L’aspiration du contenu oropharyngé ou gastrique dans les voies respiratoires inférieures peut entraîner des maladies respiratoires telles que l’asthme, la pneumonie chimique et le SDRA. Plusieurs composés sont testés pour leurs actions protectrices contre l’inflammation qui conduit à des lésions pulmonaires

L’inhalation du contenu oropharyngé ou gastrique dans les voies respiratoires inférieures définit l’aspiration. Bien que fréquente, l’aspiration peut entraîner toute une série de maladies, notamment une toux chronique, un asthme aggravé par le reflux, une pneumonie chimique, une pneumonie infectieuse ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) avec une morbidité et une mortalité importantes. Les lésions des voies respiratoires provoquées par les acides entraînent un environnement pro-inflammatoire initial qui se résorbe le plus souvent spontanément. La résolution de l’inflammation aiguë est un processus actif sous le contrôle de médiateurs chimiques spécifiques. Par exemple, les produits dérivés de la cyclo-oxygénase (COX) jouent un rôle central dans l’initiation et la résolution de l’inflammation.1 Dans les systèmes expérimentaux, les produits dérivés de la COX-2 augmentent la 15-lipoxygénase (15-LO) et stimulent la formation du médiateur pro-résolutif lipoxine A4.2 Les diverses actions pro-résolutives des lipoxines suggèrent de nouvelles voies thérapeutiques possibles. Nous faisons ici le point sur l’aspiration, ses séquelles et les connaissances récentes sur sa physiopathologie.

Aspiration du contenu gastrique
L’aspiration est définie comme l’introduction d’un corps étranger dans le larynx et les voies respiratoires inférieures. L’aspiration peut être “silencieuse” ou entraîner des symptômes cliniques, à savoir une toux, une respiration sifflante et une dyspnée.3 Les facteurs de risque d’événements d’aspiration cliniquement importants comprennent la quantité de matériel aspiré, la fréquence de l’aspiration, le type de matériel et la réponse de l’hôte. L’aspiration récurrente ou massive peut entraîner des maladies telles que la toux chronique, l’asthme aggravé par le reflux, la sténose laryngo-trachéale, la pneumonite, la pneumonie et le SDRA.

Les compromis dans les mécanismes de défense des voies aériennes, à savoir la fonction épiglottique et/ou laryngée, qui protègent les voies respiratoires inférieures sont des facteurs de risque importants pour l’aspiration. Ces conditions peuvent se produire dans le cadre d’un niveau de conscience déprimé pendant le sommeil, d’une anesthésie, d’un accident vasculaire cérébral et d’un surdosage de médicaments. Des études cliniques ont démontré que l’aspiration peut se produire pendant le sommeil chez près de la moitié des individus en bonne santé.4 En 1946, Mendelson a décrit une série de patientes obstétricales sous anesthésie qui ont aspiré le contenu gastrique, entraînant un bronchospasme, une pneumonie ou un œdème pulmonaire.3 Les patients admis dans des hôpitaux de soins tertiaires avec une surdose de médicaments et une échelle de coma de Glasgow inférieure à 8 ont démontré un risque accru de pneumonie d’aspiration.5 L’aspiration est également fréquente chez les patients présentant des déficiences neurologiques, comme en témoignent les événements survenus chez environ 50 % des patients victimes d’un accident vasculaire cérébral.6 Ainsi, la compromission du mécanisme de défense des voies respiratoires par de multiples étiologies augmente considérablement le risque d’aspiration chez un patient.

En plus de l’anesthésie, le reflux gastro-œsophagien est un facteur de risque prévalent d’aspiration. Une étude clinique portant sur des volontaires sains soumis à une laryngoscopie a trouvé des preuves de reflux acide intermittent chez plus de 80 % des sujets.7 Les prestataires de soins de santé doivent avoir un indice élevé de suspicion de maladie de reflux, car la plupart des patients ne sont pas conscients du reflux laryngopharyngé. Les moyens traditionnels de dépistage du reflux qui reposent uniquement sur la déclaration des symptômes sont insuffisants. La relation entre le reflux et la toux est complexe. Une aspiration récurrente peut entraîner une toux chronique, mais le reflux laryngopharyngé n’est pas nécessaire pour une toux déclenchée par l’acide. Il convient de noter que le reflux d’acide précipité par la toux est beaucoup moins fréquent.8

Dans l’asthme, l’aspiration d’acide gastrique peut exacerber l’inflammation préexistante des voies respiratoires. L’asthme sévère se caractérise par une inflammation non régulée des voies respiratoires qui résiste à de fortes doses de corticostéroïdes inhalés ou de prednisone. Quarante-six pour cent des patients souffrant d’asthme sévère, contre seulement 5 % des témoins, présentent des signes de reflux à la déglutition barytée.9 Plus largement, chez 104 patients asthmatiques consécutifs ayant bénéficié d’une sonde de pH œsophagien et d’une manométrie de 24 heures, 82 % présentaient des quantités anormales de reflux avec un contact acide œsophagien significativement plus fréquent et plus élevé10.

Outre les voies respiratoires de grande et moyenne taille impliquées dans l’asthme, l’aspiration d’acide peut également blesser les bronchioles, entraînant une bronchiolite chimique et une pneumonie. L’acide gastrique aspiré induit une brûlure chimique qui déclenche une réponse inflammatoire aiguë. La gravité de la lésion pulmonaire est liée à la quantité et à l’acidité de l’inoculum.11 Une lésion grave est souvent observée avec un pH inférieur à 2,5, mais peut également se produire à des pH plus élevés. La gravité de la lésion pulmonaire aiguë est encore modifiée par la réponse de l’hôte. Les médiateurs pro-inflammatoires, tels que l’IL-6 et le TNF-a, augmentent dans l’heure qui suit l’aspiration d’acide gastrique.12 D’autres médiateurs pro-inflammatoires, tels que les leucotriènes B4, les prostaglandines, les thromboxanes, l’IL-1, l’IL-8 et l’IL-10, sont également impliqués.13 Ces médiateurs servent de chimioattracteurs et d’activateurs des leucocytes, aggravant l’inflammation aiguë.

L’aspiration ne se limite pas au contenu acide de l’estomac. Les matières particulaires, ainsi que d’autres liquides, peuvent être aspirés dans les voies respiratoires inférieures. En outre, l’aspiration initiale peut entraîner une pneumonie infectieuse si l’inoculum contient des quantités suffisantes de flore oropharyngée colonisatrice. Les facteurs qui augmentent la charge bactérienne dans l’oropharynx, comme une mauvaise hygiène dentaire, entraînent un risque accru de pneumonie par aspiration. Les études initiales ont mis en évidence l’importance des infections anaérobies. Dans des études récentes, les organismes les plus fréquemment identifiés sont Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus et les bacilles gram-négatifs.14 Les patients des unités de soins intensifs présentent un risque particulièrement élevé d’aspiration et, par conséquent, de pneumonie par aspiration. La dysmotilité gastro-intestinale, la position couchée, le niveau de conscience déprimé et l’intubation nasogastrique sont courants chez les malades en état critique. Les patients dont les tubes endotrachéaux ont été retirés récemment sont également sujets à un dysfonctionnement de la déglutition secondaire à des altérations de la sensibilité des voies aériennes supérieures ou à un dysfonctionnement glottique.15

La complication la plus grave de l’aspiration est le SDRA, défini comme le développement d’une hypoxémie sévère avec un rapport entre la pression partielle d’oxygène artériel et la fraction d’oxygène inspirée inférieur à 200 en l’absence d’insuffisance cardiaque gauche. Le SDRA se caractérise par une inflammation pulmonaire exubérante et une perméabilité vasculaire accrue. La pneumonie et l’aspiration du contenu gastrique provoquent des lésions pulmonaires directes et ont été identifiées comme des facteurs de risque communs du SDRA. Chez environ la moitié des patients, la lésion pulmonaire aiguë est causée par une septicémie d’origine pulmonaire. En dehors de la septicémie, l’aspiration est la cause la plus fréquente de SDRA.16 Une lésion de la paroi alvéolaire ou de l’endothélium capillaire peut contribuer à la pathogenèse du SDRA, mais le degré de lésion de l’épithélium alvéolaire prédit les résultats cliniques.13 La perturbation de l’épithélium entraîne une augmentation de la perméabilité, une altération de l’élimination des liquides et une inondation alvéolaire ultérieure.

Au niveau cellulaire, les cellules épithéliales lésées et les macrophages alvéolaires sécrètent des médiateurs chimiques qui attirent et activent les neutrophiles. Les neutrophiles libèrent à leur tour des protéases, des leucotriènes, des oxydants et d’autres médiateurs pro-inflammatoires. Les protéases et les espèces réactives de l’oxygène provenant des neutrophiles et des macrophages dégradent les fluides de la muqueuse alvéolaire et endommagent les pneumocytes de type II, ce qui conduit à un surfactant pulmonaire insuffisant et inopérant prédisposant à un collapsus alvéolaire, même pendant une respiration par marée.17 Dans l’interstitium et l’endothélium vasculaire, d’autres mécanismes de lésion pulmonaire sont également actifs. Les fibroblastes au sein de l’interstitium, stimulés par l’IL-1, produisent du procollagène, élargissant ainsi la matrice extracellulaire.13 Dans la microvasculature, les plaquettes circulantes sont exposées à un endothélium lésé prédisposant à la formation de thrombus in situ.18 L’œdème pulmonaire, l’interstitium élargi, le dysfonctionnement du surfactant et la thrombose peuvent tous contribuer à l’altération des échanges gazeux dans le SDRA induit par l’aspiration.

Comme on le voit dans le SDRA, le leucocyte et l’épithélium alvéolaire activés sont au cœur de la physiopathologie de l’asthme. Une exacerbation de l’asthme, souvent dans le cadre d’une aspiration acide, est caractérisée par un afflux de cellules effectrices inflammatoires telles que les neutrophiles et les éosinophiles. Ces cellules sont activées et libèrent des médiateurs pro-inflammatoires dans les voies respiratoires. Les leucocytes activés, via les actions enzymatiques de la phospholipase A2 cytosolique, libèrent l’acide arachidonique des membranes cellulaires. L’acide arachidonique est alors à la disposition des COX ou des LO pour être transformé en produits bioactifs tels que les prostaglandines et les leucotriènes. Ces médiateurs lipidiques bioactifs sont des agonistes pour les leucocytes, sont vasoactifs et servent de puissants bronchoconstricteurs.

Résolution de la lésion et de l’inflammation des voies respiratoires
Pour la résolution de l’inflammation des voies respiratoires, l’afflux leucocytaire doit être éliminé des poumons, l’épithélium restauré et l’hyperréactivité bronchique contrôlée. La résolution de cet état inflammatoire est un processus hautement coordonné qui repose sur des médiateurs endogènes pro-résolution. Les premiers médiateurs de résolution décrits sont les lipoxines (LX), également appelées produits d’interaction de la lipoxygénase. Ces produits du métabolisme de l’acide arachidonique se distinguent des prostaglandines et des leucotriènes par leur structure et leur fonction. Les LX sont générés au cours des interactions cellule-cellule aux sites de blessure ou d’inflammation. Dans les poumons, les cellules épithéliales des voies respiratoires qui contiennent une activité 15-LO peuvent interagir avec les leucocytes infiltrants qui possèdent une activité 5-LO pour générer des LX.19 Les plaquettes présentent une activité 12-LO et peuvent également interagir avec les leucocytes pour convertir le leucotriène A4 en LX.20 Ainsi, les LX servent d’autacoïdes – rapidement formés sur les sites d’inflammation pour agir localement de manière spécifique aux cellules. Les LX agissent comme des signaux d’arrêt puissants pour la chimiotaxie, l’adhésion et la dégranulation des neutrophiles, tout en stimulant la locomotion des monocytes et la phagocytose des neutrophiles apoptotiques par les macrophages. Les LX inhibent également la chimiotaxie des éosinophiles et l’activation des cellules T.19 Récemment, des déficiences dans la biosynthèse des LX ont été identifiées dans les maladies respiratoires exacerbées par l’aspirine, la mucoviscidose et l’asthme sévère. Les niveaux de LX sont en corrélation avec le degré d’obstruction du flux d’air (c’est-à-dire le VEMS % prédit), ce qui suggère que ces formes de maladies graves des voies respiratoires sont liées, en partie, à une diminution de la capacité à générer des signaux d’arrêt de l’inflammation.21

En plus des leucocytes, la résolution des lésions pulmonaires aiguës dues à l’aspiration ou au SDRA nécessite la restitution de l’épithélium. Bien que les PG initiaux dérivés de la COX soient pro-inflammatoires, les produits dérivés de la COX-2 sont essentiels à la résolution des lésions pulmonaires aiguës. Dans un modèle animal de lésion pulmonaire aiguë légère due à une aspiration sélective d’acide dans le poumon gauche, les neutrophiles circulent dans le poumon avec un nombre maximal de cellules 12 heures après l’aspiration d’acide et une résolution spontanée après 72 heures. Après une lésion par acide, l’expression de la COX-2 dans le poumon augmente de façon marquée. Il est intéressant de noter qu’un inhibiteur sélectif de la COX-2 ou une déficience génétique augmente significativement l’inflammation 48 heures après la lésion acide et ralentit la restitution des réponses épithéliales. Les PGs dérivés de la COX-2 induisent l’expression de 15-LO dans les neutrophiles, la formation de LX in vivo après une blessure pulmonaire aiguë, et l’expression des récepteurs LX dans l’épithélium bronchique.1 En augmentant la biosynthèse de LX et les sites d’action, la COX-2 joue un rôle central dans l’orchestration des réponses muqueuses aux blessures.2

Résumé
L’aspiration induit un large spectre de maladies respiratoires. La lésion incitative des voies respiratoires établit un environnement pro-inflammatoire. La réponse inflammatoire à la lésion est un processus hautement régulé et vital pour la santé pulmonaire. Des médiateurs chimiques spécifiques sont élaborés à la fois tôt pour initier des réponses inflammatoires et plus tard pour engager des circuits de résolution qui restaurent l’homéostasie. Les LX sont les premiers membres d’une classe croissante de médiateurs pro-résolution qui comprend maintenant la protectine D1 et les résolvines (dérivées des acides gras oméga-3 que l’on trouve couramment dans les poissons gras) ainsi que les phosphates polyisopréniques. Des analogues structurels de ces composés sont en cours de conception et testés pour leurs actions protectrices. L’identification des médiateurs naturels pro-résolution peut permettre de mieux comprendre la physiopathologie de conditions telles que l’aspiration acide et potentiellement offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques qui amplifient les voies de contre-régulation endogènes.

Frantz Hastrup, MD, est chargé de clinique et de recherche au Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program ; et Bruce D. Levy, MD, est professeur adjoint de médecine, médecine pulmonaire et des soins intensifs, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

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