische Versuche: Wenn diese Tests zeigen, dass der Impfstoff sicher die beabsichtigten Immunreaktionen hervorruft, wird das Produkt zu klinischen Studien am Menschen weitergeleitet, wie von der CDC und der FDA erklärt wird:

• Phase I, an der eine kleine Gruppe (in der Regel mehrere Dutzend) von Freiwilligen teilnimmt, um die Sicherheit verschiedener Dosen zu testen und zu sehen, ob sie Immunreaktionen hervorrufen.
• Phase II, die auf mehr Menschen (in der Regel Hunderte) ausgeweitet wird, “die ähnliche Merkmale (wie Alter und körperliche Gesundheit) aufweisen wie diejenigen, für die der neue Impfstoff bestimmt ist.”
• Phase III: Der Impfstoff wird Tausenden von Menschen verabreicht, um Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs zu erhalten (gemessen z. B. daran, wie viele Menschen in einem Gebiet, in dem das Virus vorkommt, erkranken).

Bei diesen Verfahren verwenden die Forscher Kontrollgruppen, die den Impfstoff nicht erhalten, und nehmen auf der Grundlage der Ergebnisse Anpassungen bei der Verabreichungsmethode, der Dosis und der Häufigkeit vor. In jeder Phase, so die FDA, “wenn die Daten erhebliche Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit aufwerfen”, kann die Behörde weitere Informationen oder eine weitere Studienrunde anfordern – oder die Studien abbrechen.

“Wenn wir nicht überlegt und vorsichtig vorgehen, könnten wir Menschen schaden. Daran müssen wir denken.”

Gregory A. Poland, MD
Mayo Clinic

“Es muss nur eine einzige signifikante schädliche Nebenwirkung auftreten, und man muss von vorne anfangen”, sagt Poland.

Nach Abschluss aller drei Phasen beantragen die Unternehmen bei der FDA eine Lizenz für die Vermarktung und öffentliche Verabreichung des Impfstoffs. Einige Impfstoffe durchlaufen eine vierte Phase, in der die Wirkungen untersucht werden, während der Impfstoff öffentlich verabreicht wird – ein Prozess, an dem Tausende von Menschen über mehrere Jahre hinweg beteiligt sein können.

Insgesamt sind die Risiken von Impfstoffen heute geringer als in der Vergangenheit, weil die Produktion viel besser ist als früher”, so Jones von Harvard.”

Kann es schneller gehen?

Es gibt Bestrebungen, den Prozess zur Bekämpfung von COVID-19 zu beschleunigen.

Die National Institutes of Health (NIH) haben am 16. März eine Phase-I-Studie mit 45 menschlichen Freiwilligen gestartet, bei der ein Boten-RNA-Impfstoff verwendet wurde, der nicht zuerst eine vollständige Runde von Tierversuchen durchlaufen hat. Nach Angaben des NIH konnten die Wissenschaftler den Impfstoff schnell entwickeln”, indem sie laufende Forschungsarbeiten an einem Impfstoff für verwandte Coronaviren”, die bereits in Tierversuchen getestet wurden, anpassten. Das NIH schätzt, dass die Phase I etwa 14 Monate dauern könnte.

Besonders aufschlussreich ist die Zusammensetzung des Projekts aus öffentlichen und privaten Partnern: Laut NIH sind an der Entwicklung, Untersuchung und Herstellung des Impfstoffs das National Institute of Allergy and Infectious Disease, das Biotech-Unternehmen Moderna, das Kaiser Permanente Washington Health Research Institute und die Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), eine globale Partnerschaft mit Sitz in Norwegen, beteiligt.

Solche Partnerschaften sind unerlässlich. Da der Prozess von der Konzeption bis zur Markteinführung mit jedem Schritt komplizierter und teurer wird, finden die Labors in der Regel staatliche, philanthropische und geschäftliche Partner, die die Studien, Überarbeitungen und Genehmigungen finanzieren, wobei private Unternehmen in der Regel die endgültige Herstellung und den Vertrieb übernehmen. CEPI geht davon aus, dass die Erprobung mehrerer COVID-19-Impfstoffe 2 Milliarden Dollar kosten wird.

“Die Entwicklung von Impfstoffen ist ein schwieriges Unterfangen, denn das Risiko ist hoch, die Fristen sind lang und es ist teuer”, sagt Dr. Peter Hotez, Dekan der Baylor’s National School of Tropical Medicine, der dort ein COVID-19-Impfstoffprojekt leitet.

Außerdem arbeiten private und staatliche Labors in den Vereinigten Staaten und in anderen Ländern an der Entwicklung von Impfstoffen – und letztlich werden wohl nur wenige die Tests überstehen und auf den Markt kommen. Die chinesische Academy of Military Medical Sciences berichtet, dass sie mit der Rekrutierung von Freiwilligen für eine klinische Prüfung eines Impfstoffs begonnen hat. Die deutschen Unternehmen BioNTech (in Partnerschaft mit Pfizer) und CureVac wollen noch in diesem Monat mit klinischen Versuchen beginnen. Sanofi Pasteur aus Frankreich forscht mit fachlicher und finanzieller Unterstützung des US-Gesundheitsministeriums an einem Impfstoff.

Die Forscher in den Universitätslabors halten es für möglich, dass ein neuartiger Impfstoff gegen Coronaviren innerhalb von 12 bis 24 Monaten nach Beginn der Forschungsarbeiten für die Öffentlichkeit zur Verfügung steht, wie es die Bundesbehörden vorsehen. Dennoch, so Hotez, “ist das ein optimistisches Szenario”.

Die Forscher hoffen, dass sie die Prognosen erfüllen können. “Wir alle haben auch Familien”, sagt Polen. “Wir sind genauso gespannt darauf, dass es klappt wie alle anderen.

“Aber gleichzeitig könnten wir Menschen schaden, wenn wir nicht überlegt und vorsichtig sind. Daran müssen wir denken.”