Abstract

La pharmacothérapie est largement utilisée pour gérer la rhinite allergique (RA), mais elle ne permet souvent pas de contrôler adéquatement les symptômes. L’immunothérapie allergique (AIT) doit être envisagée pour les patients qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate par le traitement symptomatique. L’AIT attire de plus en plus l’attention en raison de son potentiel à améliorer le soulagement des symptômes et la qualité de vie, et à fournir un effet durable après la fin du traitement en modifiant l’évolution de la maladie. Toutefois, l’efficacité de chaque produit de TCA doit être démontrée, sur la base d’études de pointe. La majorité des produits ne peuvent pas vraiment prétendre à l’efficacité et au potentiel de modification de l’évolution de la maladie, car il n’existe pas de preuves d’un tel effet provenant d’essais à long terme robustes, randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo. Le potentiel d’un produit d’immunothérapie spécifique doit être évalué en fonction des quatre niveaux de bénéfice définis par la directive de l’Agence européenne des médicaments (EMA) sur le développement clinique des produits d’immunothérapie. Celles-ci distinguent clairement l’efficacité du soulagement des symptômes au cours de la première année, l’efficacité au cours de 2 ou 3 années de traitement, l’efficacité soutenue et la modification de la maladie à la fin du traitement, et l’absence soutenue de symptômes allergiques au cours des années post-traitement. Le choix d’un produit AIT spécifique par le clinicien doit tenir compte du niveau de preuve et du rapport risque/bénéfice, car la qualité de vie du patient et l’effet potentiel à long terme du produit sont des éléments importants de son rapport coût-efficacité global. Sans preuve du maintien des avantages cliniques et de la modification de la maladie après la fin du traitement, les allégations d’avantages économiques à long terme de certains produits d’ACI ne peuvent être justifiées. Cet article traite des preuves essentielles à l’évaluation critique des allégations de produits dans l’analyse économique de la santé comparant les produits AIT.

© 2016 S. Karger AG, Bâle

L’impact économique de la rhinite allergique et le bénéfice potentiel de l’immunothérapie allergique

La rhinite allergique (RA) a une large prévalence, affectant entre 17 et 29% de la population en Europe . Elle a un impact mesurable sur la société ainsi que sur le patient individuel car son impact sur le sommeil et la réduction de la performance au travail et de la qualité de vie entraîne des coûts de soins de santé à la fois pour le patient et le système de soins de santé . En outre, 40 % des patients souffrant de RA développent de l’asthme, ce qui intensifie encore ces effets et leurs coûts. La RA aggrave également les symptômes de l’asthme et le contrôle de l’asthme lorsque les deux conditions sont concomitantes .

L’escalade continue des allergies respiratoires entraîne un impact économique direct et indirect substantiel . Une étude récente a montré que dans l’UE, les coûts indirects évitables par patient insuffisamment traité pour une allergie se situent entre 55 et 151 milliards d’euros par an en raison de l’absentéisme et du présentéisme, ce qui équivaut à 2 405 euros par patient non traité et par an .

Approximativement 15 % de la population européenne reçoit un traitement symptomatique à long terme pour des allergies et/ou de l’asthme, ce qui en fait la raison la plus courante pour un traitement à long terme dans la population pédiatrique ; cependant, les options de traitement disponibles sont associées à des niveaux variables de rentabilité. Des méta-analyses récentes ont conclu que l’immunothérapie sous-cutanée (ITSC) et l’immunothérapie sublinguale sous forme de gouttes ou de comprimés (ITSL) sont efficaces pour réduire les symptômes des allergies saisonnières par rapport au placebo, avec une réduction des scores de symptômes et de médication supérieure à 20 % par rapport au placebo. Les SCIT et SLIT sont également plus efficaces à long terme que les antihistaminiques et le montelukast, et ont un impact clinique comparable à celui des corticostéroïdes .

Les lignes directrices ARIA ont clairement indiqué que le rapport coût-efficacité du traitement doit être démontré ainsi que son efficacité. La révision de 2010 des lignes directrices de l’ARIA a appelé à une enquête plus approfondie sur le rapport coût-efficacité de la SLIT – un besoin qui a depuis été largement satisfait.

Les preuves économiques actuelles soutiennent le rapport coût-efficacité de l’immunothérapie allergique (AIT) par rapport aux médicaments symptomatiques , mais les études publiées évaluant les essais comparatifs sont incohérentes dans la conception de l’essai clinique et l’interprétation de la méthodologie appliquée . Dans l’étude la plus récente, 23 des 24 études examinées par Hankin et Cox ont indiqué des économies significatives avec l’AIT (pour le SCIT et le SLIT) par rapport au traitement symptomatique. Dans les 6 cas de cette analyse qui ont comparé la SLIT à la SCIT, 4 ont rapporté des économies de coûts plus importantes avec la SLIT.

Cependant, l’efficacité moyenne d’un produit dans les essais ne correspond pas nécessairement à son efficacité chez un patient individuel, et le rapport coût-efficacité du produit pour l’individu peut donc être différent de la moyenne, à moins qu’il y ait une bonne correspondance entre les sensibilisations de l’individu et le produit AIT choisi pour le traitement. Différents choix de traitement seront appropriés pour chaque patient. Peu de patients sont sensibilisés à un seul allergène, mais toutes les sensibilisations ne sont pas cliniquement pertinentes. La ligne directrice de l’Agence européenne des médicaments (EMA) sur le développement clinique des produits d’immunothérapie spécifique pour le traitement des maladies allergiques aborde cette question, en recommandant une sélection minutieuse de la source allergénique (extraits d’allergènes ou allergènes purifiés) par rapport à la population étudiée dans les essais cliniques de l’ACI . Les recommandations des lignes directrices de l’ARIA sont fondées sur toutes les preuves disponibles, classées en catégories en fonction de leur qualité. L’un des critères de cette classification est la mesure dans laquelle les preuves disponibles peuvent être directement appliquées à des patients, des interventions et des résultats ciblés.

Le traitement pharmacothérapeutique de la RA saisonnière apporte un soulagement symptomatique à la plupart des patients, de l’ordre de 5 à 19 % par rapport au placebo , selon la classe de médicaments ; cependant, la nécessité de prendre plusieurs médicaments par la majorité des patients indique clairement l’insuffisance de cette approche chez ceux qui présentent une condition modérée ou sévère. Dans tous les cas, le soulagement prend fin à l’arrêt du traitement.

Lorsque les symptômes sont insuffisamment contrôlés par la pharmacothérapie, l’efficacité et les avantages à plus long terme possibles par l’immunothérapie doivent être envisagés. Contrairement à la pharmacothérapie, les produits d’ACI se sont avérés être à la fois un traitement symptomatique efficace – changement relatif par rapport au placebo allant jusqu’à 35 % – et avoir le potentiel de transmettre une protection durable contre une future réponse à l’allergène spécifique . Le principal moteur des décisions cliniques fondées sur des données probantes au point de service est le bénéfice à long terme des capacités durables de modification de la maladie de l’AIT, avec l’avantage économique connexe de l’immunogénicité durable.

Le choix du traitement à long terme de la RA saisonnière est une décision plus complexe pour le clinicien qu’il n’y paraît à première vue, et a des implications économiques sur la santé à la fois pour le clinicien et le système de soins de santé. Contrairement à la prise en charge des symptômes, l’objectif optimal de l’immunothérapie est un effet durable résultant des modifications du système immunitaire de l’individu. La décision concernant un produit spécifique présentant de tels avantages doit être fondée sur une indication approuvée dérivée d’essais cliniques bien conçus, comme le recommande l’EMA ou les autorités nationales adéquates.

Cependant, la base de preuves actuelle spécifique au produit est souvent absente ou limitée, et sa qualité est très variable. La qualité des études cliniques peut varier, depuis le concept de l’étude et le calcul de la puissance jusqu’au rapport. En outre, la durée des études varie d’une seule saison pollinique à 3 ans ou plus. Par conséquent, les résultats publiés dans la littérature sont le fruit de conceptions d’essais cliniques hétérogènes, avec des paramètres de résultats primaires variables et une robustesse statistique variable. Certaines études combinent les données d’essais à court et à long terme ou font état de comparaisons indirectes, ce qui fait que de nombreuses études ne peuvent être incluses dans une méta-analyse. Les études cliniques d’une durée suffisante pour justifier les allégations à long terme sont rares et ne peuvent être généralisées pour couvrir tous les produits d’immunothérapie. De plus, on ne peut pas supposer que les résultats d’essais sur des sujets adultes sont valables pour des sujets enfants, et vice versa.

Interprétation des résultats d’une étude

La déclaration CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) faisait déjà remarquer en 2001 que pour comprendre pleinement les résultats d’un essai contrôlé randomisé (ECR), sa conception, sa conduite, son analyse et son interprétation doivent être montrées en toute transparence par les auteurs. Les auteurs de CONSORT ont poursuivi en disant que malgré plusieurs décennies d’efforts éducatifs, le compte rendu des ECR devait encore être amélioré, et la déclaration CONSORT a été élaborée pour aider au processus par l’utilisation d’une liste de contrôle et d’un diagramme de flux.

L’étude de 2011 sur l’application de la déclaration CONSORT aux essais d’immunothérapie a évalué le compte rendu de 46 essais randomisés en double aveugle contre placebo SCIT et 48 SLIT publiés entre 1996 et 2009. Parmi ceux-ci, seuls 4,2 % des essais contrôlés randomisés SLIT répondaient à tous les critères de la déclaration CONSORT sur l’amélioration de la qualité des rapports d’essais randomisés en groupes parallèles. Une randomisation incomplète a été constatée dans 33%/32% (SCIT/SLIT) ; une analyse de puissance n’a été rapportée que dans 33%/27% (SCIT/SLIT). L’analyse en intention de traiter n’a été rapportée que dans 1 (2,2%) étude SLIT et une analyse en intention de traiter modifiée a été utilisée dans 1 (2,2%) étude SCIT et 2 (4,4%) études SLIT. Les auteurs ont conclu que la qualité des rapports de la plupart des essais d’immunothérapie est faible et que l’utilisation des critères CONSORT devrait être encouragée.

Il n’y a pas de valeurs publiées et validées pour les différences minimales cliniquement importantes pour de tels scores combinés symptômes-médication en immunothérapie . Le seuil de pertinence clinique pour l’analyse de l’efficacité primaire recommandé par l’Organisation mondiale des allergies (WAO) est de 20% par rapport au placebo , bien qu’il faille reconnaître qu’une réduction du score des symptômes de 20% pourrait varier en fonction du niveau initial de gravité des symptômes et des scores et de l’algorithme utilisés pour mesurer la gravité. Lors de l’interprétation des résultats des essais publiés sur l’ACI, il faut également prêter une attention particulière à la population analysée (intention de traiter, ensemble d’analyses complet par rapport à la population en fonction du protocole) et à la présentation du critère d’évaluation principal par rapport à l’analyse post hoc. La robustesse des études doit dépendre de la taille de l’échantillon de patients nécessaire pour parvenir à un résultat avec un niveau de signification de, par exemple, p > 0,05.

La preuve qui en résulte doit être démontrée pour chaque produit, et la preuve d’un produit ne peut pas être transférée aux autres. La preuve du rôle causal de l’allergène en question doit être établie par des tests appropriés (prick cutané et IgE spécifiques à l’allergène) et l’exclusion de la pertinence cliniquement superposable de tout autre allergène auquel le patient est sensibilisé avant que le traitement ne soit mené. Le respect des critères ci-dessus est crucial pour fournir une base valide sur laquelle réaliser une analyse coût-efficacité d’un produit individuel.

Directives de l’EMA et pharmacoéconomie

L’EMA convient que les stratégies à long terme, y compris l’AIT, ont un rôle important dans le traitement de la RA, parallèlement à la pharmacothérapie symptomatique. Ses directives stipulent en détail la conception des essais, y compris le diagnostic des patients ayant des antécédents de maladies médiées par les IgE telles que la RA/rhinoconjonctivite ou l’asthme allergique couvrant au moins 2 années consécutives pour les allergies saisonnières et 1 année pour les allergies perannuelles. La recherche d’allergènes spécifiques est spécifiée dans le but d’exclure autant que possible les sensibilisations multiples. Les patients présentant une comorbidité d’EI et d’asthme allergique doivent être exclus des études d’efficacité sur l’asthme.

La stratégie d’essai doit inclure la détermination précoce du pouvoir irritant chez les individus sains et l’étude préliminaire de la sécurité et de la tolérance, suivie d’études de dosage, de tests visant à déterminer les changements immunologiques et d’études de confirmation. Les critères d’évaluation primaires et secondaires appropriés sont spécifiés en détail.

Bien que l’EMA reconnaisse que des résultats significatifs sur l’efficacité de l’immunothérapie spécifique dans l’EI/rhinoconjonctivite peuvent être obtenus après l’évaluation d’une seule saison pollinique ou d’une ou deux périodes de contrôle pour les allergies perannuelles, elle soutient que le principal objectif de l’immunothérapie spécifique est un effet persistant dû à des changements dans le système immunitaire, qui ne peut être démontré que dans des études à long terme . Plus important encore, l’EMA estime que les différentes revendications suivantes sont possibles, mais qu’elles dépendent de la durée de l’étude :

1 Traitement des symptômes allergiques : efficacité au cours de la première saison pollinique

2 Effet clinique durable : maintien de l’efficacité pendant 2 à 3 années de traitement

3 Efficacité à long terme et effet modificateur de la maladie : efficacité soutenue dans les années post-traitement

4 Guérison de l’allergie : absence soutenue de symptômes allergiques

Par conséquent, pour prouver une efficacité à long terme et un véritable effet modificateur de la maladie, il faut des données qui couvrent plus d’une année post-traitement.

Bien que les méta-analyses Cochrane aient confirmé l’efficacité et la sécurité des gouttes ou des comprimés sublinguaux pour la rhinite et la conjonctivite saisonnières , les stratégies de développement clinique utilisées ne sont pas systématiquement alignées sur les lignes directrices de l’EMA et il existe une grande hétérogénéité des résultats en raison des différents critères d’inclusion, des résultats, des doses et de la durée des essais .

Des difficultés supplémentaires dans la comparaison des preuves présentées par les essais cliniques ont été énumérées récemment par Calderon et al. dans une étude des essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo pour SLIT sur la RA saisonnière, réalisés entre 2009 et 2013. L’étude a révélé que de grandes variations sont possibles dans le score maximal quotidien des symptômes, simplement en raison du nombre de symptômes évalués et de leur définition. Les méthodes d’attribution des scores quotidiens de médicaments dépendent des médicaments autorisés et de leur pondération relative. Les méthodes de notation des essais varient également, tout comme les plans d’essais et les méthodes d’analyse.

La conséquence de cette hétérogénéité est que tous les produits n’ont pas le même niveau d’efficacité selon les allégations d’efficacité de l’EMA. Il est donc important pour le clinicien d’évaluer de manière critique l’efficacité selon l’étiquette du produit individuel.

Les analyses coût-efficacité utilisent actuellement un horizon temporel de 9 ans dans l’évaluation, ainsi les études à long terme sont plus appropriées pour l’extrapolation car elles fournissent des données supplémentaires, y compris les implications d’un effet modificateur de la maladie sur les budgets de soins de santé. Pour comparer le rapport coût-efficacité de différents produits, il convient de tenir compte de l’indication approuvée du produit, qui reflète généralement le niveau de preuve clinique. Les effets modificateurs de la maladie à long terme ont été démontrés pour quelques produits seulement. Pour tirer des conclusions valables, il est nécessaire d’être conscient de ces questions afin de différencier les produits qui ne procurent qu’un soulagement symptomatique et les produits qui procurent un effet de modification de la maladie à long terme.

Que cela signifie-t-il pour le fournisseur de soins de santé en ce qui concerne les options de traitement ?

Les évaluations économiques soutiennent l’utilisation de l’AIT pour compléter le traitement symptomatique chez les patients souffrant d’une allergie saisonnière grave ou non contrôlée par le traitement symptomatique seul. Cependant, le manque d’études pour de nombreux produits et la variation de la méthodologie et de la qualité des modèles économiques de santé utilisés avec différents produits rendent la comparaison directe difficile. Les quatre stades d’efficacité définis par l’EMA fournissent une base valide pour une évaluation par produit afin de déterminer exactement quelles allégations sont valables en ce qui concerne le bénéfice à long terme pour le patient et le rapport coût-efficacité.

Lors de la sélection des options de traitement pour la RA non contrôlée ou sévère, les cliniciens doivent trouver un équilibre entre le contexte des restrictions budgétaires des payeurs de soins de santé et le bénéfice supplémentaire à long terme d’un traitement de modification de la maladie pour le patient et les payeurs. Les décisions de prescription doivent être fondées sur des preuves valables de l’avantage réel à long terme des diverses options de traitement et sur le potentiel reconnu des produits à offrir un soulagement symptomatique et/ou une modification de la maladie. Au fur et à mesure que les études se multiplient, on s’attend à ce que les normes de conception et de conduite des essais deviennent plus homogènes, ce qui permettra d’améliorer l’efficacité des traitements. En attendant, les cliniciens et les payeurs sont encouragés à consulter les études appropriées spécifiques au produit pour démontrer l’efficacité selon les quatre étapes d’efficacité définies par l’EMA.

Reconnaissance

Les auteurs reconnaissent l’aide à la rédaction médicale du Dr. Vivienne Kendall de Copentown Healthcare Consultants.

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