L’étude de Pederzoli et al (1994)1

Les patients atteints de carcinome pancréatique ou périampullaire, ou de pancréatite chronique, ont été recrutés dans 20 centres italiens. Comme dans l’étude de B)chler et al, les sujets ont été stratifiés en risque élevé ou faible selon la maladie sous-jacente et la consistance conséquente du pancréas. Un total de 252 patients ont été randomisés dans des groupes de traitement (octréotide n=122) et placebo (n=130). Les patients des deux groupes étaient homogènes en termes d’âge, de sexe, de type de chirurgie et de maladie sous-jacente. Les interventions pratiquées comprenaient : Procédure de Whipple (39,7 %), pancréaticojéjunostomie (26,2 %), résection pancréatique gauche (23,8 %), énucléation (5,6 %), résection intermédiaire (2,8 %) et résection de la tête du pancréas épargnant le duodénum (2 %).

La mortalité globale était de 2,8 % dans une période postopératoire de 90 jours et aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a été notée (tableau 3). Globalement, la fréquence des complications était significativement plus faible chez les patients traités par octréotide que chez ceux recevant le placebo (ph0,01) et l’incidence de la formation de fistules était réduite (9 % dans le groupe octréotide contre 18 % dans le groupe placebo). Cependant, de manière quelque peu surprenante et contrairement aux résultats de B)chler et de ses collègues26, la tendance générale à la réduction des complications n’a atteint le seuil de signification que chez les patients à faible risque (ph0,05). Les complications les plus fréquentes signalées dans les groupes octréotide et placebo, respectivement, étaient les fistules pancréatiques (9 % contre 18 %), la collecte de liquide (6,6 % contre 10 %), la septicémie (1,6 % contre 6,1 %), la fuite de l’anastomose (3,3 % contre 3,8 %) et l’abcès (2,5 % contre 4,6 %). L’octréotide a été généralement bien toléré, bien que des effets secondaires modérés à sévères aient été signalés chez quatre patients après le traitement par octréotide, conduisant à l’arrêt du traitement dans un cas en raison d’une éruption fébrile. En conclusion, les auteurs ont déclaré que l’octréotide réduisait les complications associées à la chirurgie pancréatique élective.

L’étude de Montorsi et al (1995)27

Cet essai multicentrique a recruté 278 patients : 54 ont été abandonnés de l’étude – 50 en raison de la présence d’une maladie néoplasique avancée nécessitant une chirurgie palliative et quatre nécessitant une pancréatectomie totale. Les résultats histologiques des spécimens réséqués ont révélé une majorité de carcinomes pancréatiques et périampullaires (64,3%). Les autres patients étaient atteints de néoplasmes abdominaux (17,1 %), de pancréatite chronique (8 %), de tumeurs endocrines (6,5 %) et d’affections diverses (3,7 %). Comme la proportion de patients atteints de pancréatite chronique était relativement faible, aucune stratification du risque n’a été effectuée. Au total, 218 patients ont été répartis au hasard dans les groupes de traitement (octréotide n=111) et placebo (n=107). Les patients des deux groupes étaient comparables en termes d’âge, de sexe, de type de chirurgie et de maladie sous-jacente. Les interventions pratiquées comprenaient : L’intervention de Whipple (39,9%), la résection de la tête du pancréas épargnant le duodénum (25,7%), la résection du pancréas gauche (24,8%), la pancréatectomie subtotale (5,5%), l’énucléation (2,3%) et autre (1,8%).

Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 3. La mortalité globale était de 6,9% dans une période postopératoire de 60 jours, sans différence significative entre les groupes de traitement. La fréquence des complications globales et de la formation de fistules pancréatiques a été significativement réduite dans le groupe traité par octréotide par rapport à ceux recevant le placebo (ph0,05). Les complications les plus fréquentes rapportées dans les groupes octréotide et placebo, respectivement, étaient les fistules pancréatiques (9 % contre 20 %), les saignements (7,2 % contre 8,4 %), les fuites au niveau de l’anastomose (2,7 % contre 8,4 %), la collecte de liquide (1,8 % contre 8,4 %) et les abcès (3,6 % contre 2,8 %). Là encore, l’octréotide a été généralement bien toléré, avec une faible incidence d’effets secondaires (2,8 %) répartis uniformément entre les deux groupes de traitement. Les auteurs ont conclu que l’octréotide était capable de réduire l’incidence des fistules pancréatiques et d’autres complications liées au moignon à un degré statistiquement significatif.

L’étude de Friess et al (1995)28

Contrairement aux essais décrits précédemment, cette étude s’est concentrée sur la population à faible risque et seuls les patients atteints de pancréatite chronique nécessitant une résection pancréatique ou une anastomose du canal pancréatique ont été recrutés. Un total de 247 sujets provenant de 19 départements chirurgicaux en Allemagne ont été évalués et randomisés pour le traitement (octréotide n=122) et le placebo (n=125). Les patients des deux groupes ont été appariés pour l’âge, le sexe, le type de chirurgie et la maladie sous-jacente. Les interventions pratiquées comprenaient : Procédure de Whipple (28%), pancréaticojéjunostomie (25%), résection pancréatique gauche (22%), résection de la tête du pancréas épargnant le duodénum (22%), et autre (3%).

La mortalité globale était de 1,2% dans la période de 90 jours suivant la chirurgie, sans différence significative entre les groupes de traitement (tableau 3). Le taux global de complications a été significativement réduit après le traitement par octréotide par rapport au placebo (16,4% v 29,6% ; ph0,007). Les complications les plus fréquentes rapportées dans les groupes octréotide et placebo, respectivement, étaient les fistules pancréatiques (9,8 % v 22,4 %), la collecte de liquide (3 % v 9,6 %), l’insuffisance pulmonaire (6,5 % v 2,4 %) et les saignements (5,7 % v 3,2 %). Dans cette étude, la réduction de la formation de fistules et de l’accumulation de liquide a atteint une signification statistique (ph0,05). L’octréotide s’est avéré bien toléré et l’incidence des effets secondaires mineurs était comparable entre les groupes. Cette étude a démontré que lorsqu’il est utilisé en péri-opératoire, l’octréotide réduit substantiellement le risque de complications postopératoires après une chirurgie majeure pour une pancréatite chronique.

L’étude de l’ARC-AURC (1997)29

Cette étude multicentrique, prospective, randomisée et contrôlée a été menée en France et a recruté 230 patients de 21 institutions. Cependant, cette étude n’a été publiée que sous forme de résumé et les détails du protocole et de la conception de l’étude sont limités. Les patients ont été stratifiés en fonction du degré de fibrose pancréatique, à haut risque (non fibrotique) et à faible risque (fibrotique). Après randomisation, 122 patients ont reçu de l’octréotide 100 μg trois fois par jour pendant 10 jours, initié avant la chirurgie, et 108 n’ont pas reçu d’octréotide. Ces deux groupes étaient homogènes pour la pathologie sous-jacente, la consistance du pancréas et le type d’anastomose réalisée. La chirurgie pratiquée était : pancréaticoduodénectomie (77%) et résection splénopancréatique (23%).

Les résultats sont résumés dans le tableau 4. La mortalité globale était de 10%, sans différence significative entre les groupes de traitement. La consistance du tissu pancréatique s’est avérée avoir un effet significatif sur le taux de formation de fistules ; 35% dans le pancréas non fibrotique contre 14% dans le pancréas fibrotique (ph0.01). Le taux global de complications chez les patients à haut risque après une intervention chirurgicale a été réduit dans le groupe traité par octréotide, à la fois après l’intervention de Whipple (17 % contre 45 % ; ph0,04) et après la pancréaticojéjunostomie (24 % contre 41 % ; ph0,06). Chez les patients présentant un tissu pancréatique mou et subissant une résection de Whipple, l’incidence des fistules pancréatiques chez les patients recevant de l’octréotide a été réduite (12 % dans le groupe octréotide contre 28,5 % dans le groupe témoin), mais pas de façon significative (ph0,07). En conclusion, il a été déclaré que l’octréotide peut être bénéfique pour les patients ayant un pancréas non fibrotique subissant une intervention de Whipple, en réduisant le risque de complications postopératoires.

L’institution unique, ouverte de Lowy et al (1997)30

Cette étude incluait des sujets atteints de carcinome pancréatique ou périampullaire, et les cas confirmés de pancréatite chronique étaient exclus. Moins de patients ont été recrutés que dans les essais précédents ; 110 au total, randomisés pour recevoir l’octréotide (n=57) ou aucun traitement (n=53). Les patients des deux groupes étaient homogènes en termes d’âge, de sexe, de type de chirurgie et de maladie sous-jacente. Tous les patients ont subi une pancréaticoduodénectomie incluant une gastrectomie distale, et la préservation du pylore n’a pas été effectuée. Contrairement aux autres études, les patients ont reçu 150 μg d’octréotide pendant cinq jours (plutôt que 100 μg trois fois par jour pendant sept jours). En outre, une chimioradiation préopératoire a été administrée à 46 % et 38 % des groupes traités par l’octréotide et des groupes témoins, respectivement ; et une radiothérapie peropératoire par faisceau d’électrons a été administrée à 60 % et 57 %, respectivement. De plus, l’administration du médicament à l’étude n’a été initiée qu’immédiatement après la chirurgie ou à l’arrivée aux soins intensifs chirurgicaux. Les patients n’ont été suivis que jusqu’au 30ème jour postopératoire, plutôt que sur une période plus longue (60-90 jours), comme décrit dans les essais précédents.1,26-28 Lowy et al ont également utilisé des définitions différentes ; la fuite anastomotique pancréatique a été classée comme un drainage de liquide riche en amylase (concentration g2,5 fois la limite supérieure de la normale pour l’amylase sérique) en association avec de la fièvre (g38°C), une leucocytose (nombre de globules blancs g10 000/l), une septicémie ou la nécessité d’un drainage percutané de liquide riche en amylase. Une fuite anastomotique biochimique a été définie comme un niveau élevé d’amylase (concentration g2,5 fois la limite supérieure de la normale pour l’amylase sérique) dans le liquide de drainage le troisième jour postopératoire ou après, qui était asymptomatique et se résolvait spontanément.

Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 4. Un patient du groupe octréotide est décédé pendant l’essai. La fréquence des complications globales (octréotide 30 % contre contrôle 25 %) et le taux de formation de fistules (octréotide 12 % contre contrôle 6 %) étaient comparables dans les deux groupes, bien que légèrement élevés dans le groupe octréotide dans les deux cas. De plus, aucune réduction significative de la période d’hospitalisation n’a été notée. L’octréotide a été généralement bien toléré, bien que 11 % des patients traités par octréotide aient dû rester plus de 21 jours à l’hôpital après l’opération en raison d’un retard dans le retour de la fonction gastro-intestinale, qui s’est manifesté par une mauvaise vidange gastrique et une intolérance à la nutrition entérale. En conclusion, il a été déclaré que l’octréotide n’apportait aucun bénéfice dans la prévention des fuites anastomotiques après la procédure de Whipple.

Analyse critique des études sur l’octréotide

La justification de l’utilisation de la somatostatine-14 ou de son analogue l’octréotide pour prévenir les complications postopératoires après une chirurgie pancréatique est basée sur une capacité à réduire les sécrétions pancréatiques et autres sécrétions gastro-intestinales. Des essais multicentriques, prospectifs, en double aveugle et randomisés1,26-29 ont tous révélé que l’octréotide a la capacité de réduire de manière significative le taux global de complications après une chirurgie. Si ces résultats semblent prometteurs, certains aspects de la conception et de l’interprétation des résultats de ces études sont critiquables.

D’un point de vue méthodologique, toutes les complications postopératoires ont été incluses et analysées ensemble, sans commentaire quant à leur pertinence clinique et à leur éventuelle association avec les fuites pancréatiques et d’anastomose. Alors que ces cinq études ont toutes rapporté que le traitement par octréotide réduisait le taux de complications postopératoires, de façon surprenante, étant donné le mécanisme d’action, le bénéfice semblait moins évident lorsque les événements associés à la sécrétion pancréatique étaient considérés isolément. En effet, alors que chaque essai a révélé une diminution de l’incidence des fistules pancréatiques, la réduction n’a été signalée comme significative que dans les études de Montorsi et collaborateurs27 (9 % d’octréotide contre 19,6 % de placebo ; ph0,05) et de Friess et collaborateurs28 (9,8 % d’octréotide contre 22,4 % de placebo ; ph0,05). Cependant, dans les études de B)chler et collaborateurs26 et de Pederzoli et collaborateurs1, cette analyse n’était pas incluse dans la conception de l’essai, bien que dans les deux cas, les données semblaient représenter un changement d’une ampleur significative. Aucune réduction significative de la mortalité n’a été démontrée après le traitement par l’octréotide, bien qu’il faille noter que la mortalité était faible dans tous les groupes placebo (0,4-10%).

Un autre inconvénient méthodologique potentiel qui peut être accentué dans les essais multicentriques est l’inclusion de nombreux chirurgiens effectuant plusieurs types d’interventions différentes. Des études antérieures de régression logique ont clairement démontré que l’expérience du chirurgien effectuant l’intervention de Whipple est associée à moins de fistules pancréatiques.2,35 Cette question a été abordée par Lowy et ses collègues30 qui ont utilisé une technique standardisée et Montorsi et ses collègues27 qui ont adopté une technique de reconstruction unique après résection, réduisant ainsi le potentiel de biais. De plus, ces derniers auteurs ont souligné que l’essai de B)chler et ses collègues26 comprenait l’utilisation d’une résine polymère chez 16% de la population de patients, qui a été associée à un taux plus élevé de formation de fistules.

La majorité des études ont pris en compte l’effet de la morphologie du pancréas en excluant les patients atteints de pancréatite chronique ou en stratifiant les patients en fonction du risque ; les maladies malignes étant considérées comme à haut risque et la pancréatite chronique comme à faible risque.1,26,29 La stratification n’a pas été effectuée dans l’essai de Montorsi et ses collègues27 mais les patients atteints de pancréatite chronique représentaient une petite proportion de la population globale de l’étude. Friess et ses collègues28 se sont cependant concentrés sur le groupe à faible risque, en recrutant uniquement des patients atteints de pancréatite chronique. Au vu de la population de patients étudiés, il est quelque peu surprenant que l’incidence rapportée de la formation de fistules ait été aussi élevée que 22% dans le groupe placebo de cette étude. B)chler et ses collègues26 ont démontré que l’effet du traitement par octréotide était plus marqué dans le groupe à haut risque dans lequel une réduction significative du taux global de complications a été observée (ph0,01) alors que la réduction chez les patients à faible risque n’était pas significative. En revanche, Pederzoli et ses collègues1 ont révélé une tendance générale à la réduction des complications qui n’était significative que chez les patients à faible risque (ph0,05). Ces auteurs ont noté que dans les deux séries, la taille de l’échantillon de chaque groupe de stratification (environ 100 patients) était environ la moitié du nombre de patients requis pour détecter une différence de 40 % entre les traitements. Par conséquent, ils recommandent la prudence dans l’interprétation des données en ce qui concerne l’importance de la stratification du risque sur l’efficacité de l’octréotide.1

Le taux global de fistule pancréatique dans ces essais était plus élevé que les taux documentés ailleurs d’environ 6 %.30,35 De plus, il a été affirmé que l’incidence élevée de fistules pancréatiques dans les groupes placebo augmente l’efficacité apparente du traitement par octréotide.36 Cependant, les différences dans le taux observé de formation de fistules sont susceptibles de refléter des variations dans les définitions et les points finaux cliniques utilisés, et peuvent également être dues à des différences dans l’expérience chirurgicale et la qualité de la suture. Les études monocentriques réalisées par des institutions “expertes” présentent souvent des taux de complication nettement inférieurs à ceux rapportés dans les études multicentriques où les institutions impliquées réalisent beaucoup moins d’opérations par an. Cependant, en général, les études multicentriques sont un reflet plus précis de la pratique clinique.

La récente étude ouverte d’un seul établissement expert aux États-Unis30 a révélé des résultats contrastés par rapport à ceux des études multicentriques, en double aveugle, contrôlées par placebo, menées en Europe. Cette étude n’a trouvé aucun avantage significatif chez les patients ayant reçu un traitement par octréotide après l’intervention de Whipple. De plus, on a constaté que le taux de développement de fistules pancréatiques augmentait chez les patients traités à l’octréotide par rapport à ceux qui ne l’étaient pas, bien que cette augmentation ne soit pas significative. Il est important de noter cependant que des différences marquées dans la conception de l’étude peuvent expliquer les résultats très différents de cet essai.

La principale différence entre cet essai30 et les études précédentes est que le médicament à l’étude n’a été administré qu’après la chirurgie. L’utilisation de la somatostatine-14 et de l’octréotide pour prévenir les complications postopératoires repose sur l’inhibition de la sécrétion exocrine pancréatique avant la chirurgie, afin de limiter la probabilité d’échec de l’anastomose pancréatique.34 Cependant, le traitement constituait toujours une pharmacothérapie prophylactique puisque l’octréotide était administré avant l’apparition des complications. Dans les essais européens précédents, l’octréotide a été administré une heure avant l’intervention chirurgicale pour permettre la régulation négative des sécrétions digestives.1,26-28 En outre, la conception ouverte de l’étude américaine30 augmente le potentiel de biais, ce qui représente un inconvénient considérable par rapport à une conception d’essai en double aveugle. Il est bien connu que la partialité des investigateurs peut avoir un impact marqué sur les résultats des études.34

Les essais européens ont abordé la question de la consistance du pancréas en tant que facteur de risque de complications postopératoires par une stratification des patients présentant une maladie maligne et une pancréatite chronique, ou par l’exclusion sélective soit des néoplasmes, soit de la pancréatite. Alors que l’essai Lowy30 n’a recruté que des patients atteints de cancer (patients à haut risque selon les critères collectifs des études européennes), l’administration de la radiothérapie pourrait avoir altéré la texture du pancréas et réduit simultanément la capacité de sécrétion exocrine. En conséquence, la population de patients aurait pu potentiellement remplir les paramètres de stratification à faible risque où un plus grand nombre de patients est nécessaire pour démontrer l’efficacité.34

En résumé, l’octréotide semble, dans l’ensemble, présenter un avantage significatif dans la prévention des complications postopératoires après une chirurgie pancréatique. De plus, une méta-analyse récente a révélé que le traitement par octréotide réduisait le coût global du traitement chez les patients à risque de développer des complications.4 Cependant, même lorsque le taux de complications était réduit, dans la majorité des études, l’octréotide n’a pas réussi à démontrer une réduction significative de l’occurrence des fistules pancréatiques. Jusqu’à présent, l’efficacité de l’octréotide a été évaluée dans des conditions variées qui incluent des différences dans la maladie sous-jacente et le type de malignité, la consistance du pancréas, le type de chirurgie, la compétence et l’expérience de l’équipe chirurgicale, les définitions des points finaux et les schémas posologiques. Bien que les résultats semblent prometteurs, un avantage clinique significatif pour l’utilisation de l’octréotide dans la prévention des événements liés au pancréas n’a pas encore émergé après une chirurgie pancréatique majeure.

Expérience avec la somatostatine-14 dans la réduction des complications postopératoires

En comparaison avec l’octréotide, les données concernant l’utilisation prophylactique de la somatostatine-14 sont limitées.

L’étude de Gouillat et al (2001)31

À ce jour, il s’agit de la seule étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité de la somatostatine-14 sur les sécrétions des reliquats pancréatiques après pancréaticoduodénectomie, y compris l’évaluation clinique avec un regard particulier sur les complications liées au pancréas. L’étude a recruté 75 patients devant subir une résection pancréatique pour cause de malignité et ne présentant aucun signe de pancréatite chronique. Les sujets ont été randomisés pour recevoir une perfusion continue de somatostatine-14 (6 mg/24 heures pendant six jours et 3 mg/24 heures le 7e jour) ou un placebo (n=38 et n=37, respectivement) immédiatement après l’opération. Les patients des deux groupes ont été appariés pour l’âge, le sexe, la technique anastomotique et la maladie sous-jacente.

Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 5. La mortalité globale était de 5 % dans le groupe somatostatine-14 et de 3 % dans le groupe placebo dans la période d’un mois suivant l’intervention chirurgicale, bien que la différence entre les groupes de traitement ne soit pas significative. Dans cette étude, les complications ont été classées en complications postopératoires “fistuleuses”, “liées au moignon”, “autres” et “totales”. Une tendance à la diminution du taux total de complications a été observée dans le groupe somatostatine-14, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. Cependant, lorsqu’elles sont classées en fonction de leur pertinence pour la sécrétion pancréatique, des réductions significatives de la fistule pancréatique (5 % contre 22 % ; p=0,037) et des complications liées au moignon ont été observées (13 % contre 32 % ; p=0,046) chez les patients traités par la somatostatine-14 par rapport au placebo. Les données issues des évaluations biochimiques réalisées à la fois sur le jus pancréatique et le drainage péripancréatique ont conduit les auteurs à suggérer que la perfusion de somatostatine-14 après l’intervention de Whipple diminue la fuite des enzymes pancréatiques du reliquat, avec une réduction conséquente des complications liées au pancréas.

Les résultats de l’étude de Gouillat et al confirment les données d’un certain nombre de petits essais ouverts avec la somatostatine-14 chez des patients présentant une maladie sous-jacente d’étiologie mixte. Dans une étude randomisée portant sur 35 patients, la prophylaxie par la somatostatine-14 a réduit de manière significative l’échec de l’anastomose pancréatique après l’intervention de Whipple par rapport à l’absence de traitement (10 % contre 36 %, respectivement ; ph0,05). Cependant, aucune corrélation entre la prophylaxie et d’autres complications ou la mortalité postopératoire n’a été démontrée.37 Une autre étude non randomisée portant sur 34 patients a démontré une réduction marquée des complications et de la mortalité après une résection pancréatique pour une maladie maligne et une pancréatite chronique chez les patients traités par la somatostatine-14 par rapport à l’absence de traitement prophylactique (50 % de morbidité, 5,5 % de mortalité contre 68,7 % de morbidité, 31,2 % de mortalité).38 Cependant, en raison du nombre limité de patients, aucune signification statistique n’a pu être établie.