Lewis a autrefois travaillé comme télévendeur pour vendre des alarmes de voiture, un travail qu’il détestait. Sa première apparition à la télévision fut le rôle d’un étudiant débraillé dans un premier épisode de la série dramatique anglaise A Touch Of Frost (1993) . Il est apparu dans Robinson Crusoé (1997) dans le rôle de Patrick Conner. Il a joué Laertes dans la production de Jonathan Kent de Hamlet. Cette production a été vue par Steven Spielberg, qui a ensuite confié à Lewis le rôle de Richard Winters dans Band of Brothers, le premier rôle parmi d’autres qui lui a demandé d’avoir un accent américain crédible.

Il a joué dans la série de 2000 intitulée Hearts and Bones dans le rôle de l’intérêt amoureux de Dervla Kirwan.

Par la suite, Lewis a joué le rôle de Soames Forsyte dans la série ITV The Forsyte Saga, qui lui a valu des critiques positives. Il retourne aux États-Unis pour jouer dans Dreamcatcher, un film de Lawrence Kasdan sur un homme qui devient possédé par un alien maléfique. Le personnage est américain mais lorsqu’il est possédé, il prend un accent britannique. Dans la foulée de ce rôle, il a joué dans Keane, un Manhattanien à l’état mental fragile qui recherche sa fille disparue. Malgré le faible box-office du film, la performance de Lewis dans ce rôle a été très bien accueillie par la critique.

Il a joué le rôle de Jeffrey Archer dans la spéciale télévisée Jeffrey Archer : The Truth. Depuis 2004, il est apparu dans un certain nombre de films, ainsi que dans l’adaptation télévisée par la BBC en 2005 de la comédie de Shakespeare Much Ado About Nothing, dans le cadre de la saison ShakespeaRe-Told. Lewis a joué le rôle de Yassen Gregorovich dans le film Stormbreaker. En 2006, il est apparu dans le drame de la BBC Friends and Crocodiles de Stephen Poliakoff. Il a participé à l’émission Have I Got News for You de la BBC en tant qu’animateur invité à plusieurs reprises ; le 10 novembre 2006, le 1er mai 2009, le 18 novembre 2010, le 27 avril 9 novembre 2012 et le 31 octobre 2014.

En 2008, Lewis a joué le rôle du personnage principal Charlie Crews dans la série télévisée américaine Life sur NBC. La série a été diffusée pour la première fois aux États-Unis le 26 septembre 2007 et a été affectée par la grève 2007-2008 de la Writers Guild of America. Seule la moitié des émissions de la première saison a été produite. Malgré tout, la série a remporté un AFI Award 2008 pour la meilleure série télévisée. Bien que l’émission ait été saluée par la critique, lorsqu’elle est revenue la saison télévisée suivante, elle a été ballottée d’un soir à l’autre, et finalement annulée par NBC pour libérer son créneau horaire pour le programme nocturne moins coûteux, The Jay Leno Show.

Lewis est apparu, l’année suivante, dans le rôle principal de The Baker, un film réalisé par son frère, Gareth. Damian a tenu un rôle secondaire de Rizza dans The Escapist, qu’il a également aidé à produire. Il a dirigé la distribution de la version de Martin Crimp de la comédie de Molière, Le Misanthrope, qui a débuté en décembre 2009 au Comedy Theatre de Londres. Les autres membres de la distribution comprenaient Tara Fitzgerald, Keira Knightley et Dominic Rowan.

Depuis 2010, Lewis a joué le rôle du Premier ministre conservateur Simon Laity dans deux saisons de Number 10 sur BBC Radio 4.

Il a joué Gareth, le père d’un fan de Liverpool F.C. de 11 ans, dans le film Will de 2011.

De 2011 à 2013, Lewis a eu un rôle principal dans le sergent d’artillerie Nicholas Brody dans la série Homeland de Showtime. En 2013, il a narré des poèmes pour The Love Book App, une “anthologie interactive de littérature amoureuse développée par Allie Byrne Esiri”.

Depuis 2016, il tient le rôle du milliardaire Bobby Axelrod dans la série Billions de Showtime.

Lewis a été nommé officier de l’ordre de l’Empire britannique (OBE) dans les Birthday Honours de 2014 pour services rendus à l’art dramatique.

Dans une interview avec James Corden sur la télévision CBS en février 2021, le prince Harry a suggéré en plaisantant que Lewis soit casté pour l’incarner dans tous les futurs épisodes de “The Crown” de Netflix.