Introduction

Les prolactinomes sont des tumeurs produisant de la prolactine (PRL) qui représentent environ 40% de tous les néoplasmes sécrétant des hormones hypophysaires chez les adultes. Jusqu’à 90 % d’entre eux sont des microprolactinomes. Ils peuvent être traités médicalement, ce qui est le traitement de premier choix, chirurgicalement ou par radiothérapie. Les prolactinomes sont classés selon leur diamètre1 en microprolactinomes (inférieurs à 1 cm, intrasellaires) et macroprolactinomes (égaux ou supérieurs à 1 cm).2 Ces derniers peuvent encore être classés selon leur comportement clinique comme non invasifs s’ils sont confinés à la sella turcica, ou invasifs s’ils affectent les structures environnantes. Les microprolactinomes sont plus fréquents chez les femmes, tandis que les macroprolactinomes sont généralement trouvés chez les hommes3.

En général, les microprolactinomes se développent lentement et se transforment rarement en macroprolactinomes, alors que les macroprolactinomes, en revanche, augmentent généralement de taille progressivement,4 ce qui suggère un type de comportement intrinsèquement différent entre les deux types de tumeurs.

Les objectifs du traitement sont de restaurer la fonction gonadique et de contrôler les symptômes, de normaliser les niveaux de PRL, de réduire la taille de la tumeur, d’inhiber la croissance de la tumeur et de prévenir l’implication des structures environnantes5.

Le traitement par agoniste de la dopamine (AD) est l’approche thérapeutique de première intention pour la prise en charge des prolactinomes, quelle que soit la taille de la tumeur. Il est efficace dans la majorité des cas, sauf pour certains patients chez qui la chirurgie et/ou la radiothérapie sont nécessaires en raison d’une réponse insuffisante aux DA. Ces deux approches sont relativement compliquées et ne sont pas toujours curatives. De plus, elles sont toutes deux associées à des taux de récidive élevés6 et peuvent entraîner des effets indésirables tels que l’hypopituitarisme, de sorte qu’elles sont généralement réservées aux cas où le traitement médical conventionnel est insuffisant.

La bromocriptine a été le premier AD à être utilisé pour la prise en charge de l’hyperprolactinémie et, comme elle n’a pas été associée à des effets indésirables sur le développement du fœtus, elle est la seule approuvée pour le traitement des prolactinomes pendant la grossesse1,4. Les deux autres AD les plus fréquemment utilisés sont la cabergoline et le quinagolide. Tous trois sont efficaces pour la normalisation des taux de PRL et la restauration de la fonction gonadique, et ils sont même curatifs après plusieurs années de traitement. Cependant, leur efficacité à long terme n’a pas été complètement évaluée.

Cette étude vise à décrire les principales caractéristiques cliniques et les résultats à long terme concernant les symptômes, la taille de la tumeur et la guérison éventuelle d’une série de patients atteints de microprolactinomes traités exclusivement par DA. Nous considérerons les critères de guérison et nous analyserons la durée optimale du traitement pour l’obtenir sans récidive après le retrait du médicament. En outre, nous visons à élaborer un algorithme cliniquement pratique pour la gestion et le suivi des microprolactinomes utilisant la thérapie DA, et à rechercher quelles variables peuvent déterminer une réponse thérapeutique efficace à ces médicaments.

Matériels et méthodes

Nous avons réalisé une étude rétrospective d’une série de 82 patients atteints de prolactinomes qui ont été suivis dans notre centre de 1975 à 2010. Les macroprolactinomes, les cas ayant été traités par chirurgie ou radiothérapie, et les individus ayant moins de 2 ans de suivi ont été exclus de l’analyse, laissant un total de 57 patients atteints de microprolactinomes, tous des femmes. Étant donné qu’aucune d’entre elles ne pouvait être considérée comme guérie avant une période de 4 ans, nous avons en outre exclu 10 autres patientes qui avaient été traitées médicalement pendant moins de 4 ans et n’étaient pas guéries, de sorte que l’échantillon final comprenait un total de 47 femmes.

Critères d’arrêt du traitement

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  Résolution des symptômes (aménorrhée, galactorrhée, céphalées, etc.).

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  Disparition de la tumeur hypophysaire : imagerie par résonance magnétique (IRM) normale ou sella primaire vide (PES).

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  Niveaux de PRL

ng/mL, avec une dose adéquate de DA, pendant une période d’au moins 2 ans.

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Diminution progressive de la dose de DA jusqu’à l’arrêt total, après une année au cours de laquelle les niveaux de PRL ont été maintenus

ng/mL avec la dose minimale de DA.

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La guérison a été définie comme la persistance des caractéristiques susmentionnées (avec des taux de PRL

ng/mL) pendant une période d’au moins 2 ans après le retrait de DA.Variables et techniques de l’étude

Le tableau 1 résume les données cliniques et analytiques recueillies dans notre étude. L’évaluation morphologique de l’hypophyse a été réalisée par IRM hypophysaire avant, pendant et après l’arrêt du traitement par DA. L’IRM hypophysaire a été réalisée à l’aide d’un aimant à haut champ (unité 1,5T), avec 7-11 coupes de 2-3 mm et une résolution spatiale de 0,70-0,97 mm, avant et après l’administration de gadolinium. Les images ont été classées comme hypophyse normale, reste de tumeur intrasellaire ou PES.

Après l’arrêt du traitement, l’IRM a été répétée tous les 6 mois pendant la première année, puis tous les ans.

Analyse statistique

Les variables catégorielles sont présentées sous forme de fréquences. Les variables quantitatives sont exprimées en moyenne, écart-type (SD), minimum et maximum. Pour les variables qui n’ont pas suivi une distribution normale, leur médiane et leur écart interquartile sont décrits.

L’association entre les variables catégorielles a été évaluée à l’aide du test du chi carré de Pearson (χ2) (test exact de Fisher si nécessaire). Les variables quantitatives ont été évaluées pour chaque variable catégorielle indépendante en utilisant le test t de Student (comparaisons à une variable avec 2 catégories).

Les valeurs p étaient bilatérales et la signification statistique a été considérée lorsque p

0,05. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de SPSS version 15.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL, USA).Résultats

L’âge au moment du diagnostic était de 29,9±8,3 (16-45) ans et les taux sériques de PRL au départ étaient de 129,5±87,8 (33-522)ng/mL. La période de suivi était de 16,2±8,0 (4-35) ans. Un traitement médical a été prescrit pendant une période de 12,8±6,7 (2-27) ans.

Pour les autres analyses, les résultats sont exprimés séparément pour les femmes guéries et non guéries, comme le montre le tableau 2.

Dans le groupe des femmes non guéries, 12 patientes remplissaient les critères de rémission, mais leurs médecins traitants ont choisi de poursuivre le traitement par AD, elles ont donc été incluses dans cette catégorie.

Les femmes de la catégorie rémission étaient plus jeunes que les femmes non guéries (27,9±8,6 vs 32,8±7,3 ans, p=0.073), mais nous n’avons pas trouvé de différences significatives parmi les autres caractéristiques évaluées.

Dans le groupe des femmes guéries, une tendance à une plus longue durée de traitement avant la réduction de l’adénome ou la PES a été observée (8,2±4,0 vs 4,9±2,8 ans), mais le temps ultérieur de résolution était similaire dans les deux sous-groupes (5,9 et 5,8 ans, respectivement, Fig. 1). Les patients guéris avec une IRM hypophysaire normale n’ont pas évolué vers une PES.

Discussion

La durée optimale du traitement par AD pour les microprolactinomes fait actuellement l’objet de débats et plusieurs experts considèrent que la prescription d’AD à vie est nécessaire. En fait, une enquête réalisée auprès d’endocrinologues au Royaume-Uni7 a observé que 20 % d’entre eux n’ont jamais tenté d’interrompre le traitement.

De nombreux rapports ont publié des données concernant l’efficacité du traitement par AD pour contrôler les symptômes, mais ils n’ont pas complètement évalué les taux de rémission et le suivi ultérieur. Webster et al.8 ont rapporté un traitement prolongé à la cabergoline dans 162 cas, mais leurs observations étaient limitées à une période de suivi de 7 mois. Verhelst et al.9 ont étudié 455 patients atteints de microprolactinomes qui ont également été traités par cabergoline pendant une période de 28 mois, mais il s’agissait d’une étude dont le but principal était d’évaluer la tolérance et l’efficacité, et la cabergoline a été remplacée par la bromocriptine dans les cas où une intolérance ou une résistance au traitement a été observée. Notre étude n’a évalué les microprolactinomes que chez 47 femmes, mais la période d’observation a duré 16,2±8,0 ans.

L’une des plus grandes séries de patients est celle décrite par Webster et al.10 avec un total de 459 cas, mais elle n’a comparé l’efficacité de la cabergoline et de la bromocriptine que pendant une période de 6 mois. Passos et al.11 ont fait état de 131 patients traités exclusivement à la bromocriptine pendant 47 mois. Ils ont observé que 64 % des microprolactinomes restaient en rémission 44 mois après l’arrêt du traitement. Colao et al.12 ont évalué 200 patients atteints d’hyperprolactinémie (105 microprolactinomes) qui ont reçu un traitement à la cabergoline pendant une période moyenne de 4 ans, et ils ont observé un taux de rémission de 69%.

Plusieurs critères concernant le moment optimal pour l’arrêt du traitement ont récemment été proposés. Par exemple, Colao et al.12 suggèrent de maintenir le traitement par cabergoline pendant 36 à 48 mois. Ils arrêtent le traitement une fois que les taux de PRL sont normaux, et un an après l’obtention d’une IRM hypophysaire négative, ou une réduction de la taille de la tumeur d’au moins 50%. Le comité d’experts de la Pituitary Society préconise une durée minimale de traitement de 3 ans, avec des taux de PRL normaux sous traitement par DA, et une réduction significative de la tumeur, avant d’arrêter le médicament.

D’autres publications4,12-14 soulignent qu’une IRM hypophysaire normale 1 an après l’ablation du traitement ne suffit pas à éviter la récidive des microprolactinomes, et elles suggèrent de maintenir le traitement par DA pendant au moins 2 ans après qu’aucun reliquat tumoral ne soit visible ou qu’une réduction significative d’au moins 50% ait été vérifiée.

Les manifestations cliniques disparaissent généralement quelques semaines après le début du traitement par DA, mais cette normalisation clinique n’implique pas nécessairement une guérison définitive, puisqu’une réapparition des symptômes peut survenir 2 à 3 semaines après l’arrêt du traitement. Il semble donc raisonnable de surveiller étroitement l’imagerie hypophysaire au moins une fois par an, et de s’abstenir de tenter d’interrompre le traitement jusqu’à ce que le reliquat tumoral ait disparu.

Colao et al.12. ont maintenu le traitement par AD pendant une période moyenne de 4 ans ; dans leur série, une récurrence de l’hyperprolactinémie a été observée chez 30 % des patients, même dans certains cas où il n’y avait pas de preuve de tumeur hypophysaire, bien qu’une rechute ait été plus fréquente chez les patients ayant un reste de tumeur au moment du retrait de l’AD.

Dans notre série, une durée moyenne de 6 ans a été nécessaire pour obtenir une normalisation de l’IRM hypophysaire ou le développement d’une PES, et remplir les critères de rémission. Cela favoriserait la recommandation de poursuivre le traitement par AD pendant au moins 2 à 3 ans après qu’aucun résidu tumoral ne soit visible à l’IRM hypophysaire. Par conséquent, nous considérons que l’EPS n’entraîne pas nécessairement la rémission du microprolactinome,15,16 et que cela est confirmé par le fait que l’EPS a été observée dans 2 des 20 cas qui n’ont pas été considérés comme guéris.

Colao et al.12 ont suggéré que si une réduction tumorale de >50% était observée, le traitement DA pouvait être arrêté. Cependant, plus tard, son groupe4 et d’autres auteurs1,13,14 ont remarqué qu’attendre 1 an après la normalisation de l’IRM n’était pas suffisant pour obtenir une rémission persistante, et ont recommandé de poursuivre le traitement pendant 2 ou 3 ans supplémentaires. Arafah et Nasrallah17 encouragent à attendre au moins 5 ou 6 ans avant de tenter d’interrompre le traitement.

Biswas et al.7 ont signalé un taux de rémission de 36 % chez 89 patients traités à la cabergoline ou à la bromocriptine pendant une période moyenne de 3,1 ans, et ils ont également suggéré que les taux de rémission observés par Colao et al.12 étaient surestimés. Dans l’étude de Kharlip et al.13 qui décrivait l’évolution de 31 microprolactinomes, le taux de récidive atteignait 52% 15 mois après l’arrêt du traitement par cabergline après avoir été prescrit pendant 3,6 ans. La moitié des patients en rémission ont été suivis pendant moins de 15 mois et 64% d’entre eux présentaient un reliquat tumoral persistant, ce qui représente un taux d’échec plus élevé. Dans une méta-analyse récente, Dekkers et al.18 ont passé en revue 19 publications qui incluaient un total de 743 patients atteints d’hyperprolactinémie. Ils ont trouvé que la rémission était atteinte dans 21% des microprolactinomes et ont suggéré un minimum de 3-5 ans de traitement continu par DA.

Dans notre série, l’âge et les niveaux de PRL au moment du diagnostic de l’hyperprolactinémie étaient similaires à ceux rapportés par d’autres.7,11,13 Les femmes plus jeunes ont atteint la normalisation de l’IRM plus tôt, étaient moins sujettes à développer une PES et remplissaient les critères de rémission 3 ans plus tôt que les femmes plus âgées.

La plupart de nos patients ont reçu un traitement à la bromocriptine, car il s’agit du plus ancien médicament utilisé pour la gestion médicale des prolactinomes. Lorsque les régimes de routine ont été remplacés par la cabaergoline, la rémission n’a pas été atteinte plus tôt et la durée du traitement a été plus longue que pour les patients sous bromocriptine. Cela pourrait être interprété comme étant dû à la plus grande efficacité de la bromocriptine, mais il faut noter que ces patients étaient également plus jeunes. En outre, on pourrait également en déduire que ces femmes présentaient une plus grande résistance à la bromocriptine, ce qui a déterminé la nécessité d’un traitement de plus longue durée : un traitement ” non curatif ” avec la bromocriptine et un traitement ” curatif ” avec la cabergoline.

Ceci contraste avec des publications antérieures qui traitent de la supériorité de la cabergoline par rapport à la bromocriptine en ce qui concerne le contrôle de l’hyperprolactinémie et la réduction de la tumeur.4,12,14 Cependant, nous pensons qu’en raison de la nature rétrospective de notre étude, nous ne sommes pas en mesure d’arriver à des conclusions définitives concernant les comparaisons directes entre les deux médicaments.

La ménopause a été observée chez 6 patientes avec une IRM normale et chez 3 avec un reliquat tumoral persistant ; cela confirme que la ménopause n’est pas nécessairement un facteur pronostique déterminant la rémission, comme cela a également été remarqué par d’autres personnes.11,12

Nous n’avons pas observé de différences significatives dans les niveaux de PRL de base entre les patients qui ont atteint la rémission et ceux qui ne l’ont pas atteinte, en accord avec certains rapports précédents,4,11-13,17 mais contrairement à d’autres.7

Certaines études4 ont inclus dans la catégorie des microprolactinomes des images hypophysaires dans lesquelles aucune tumeur n’a été observée. Cependant, nous pensons qu’il s’agit d’un facteur de confusion et, par conséquent, nous n’avons pas considéré cette possibilité comme l’un de nos critères d’inclusion. Dans notre expérience, les cas d’hyperprolactinémie et d’imagerie sellaire négative sont fréquemment dus à l’utilisation concomitante de médicaments, et non à des microprolactinomes. De cette façon, la “rémission spontanée” pourrait être en fait attribuée au retrait du médicament lui-même.

La normalisation complète de l’imagerie hypophysaire ne semble pas être un critère nécessaire pour définir la rémission. Il est cependant conseillé d’obtenir une réduction de volume d’au moins 50% et une normalisation des taux de PRL avec des doses minimales de DA avant toute tentative d’arrêt du traitement médical.

Conclusions

Dans cette étude, nous élaborons des indications plus claires et plus directes pour l’arrêt du traitement médical des microprolactinomes, et nous précisons les critères qui définissent la rémission. L’imagerie hypophysaire joue un rôle important, bien qu’il faille reconnaître ses limites en matière de sensibilité, et une normalisation ou un développement de la PES n’assure pas sans équivoque une guérison complète et persistante. Chez des patients sélectionnés ne présentant pas de symptômes et présentant de faibles taux de PRL avec des doses minimales de DA, l’imagerie persistante des restes tumoraux pourrait réellement être due à un tissu fibreux sans pertinence clinique.

Un traitement à vie n’est pas toujours nécessaire, bien que dans certains cas des régimes prolongés puissent être requis. Dans notre expérience, une rémission a été obtenue chez 57,4 % des patients après avoir maintenu l’AD pendant une période moyenne de 11,6±5,3 ans. Aucune des femmes incluses dans notre étude n’a connu de rémission confirmée avant 4 ans.

En ce qui concerne les caractéristiques cliniques associées à la rémission, le jeune âge est le seul facteur qui a été observé pour influencer les taux de rémission.

Deux ans sans symptômes cliniques et des niveaux de PRL normaux après l’arrêt du traitement sont des critères raisonnables pour définir la rémission. Cependant, une surveillance à long terme sera toujours nécessaire car des récidives ont été décrites comme se produisant même après 3 ans.

Conflit d’intérêt

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.