Les sous-populations âgées présentent fréquemment des plaies chroniques non cicatrisantes, et leur WH altérée est un problème majeur de soins médicaux . Les individus connaissant un vieillissement accéléré, par exemple dans le cas du syndrome de Down ou des syndromes progéroïdes, sont également très exposés à un risque de ralentissement et d’altération de la cicatrisation des plaies . On observe des altérations évidentes à tous les stades du processus de cicatrisation chez les personnes âgées. Ainsi, ils présentent une réponse inflammatoire altérée caractérisée par une élévation soutenue des cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6 et le TNFα et par des niveaux réduits de facteurs de croissance. Cette combinaison conduit à des niveaux élevés de TGF-β qui peuvent jouer un rôle dans la transformation des plaies aiguës en plaies chroniques en inhibant la réépithélialisation. Le vieillissement accéléré et avancé est également associé à un ralentissement de l’infiltration des macrophages et des lymphocytes T dans la zone de la plaie et à une réduction de la fonction macrophagique. Contextuellement, les souris âgées démontrent une déplétion sévère des neutrophiles montrée pour retarder la fermeture de la plaie .

La microcirculation perturbée et l’hypoperfusion caractéristiques de la peau vieillissante contribuent à l’altération de la réponse inflammatoire et entravent la phase angiogénique physiologique dans le WH global .

Une autre caractéristique de la peau vieillissante est une production fortement réduite d’ECM et une surexpression des MMP, en particulier des MMP-2 qui conduisent collectivement à des altérations de la phase de remodelage .

Les hormones sexuelles ont un rôle dans la cicatrisation physiologique des plaies. De plus, il existe des particularités liées au sexe dans la CP des individus âgés : la cicatrisation des plaies aiguës chez les hommes âgés est significativement plus lente que chez les femmes âgées, en raison des effets régulateurs positifs des œstrogènes dans la CP .

Facteurs de risque modifiables liés au mode de vie

Le stress psychologique module les processus de cicatrisation

Le stress psychologique démontre de forts effets modulateurs envers la CP en influençant l’humeur, le comportement et l’état de santé de l’individu affecté. Des études consacrées à la question ont démontré ses effets négatifs sur la cicatrisation des plaies . Le stress réduit les niveaux des cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6 et TNFα au site de la plaie. Il réduit également les niveaux d’expression de la cytokine IL-1α et du chimioattractant IL-8 et, par conséquent, interfère avec la phase inflammatoire bien régulée de la cicatrisation physiologique de la plaie . Certains des effets néfastes du stress sur la cicatrisation peuvent être dus à la régulation des glucocorticoïdes qui suppriment la prolifération des cellules immunitaires et diminuent la production des cytokines IL-1α, IL-1β et TNFα au niveau de la plaie. De plus, le stress entraîne une dérégulation des niveaux de MMP-9 et de MMP-2 au niveau de la plaie. Bien qu’indirectement, le stress est fréquemment associé à des habitudes nocives telles que le tabagisme, la consommation inappropriée d’alcool et une alimentation déséquilibrée – chacune d’entre elles affecte négativement la cicatrisation physiologique des plaies, comme démontré en détail ci-dessous .

Le tabagisme entrave fortement la cicatrisation des plaies

Le tabagisme démontre des effets néfastes sur la cicatrisation physiologique des plaies. Parmi plus de 4000 substances détectées dans la fumée de tabac, plusieurs ont un impact négatif sur les processus de cicatrisation . À cet effet, la nicotine favorise fortement la vasoconstriction conduisant à une microcirculation perturbée qui a un impact négatif sur la WH . En outre, le tabagisme atténue la phase d’inflammation en entravant la migration des globules blancs, en réduisant l’activité bactéricide des neutrophiles et en diminuant la production d’IL-1 . La phase proliférative est altérée par la réduction de la migration et de la prolifération des fibroblastes, ainsi que par la régulation à la baisse de la synthèse et du dépôt de collagène chez les fumeurs. En outre, le tabagisme perturbe la régénération épithéliale et l’angiogenèse normale et diminue la production de MCE. Dans l’ensemble, les fumeurs présentent une cicatrisation retardée, une fréquence accrue des complications de la cicatrisation et une déhiscence de la plaie par rapport aux non-fumeurs .

La consommation inappropriée d’alcool est liée à des processus de cicatrisation non physiologiques

La consommation modérée d’alcool démontre certains effets protecteurs contre les maladies cardiovasculaires qui pourraient être bénéfiques pour le WH dans son ensemble. En revanche, une consommation inappropriée d’alcool peut avoir des effets négatifs importants sur la réponse individuelle à une blessure aiguë et chronique. Il a été démontré que l’alcool joue un rôle d’agent immunomodulateur : la consommation aiguë d’alcool a des effets inhibiteurs sur la libération de cytokines pro-inflammatoires, tandis que la consommation chronique d’alcool entraîne une réponse nettement plus longue des cellules inflammatoires. Dans les modèles expérimentaux, la consommation excessive d’alcool avant un traumatisme a permis d’atténuer les niveaux de TNFα, IL-1 et IL-6 . Chez les alcooliques humains, les niveaux de la cytokine immunosuppressive IL-10 étaient significativement plus élevés que chez les personnes non alcooliques après une intervention chirurgicale majeure. La consommation d’alcool est également liée à la réduction de la capacité de prolifération des cellules T, importante pour le WH physiologique. Des modèles murins pertinents démontrent que la consommation aiguë d’alcool diminue l’expression des récepteurs du VEGF et réduit l’expression nucléaire de HIF-1α dans les cellules endothéliales, affectant ainsi l’angiogenèse et la phase proliférative de la cicatrisation . Il existe également des études montrant qu’une consommation inappropriée d’alcool a un effet négatif sur la réépithélialisation physiologique et la production de collagène .

Un régime alimentaire déséquilibré est critique pour la cicatrisation physiologique

Une configuration optimale des nutriments est extrêmement importante pour la régulation de toutes les phases individuelles de la cicatrisation et pour l’ensemble de la capacité du corps à effectuer le processus de cicatrisation avec succès. Les deux écarts par rapport à l’indice de masse corporelle (IMC) physiologique, à savoir un IMC trop élevé ou trop faible, peuvent prédisposer un individu à une cicatrisation retardée, voire altérée. L’analyse détaillée de la question est fournie ci-dessous.

Malnutrition

La nécessité de la prolifération cellulaire et de la synthèse des protéines pendant le processus de cicatrisation augmente les besoins nutritionnels du corps . Par conséquent, des carences ou des appauvrissements en glucides, protéines, acides gras, vitamines ou micronutriments peuvent entraîner une altération de la cicatrisation des plaies . En particulier, les glucides sont nécessaires pour fournir de l’énergie au processus de cicatrisation et il a été démontré qu’ils sont le facteur clé de l’activation de plusieurs complexes enzymatiques essentiels à la réparation de la plaie. Certains acides aminés, notamment la leucine, la glutamine et l’arginine, possèdent une activité anabolique nécessaire au processus de cicatrisation. De plus, les carences en protéines diminuent la phagocytose des leucocytes et augmentent la susceptibilité aux infections. Les acides gras sont nécessaires pour fournir des sources supplémentaires d’énergie hautement requise ; ils agissent comme des molécules de signalisation et contribuent au processus inflammatoire et à la prolifération cellulaire. Les micronutriments tels que le zinc et les vitamines B et C agissent comme des cofacteurs essentiels à la production d’énergie et à la synthèse des protéines, et présentent des propriétés antioxydantes. En ce qui concerne les individus âgés qui sont plus à risque d’altération du WH comme décrit ci-dessus, ils ont besoin de 50% de protéines en plus par rapport aux individus jeunes et sont donc plus enclins à souffrir de carences en protéines .

Obésité

En 2014, 39% des adultes âgés de 18 ans et plus dans le monde ont été enregistrés comme étant en surpoids et 13% comme étant obèses. Ainsi, dans le monde, près de deux milliards d’adultes sont en surpoids et, parmi eux, plus d’un demi-milliard sont obèses . Il a été démontré que les personnes obèses sont prédisposées à plusieurs pathologies graves, notamment une mauvaise cicatrisation des plaies, qui pourrait s’expliquer par l’hypoperfusion et les effets ischémiques qui se produisent dans le tissu adipeux sous-cutané. Ainsi, si le tissu à proximité de la plaie n’est pas suffisamment oxygéné, les processus de réparation cellulaire fortement dépendants de l’oxygène ne se déroulent pas correctement. L’hypovascularisation fréquemment observée chez les personnes obèses contribue également à une mauvaise perfusion et augmente le risque d’infections, en raison d’une diminution de l’infiltration des cellules immunitaires dans la zone de la plaie. En outre, les personnes obèses présentent fréquemment une tension accrue sur les bords de la plaie, ce qui contribue à la déhiscence de la plaie. Par conséquent, les bactéries pathogènes qui se développent dans l’environnement humide des plis cutanés disposent d’un environnement idéal pour l’invasion et la dégradation des tissus. Enfin, le contact peau sur peau provoque des frictions qui peuvent conduire à des ulcérations particulièrement fréquentes chez les personnes obèses .

Pathologies/comorbidités

Diabète sucré et comorbidités en cascade : problèmes majeurs dans les soins médicaux des plaies

La prévalence mondiale du diabète a atteint une échelle épidémique par près d’un demi-milliard de patients dans le monde ; la prédiction pour les prochaines décennies est très pessimiste. Ceci reflète une augmentation spectaculaire des facteurs de risque associés et des comorbidités sévères fréquemment liées à un WH perturbé. Les personnes diabétiques présentent des perturbations dans tous les processus individuels et les étapes de la cicatrisation qui, collectivement, entraînent une altération de la cicatrisation des plaies aiguës et sont sujettes à des plaies chroniques non cicatrisantes telles que les ulcères du pied diabétique. Les taux d’amputation des membres inférieurs dans les populations ayant des antécédents diabétiques sont jusqu’à 20 fois plus élevés par rapport à ceux des populations non diabétiques .

Les patients diabétiques démontrent une chimiotaxie déficiente des neutrophiles, des activités phagocytaires et microbicides contribuant à la grande susceptibilité aux infections . Il a été démontré qu’une infiltration cellulaire aberrante , une activation insuffisante des macrophages , une diminution de la libération de TNFα, IL-1β et VEGF par les macrophages , et une fonction leucocytaire altérée ont un impact négatif sur la cicatrisation des plaies chez les personnes diabétiques.

Les fibroblastes des ulcères du pied diabétique sont caractérisés par une réponse proliférative fortement diminuée aux facteurs de croissance et une signalisation altérée entraînant une diminution de la formation du tissu de granulation .

Entre 30 et 50% des patients diabétiques souffrent de neuropathie périphérique, ce qui augmente le risque de développement d’ulcères et les prédispose à une réparation retardée des tissus cutanés . Dans l’état diabétique, l’ensemble des neuropeptides est fortement dérégulé, notamment la SP, le NPY et le CGRP qui sont régulés à la baisse et le CRF, l’α-MSH et le NT qui sont régulés à la hausse. Ces neuropeptides jouent un rôle clé dans plusieurs étapes de la WH en agissant comme chimioattracteurs, en modulant la perméabilité des vaisseaux sanguins, en améliorant l’adhésion des leucocytes, en régulant l’expression des cytokines, en stimulant la prolifération des cellules endothéliales et en augmentant la libération de VEGF. L’altération globale de l’expression des neuropeptides conduit à la dérégulation des cytokines en aval dans la peau, ce qui entraîne une altération de la cicatrisation des plaies .

L’activation excessive de MMP-2 et MMP-9 combinée à un stress nitrosatif et oxydatif persistant et à une formation excessive de produits finaux de glycation avancée conduit à l’instabilité de la MEC et à la dégradation des protéines matricielles essentielles et des facteurs de croissance . Les individus diabétiques présentent une réépithélialisation retardée et une sensibilité altérée au VEGF, ce qui entraîne une diminution de l’angiogenèse .

Enfin, les patients diabétiques sont fortement prédisposés à des comorbidités sévères chacune d’entre elles individuellement et collectivement dans leur ensemble sont fonctionnellement liées à une altération de la cicatrisation des plaies comme analysé ci-dessous en détail.

Les maladies cardio-vasculaires sont critiques pour la cascade de pathologies du WH et du suivi

En général, les maladies vasculaires entraînant des effets ischémiques locaux et/ou systémiques affectent fortement les processus de cicatrisation, en raison d’un sous-approvisionnement en oxygène et d’une diminution des niveaux de nutriments essentiels délivrés aux tissus. Les plaies chroniques non cicatrisantes développées dans les membres inférieurs sont la complication typique du diabète avancé décrit ci-dessus. La composante cardiaque joue également un rôle. Ainsi, il a été démontré que l’insuffisance cardiaque est un facteur prédictif du retard de cicatrisation des ulcères du pied diabétique et est fortement associée à un mauvais pronostic. De plus, l’insuffisance cardiaque est un facteur de risque indépendant pour les ulcères veineux de jambe.

D’un point de vue statistique, les ulcères veineux à eux seuls affectent jusqu’à 2,5 millions de patients par an aux États-Unis par exemple, diminuant gravement la qualité de vie des patients et ayant un impact négatif sur les soins médicaux dans leur ensemble . Cependant, un diagnostic précoce/prédictif suivi d’une prévention opportune peut aider les cohortes de patients correspondantes à éviter les complications graves liées à l’altération du WH. Par exemple, l’ischémie critique des membres (ICM) se caractérise par des ulcérations qui ne guérissent pas. Cependant, des procédures préventives bien ciblées, telles que la revascularisation endovasculaire capable de restaurer l’apport sanguin au tissu, se sont avérées efficaces pour améliorer la qualité de la cicatrisation des plaies .

Un autre exemple de cicatrisation altérée est fourni par l’ulcération veineuse. Le mécanisme exact qui sous-tend cette pathologie n’est pas encore bien compris ; cependant, on suppose que l’hypertension veineuse résultant du reflux veineux est la cause principale de la maladie et de ses complications . Ces plaies, si elles deviennent persistantes, ont été rapportées comme conduisant à une transformation maligne des ulcères de jambe chroniques fournissant, par conséquent, le lien fonctionnel clair pour la cascade de pathologies développées dans une séquence claire, à savoir, une maladie vasculaire persistante non traitée résultant dans les plaies chroniques non cicatrisantes se terminant par le développement agressif du cancer au site de la plaie .

Cancer et altération de la cicatrisation : interrelations à multiples facettes

La cicatrisation des plaies d’une part et les pathologies tumorales d’autre part sont deux domaines qui se caractérisent par des interrelations à multiples facettes entre eux ainsi qu’avec d’autres domaines médicaux hautement pertinents déjà mentionnés ci-dessus. Nous fournissons ci-après quelques exemples pour les liens multifonctionnels fortement soutenus par des études indépendantes, des données disponibles et des sources de littérature :

1. Les plaies chroniques non cicatrisantes-risque élevé de transformation cancéreuse du tissu affecté

2. Maladies génétiques pertinentes (par ex. trisomie 21)-stress accru (production excessive de SOD2)-processus de réparation insuffisants-forte prédisposition à la cicatrisation des plaies et au cancer

3. Malnutrition-IMC non physiologiquement bas-cicatrisation des plaies altérée et mauvais pronostic en cas de maladie métastatique

4. Obésité-risque de diabète-risque de MCV chronique-forte prédisposition aux plaies et au cancer chroniques ne cicatrisant pas.cicatrisation et au cancer

5. Hypoxie systémique-affaiblissement de la cicatrisation et forte prédisposition aux maladies métastatiques agressives

6. Processus inflammatoires chroniques-les plaies chroniques ne cicatrisant pas stagnent à l’âge adulte.cicatrisation des plaies stagnant à la phase inflammatoire précoce mais ne progressant pas dans les phases ultérieures de la cicatrisation-augmentation des risques de cancer par inflammation chronique

7. Maladies auto-immunes-forte prédisposition à une cicatrisation altérée des plaies et au cancer

8. Au niveau moléculaire, les activités non physiologiquement régulées des métalloprotéinases (en particulier MMP-2 et MMP-9) et les complexes enzymatiques dysrégulés MMPs/TIMPs sont caractéristiques à la fois de l’altération de la cicatrisation des plaies et de la promotion agressive des tumeurs et des maladies métastatiques

Toutes les cascades énumérées ci-dessus exigent une large attention aux niveaux de la recherche fondamentale et des approches de soins de santé complexes.

La causalité entre le WH et le cancer a été démontrée dans les deux sens :

• Les plaies chroniques non cicatrisantes peuvent conduire au développement du cancer ; certains auteurs caractérisent les tumeurs comme des “plaies qui ne guérissent pas” .

• Les patients cancéreux présentent fréquemment une cicatrisation retardée et altérée ; ces altérations diminuent le succès du traitement et contribuent à une maladie métastatique agressive

• La cicatrisation des plaies et le développement du cancer partagent des mécanismes cellulaires et moléculaires communs

Contextuellement, des études indépendantes indiquent que l’environnement de cicatrisation des plaies fournit une matrice opportuniste pour la croissance tumorale . Par exemple, le carcinome basocellulaire humain a été observé dans les zones de cicatrisation, y compris les sites de vaccination, de chirurgie, de brûlures et de traumatismes . La modélisation du cancer du sein chez la souris a démontré que la cicatrisation à proximité de la tumeur augmente de manière significative la taille de la tumeur, et que l’injection du liquide de la plaie à proximité du site de la tumeur favorise fortement la croissance de la tumeur. De plus, il a été démontré que l’inflammation aiguë déclenchée par une biopsie dans un modèle de souris mammaire augmente le risque de développer des métastases périphériques. Ceci est probablement dû à l’inflammation des tumeurs primaires et des organes ciblés, favorisant l’ensemencement des cellules tumorales libérées.

La présence de la tumeur semble inhiber la cicatrisation des plaies cutanées. En consensus, une étude de petite taille a enregistré des taux plus élevés de plaies non cicatrisantes chez les patients atteints de cancer . Une autre étude a examiné les altérations cellulaires et moléculaires du processus de cicatrisation dermique chez des rats porteurs d’un carcinome oral. Au niveau macroscopique, des taux réduits de fermeture des plaies ont été démontrés par rapport aux contrôles sans tumeur. Au niveau microscopique, un nombre accru de macrophages immatures dans la zone de la plaie a été détecté, démontrant des effets négatifs sur la cicatrisation. Chez les souris porteuses de tumeurs, on a observé une réduction de la maturation de ces macrophages, ce qui a un impact négatif sur les processus inflammatoires de la cicatrisation. Les tumeurs réduisent les niveaux d’expression des gènes immunomodulateurs Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 et Cxcl1, qui sont essentiels à la cicatrisation physiologique. Si l’on considère l’ensemble des données résumées ci-dessus, il est évident que, en particulier, le recrutement physiologique des cellules immunitaires et l’initiation et la résolution de la réponse inflammatoire sont supprimés en présence d’une tumeur contribuant aux altérations de la cicatrisation des plaies .

En plus des mécanismes moléculaires et cellulaires liés au développement de la tumeur primaire, l’altération de la cicatrisation des plaies chez les patients atteints de cancer peut résulter secondairement des effets toxiques systémiques des traitements anticancéreux tels que l’irradiation et la chimiothérapie . Enfin, dans la plupart des études, environ 40 à 80 % des patients atteints de cancer sont présentés comme souffrant de malnutrition, ce qui augmente leur susceptibilité aux infections et leur tendance générale à une cicatrisation retardée. A cet effet, veuillez consulter le sous-chapitre “Infection” fourni ci-dessous.

L’infection altère les processus de guérison de l’hôte

L’infection de la plaie est un facteur extrinsèque retardant fortement les processus de guérison. Les bactéries vivantes et les toxines bactériennes entraînent toutes deux une forte régulation à la hausse et une activité prolongée des cytokines pro-inflammatoires, des réponses inflammatoires excessives et des dommages aux tissus affectés. À leur tour, les cellules inflammatoires recrutées ainsi que les bactéries envahies contribuent à la surexpression des métalloprotéases matricielles qui dégradent la MEC et des facteurs de croissance qui surchargent le lit de la plaie. Certaines pathologies telles que le diabète sucré sont connues pour augmenter les risques d’infections chroniques, en raison des effets synergiques d’une réponse immunitaire inefficace d’une part et d’autre part d’un sous-approvisionnement systémique en oxygène – les deux augmentant considérablement les risques d’infection .

Les bactéries pathogènes colonisant les plaies chroniques forment souvent des biofilms constitués des bactéries agrégées intégrées dans une matrice extracellulaire polysaccharidique auto-sécrétée. Ces biofilms offrent aux bactéries hébergées un environnement hautement protecteur qui les rend plus résistantes à tout traitement antibiotique. La formation de ces films bactériens à l’intérieur de la plaie entrave les processus clés de la guérison tels que la réponse immunitaire inflammatoire, la formation du tissu de granulation et la réépithélialisation du tissu lésé de l’hôte .