Aspects biologiques
Le gène du facteur X est situé sur le chromosome 13 à la position q34, adjacent au gène du facteur VII. Il s’étend sur ~27 kb et comporte sept introns et huit exons. L’exon I code le peptide signal, l’exon II le propeptide/domaine Gla, l’exon III la partie C-terminale du domaine Gla et la pile d’acides aminés aromatiques, les exons IV et V les domaines de type EGF, l’exon VI la région peptidique d’activation, et les exons VII et VIII le domaine catalytique. Le facteur X est synthétisé principalement dans le foie, mais son ARNm et/ou sa protéine de ~1700 nucléotides ont été détectés dans plusieurs autres tissus. Le facteur X est sécrété dans le sang (concentration normale, 5-10 μg ml-1). La protéine subit d’importantes modifications post-traductionnelles. Le peptide signal est éliminé par la peptidase signal pendant la translocation dans le réticulum endoplasmique, où les 11 résidus Glu du domaine Gla sont γ-carboxylés par la γ-glutamyl carboxylase. Ceci est suivi par l’élimination protéolytique du propeptide par l’enzyme furine de type subtilisine. Asp63 dans le premier domaine EGF-like est converti en acide érythro-β-hydroxyaspartique par une dioxygénase . Dans le peptide d’activation, Thr159 et Thr171 sont O-glycosylés et Asn181 et Asn191 sont N-glycosylés. Les fragments glucidiques liés à l’oxygène semblent être importants pour que le facteur X soit activé efficacement. Le peptide d’activation du facteur X bovin contient un groupe sulfate O-esterifié sur Tyr160. Dans l’appareil trans-golgi, le polypeptide du facteur X est clivé au niveau de la liaison Arg142↓Ser143 pour donner un dimère à liaison disulfure. Les trois résidus C-terminaux de la chaîne légère (Arg140-Lys141-Arg142) sont en quelque sorte éliminés soit avant la sécrétion, soit dans le plasma.
L’activation du facteur X en une sérine protéase se produit principalement par hydrolyse de la liaison Arg194↓Ile195 dans la chaîne lourde, qui libère un peptide d’activation de 52 résidus pour former le facteur Xaα. Le clivage entraîne le réarrangement de la nouvelle extrémité N-terminale de la chaîne lourde de sorte que Ile195 puisse participer à la formation de la poche de liaison du substrat en formant un pont salin avec Asp378 . Cela contribue également à la formation des sites de liaison au Na+ et au facteur Va, et semble provoquer la transition du zymogène à la protéase active. Un second clivage, médié par la plasmine ou autocatalytique, au niveau de la liaison Lys435↓Ser436 donne le facteur Xaβ . L’activité procoagulante des deux formes de facteur Xa est similaire.
L’activation du facteur X se fait par deux voies principales. Il est activé par le facteur VII/VIIa en complexe avec un cofacteur non enzymatique lié à la membrane, le facteur tissulaire (TF). Cette voie, appelée “voie extrinsèque”, est responsable de l’initiation de la coagulation et se déroule principalement à la surface des cellules endothéliales et des macrophages endommagés, mais probablement aussi sur les plaquettes activées. Par ailleurs, le facteur X est activé à la surface des plaquettes par un complexe “tenase” lié à la membrane, comprenant le facteur IXa, son cofacteur, le facteur VIIIa, et des ions calcium, qui active le facteur X environ 106 fois plus rapidement que le facteur IXa seul. Cette “voie intrinsèque” est responsable de l’amplification du processus de coagulation (voir également le chapitre 640) et son importance est illustrée par le fait que la déficience héréditaire des facteurs IX ou VIII provoque l’hémophilie B et A, respectivement. Ainsi, le facteur X joue un rôle central dans la coagulation du sang au point de convergence des deux voies de coagulation. En conséquence, plusieurs mutations rares du gène du facteur X ont été identifiées et donnent lieu à des tendances hémorragiques de gravité variable (par exemple, Chafa et al., Bereczky et al.). En théorie, l’injection de facteur Xa aux patients hémophiles devrait contourner la voie intrinsèque et permettre la génération de thrombine, mais cela échoue en raison de la courte demi-vie du facteur Xa dans le plasma. Cependant, les mutants dans lesquels Ile16 ou Val17 sont remplacés ont une demi-vie beaucoup plus longue parce qu’ils ne forment pas de complexes avec l’antithrombine III ou l’inhibiteur du facteur tissulaire dans le plasma des hémophiles, mais sont toujours capables d’activer la prothrombine et peuvent donc être des agents thérapeutiques utiles .
Le facteur X peut également être activé par une voie alternative qui est initiée à la surface des leucocytes et peut déclencher la coagulation. Dans ce cas, le zymogène est lié par la β2-intégrine Mac-1 (CD11b) et l’activation se produit par hydrolyse de la liaison peptidique Leu177↓Leu178 dans le peptide d’activation ; un clivage effectué par la cathepsine G, qui est sécrétée par les leucocytes stimulés . Mac-1 se lie au facteur X avec une grande affinité (Kd ~ 30 nM) mais n’a aucune affinité pour le facteur Xa. Les enzymes présentes dans le venin des serpents (par exemple RVV-X ; ) (chapitre 235) et d’autres animaux toxiques peuvent également activer le facteur X.
En plus de son implication directe dans la coagulation sanguine, le facteur Xa interagit avec des récepteurs de signalisation à la surface de nombreux types de cellules. Il peut ainsi susciter une variété de réponses, notamment l’activation cellulaire, l’expression génique et la mitogenèse. Un récepteur du facteur Xa, appelé récepteur-1 de la protéase des cellules effectrices (EPR-1), présentant une certaine similitude structurelle avec la chaîne légère du facteur V, a été cloné. L’EPR-1 ne se lie pas au facteur X, alors que le facteur Xa forme un complexe protéase-récepteur qui induit l’expression du gène des cytokines et la libération du facteur de croissance dérivé des plaquettes. Dans les cellules endothéliales, le facteur Xa semble exercer ses effets en se fixant sur l’EPR-1, puis en clivant et en activant le récepteur 2 activé par une protéase (PAR-2). Le PAR-2 fait partie d’une famille de récepteurs couplés aux protéines G qui sont activés par le clivage d’un peptide N-terminal ; le nouveau N-terminal (un “ligand attaché”) s’insère alors dans le corps du récepteur et l’active. Il existe également des preuves que le facteur Xa peut induire une signalisation cellulaire dans les cellules de la paroi vasculaire en activant PAR-2 et/ou PAR-1 par un mécanisme indépendant de l’EPR-1 (par exemple, McLean et al.). Le facteur Xa active le PAR-1, ce qui a pour effet de provoquer l’apoptose des cellules tumorales épithéliales et d’inhiber la migration des cellules cancéreuses du sein, du côlon et du poumon. Dans les cellules épithéliales, la signalisation se fait par la voie de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK), ce qui entraîne une régulation à la hausse de Bim et l’activation de la caspase-3. Dans les cellules du cancer du sein, les voies Rho/ROCK et Src/FAK/paxilline sont activées, conduisant à la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine, à l’activation de LIMK1, à l’inactivation de la cofiline et à la stabilisation des filaments d’actine qui sont incompatibles avec la migration cellulaire .
Le facteur Xa a d’autres rôles physiologiques et pathologiques. Il est exprimé dans les macrophages du liquide de lavage broncho-alvéolaire de modèles murins d’asthme, où il induit la production de mucine . Le facteur Xa sert de médiateur à l’attachement de l’adénovirus 5 aux hépatocytes par l’intermédiaire de la protéine hexon, et les résidus basiques du domaine sérine peptidase sont essentiels à cette interaction . Dans le coronavirus du SRAS, la protéine spike, qui se lie aux récepteurs de l’hôte, est clivée par le facteur Xa en sous-unités, ce qui facilite l’infection virale .
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