Introduction

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie progressive caractérisée par l’atteinte des motoneurones supérieurs et inférieurs (UMNs et LMNs). Dans la SLA, la fonte musculaire touche préférentiellement l’abducteur pollicis brevis (APB) et le premier interosseux dorsal, avec une préservation relative de l’abducteur digiti minimi (ADM). Cette caractéristique spécifique de la SLA a été appelée le signe de la ” main divisée ” (Wilbourn, 2000). En général, l’étendue de la perte d’unités motrices est significativement plus importante dans l’APB que dans l’ADM chez les patients atteints de SLA (Kuwabara et al., 1999). Des mécanismes corticaux et périphériques ont été proposés pour sous-tendre les différents niveaux d’atrophie des petits muscles de la main dans la SLA (Weber et al., 2000 ; Shibuya et al., 2013). Les résultats des études de stimulation magnétique transcrânienne ont montré que l’apport corticomotoneuronal aux motoneurones spinaux innervant le complexe thénar est plus important chez les participants normaux (Macdonell et al., 1999 ; Menon et al., 2014). Une telle différence dans les entrées pourrait entraîner une dégénérescence préférentielle de ces motoneurones spinaux dans la SLA par un mécanisme excitotoxique antérograde transsynaptique. Les projections corticomotoneuronales vers le complexe thénar sont préférentiellement affectées dans la SLA, ce qui suggère que le dysfonctionnement corticomotoneuronal contribue au signe de la main fendue dans la SLA (Weber et al., 2000). Des études sur l’excitabilité des nerfs périphériques ont suggéré que les axones des motoneurones innervant l’APB sont hyperexcitables et enclins à la dégénérescence dans la SLA (Vucic et Kiernan, 2010 ; Shibuya et al., 2013). Cependant, à ce jour, il existe peu d’études ayant directement comparé le dysfonctionnement ou l’excitabilité des motoneurones innervant l’APB et l’ADM. L’onde F est une réponse tardive et de faible amplitude qui reflète l’activation antidromique des motoneurones (Pastore-Olmedo et al., 2009). Les ondes F peuvent fournir une mesure indépendante de l’excitabilité des motoneurones segmentaires (Fisher, 1992 ; Milanov, 1992 ; Hachisuka et al., 2015). L’objectif principal de cette étude était d’examiner les différences de dysfonctionnement entre les motoneurones spinaux innervant l’APB et l’ADM dans la SLA en utilisant les ondes F.

Matériels et méthodes

Participants

Nous avons étudié 40 patients atteints de SLA sporadique et 20 participants normaux appariés par l’âge et le sexe. Tous les patients ont été vus au département de neurologie du Peking Union Medical College Hospital entre août 2013 et juin 2014. Les patients atteints de SLA qui répondaient aux critères modifiés d’El Escorial pour une SLA certaine, probable ou probable en laboratoire (Brooks et al., 2000) ont été consécutivement inscrits à l’étude. Divers examens électrophysiologiques et caractéristiques cliniques, tels que l’âge au moment de l’inscription et le temps écoulé depuis l’apparition des symptômes, ont été analysés chez ces patients. Aucune mutation génétique n’a été identifiée chez les patients atteints de SLA. L’implication de l’UMN dans les membres supérieurs était suggérée par la présence d’un clonus, d’un tonus accru, de réflexes tendineux vifs et de signes positifs de Hoffman. Les patients atteints de SLA ont été répartis en deux groupes en fonction de leurs symptômes physiques. Les patients du groupe 1 (20 patients atteints de SLA) présentaient une atrophie et une faiblesse des muscles intrinsèques de la main. Les patients du groupe 2 (20 patients atteints de SLA) ne présentaient pas d’atrophie ou de faiblesse des muscles intrinsèques de la main et ne présentaient pas ou peu d’altération des mouvements discrets des doigts. Les données relatives à la main la plus atteinte ont été analysées pour les patients atteints de SLA du groupe 1, tandis que les données relatives à la main la plus intacte ont été analysées pour les patients atteints de SLA du groupe 2. Les données relatives à la main gauche ont été analysées pour les témoins normaux (NC). Les patients atteints de SLA ont été classés cliniquement en utilisant l’échelle d’évaluation fonctionnelle de la SLA révisée (ALSFRS-R ; Cedarbaum et al., 1999) et catégorisés en fonction du site d’apparition de la maladie. Les caractéristiques électrodiagnostiques de tous les patients atteints de SLA étaient cohérentes avec une dégénérescence diffuse et progressive des cellules de la corne antérieure. Au moment de l’enquête, aucun des patients ne prenait de riluzole ou d’autres médicaments antispasmodiques. Les participants présentant un syndrome du canal carpien ou cubital coïncident d’après l’examen clinique et les études de conduction nerveuse ont été exclus. Tous les sujets ont donné leur consentement écrit éclairé pour participer à l’enquête. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de la recherche clinique du Peking Union Medical College Hospital (Pékin, Chine), et toutes les procédures ont été menées conformément à la Déclaration d’Helsinki.

Étude de conduction nerveuse

Les tests électrophysiologiques ont été réalisés à l’aide d’un système d’électromyographie (EEG) Viking IV (Nicolet Biomedical, Madison, WI, USA). Des potentiels d’action musculaires composés (CMAP) ont été enregistrés à partir des muscles APB et ADM après stimulation du nerf médian ou ulnaire au niveau du poignet. La température de la peau des membres étudiés a été maintenue à >32°C. La latence motrice distale (LMD), l’amplitude CMAP de pic à pic, la vitesse de conduction motrice (VCM) et le rapport d’amplitude CMAP ADM/APB ont été mesurés.

Étude des ondes F

Tous les sujets étaient en décubitus dorsal et détendus tout au long des expériences. Les ondes F des nerfs médian et cubital ont été enregistrées avec des électrodes de surface fixées sur la peau au-dessus des muscles APB et ADM. Les nerfs étudiés ont été stimulés en délivrant 100 stimuli supramaximaux d’une fréquence de 1 Hz à un site situé à 7 cm de l’électrode d’enregistrement active, la cathode étant proche de l’anode. Un total de 100 stimuli a été considéré comme approprié pour explorer le plein potentiel des ondes F (Fisher et al., 1994). Les paramètres du filtre étaient de 20 Hz à 10 kHz, la vitesse de balayage était de 5 ms par division et le gain de l’amplificateur était de 0,5 mV par division. Les ondes A, qui ont été définies comme des réponses tardives identiques avec des latences constantes qui se sont produites dans au moins 8 traces sur 20, ont été exclues de l’étude des ondes F (Puksa et al., 2003). Les paramètres d’ondes F suivants ont été analysés : latence minimale, latence moyenne, latence maximale, persistance des ondes F, amplitude moyenne, rapport d’amplitude F/M moyen et nombre d’ondes F répétitives. L’amplitude crête à crête d’une onde F a été mesurée si l’amplitude était d’au moins 40 μV. Le rapport d’amplitude F/M moyen a été calculé en divisant l’amplitude moyenne de l’onde F par l’amplitude CMAP maximale correspondante. Un neurone répétiteur (RN) était un neurone qui donnait lieu à une série d’ondes F avec des latences, des amplitudes et des formes identiques, et ces ondes F étaient définies comme des ondes F répétitrices. Les RN et les ondes F répétitives ont été détectés par inspection visuelle et ont été superposés manuellement aux autres ondes F répétitives. Les ondes F de répétiteur ont été mesurées à l’aide des indices suivants : indice RN = 100 × nombre d’IA/nombre de traces avec différentes formes d’ondes F dans une série de 100 stimuli ; indice ondes F de répétiteur (Freps) = 100 × nombre d’ondes F de répétiteur/nombre total de traces avec des ondes F dans le même nerf (Chroni et al., 2012).

Analyses statistiques

Le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour évaluer la normalité des données. Lorsque la valeur P de l’analyse de la variance devenait significative, le test de Student-Newman-Keuls a été effectué. Le test t à échantillon indépendant a été utilisé pour évaluer les différences entre deux groupes. Pour les données non paramétriques, les comparaisons entre les groupes ont été effectuées à l’aide du test H de Kruskal-Wallis. Une fois l’hypothèse nulle rejetée, les comparaisons par paire des groupes ont été testées à l’aide du test U de Mann-Whitney et de la correction de Bonferroni avec un niveau de signification de P < 0,017. Les différences entre les variables catégorielles ont été examinées par le test du Chi-deux. La signification statistique a été fixée à P < 0,05. SPSS pour Windows, version 21.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA), a été utilisé pour effectuer les analyses statistiques.

Résultats

Les profils cliniques des patients atteints de SLA et des participants NC sont résumés dans le tableau 1. Tous les patients atteints de SLA étaient cliniquement prédominants dans la LMN. L’âge au moment de l’examen, le rapport hommes/femmes et la taille étaient comparables dans les trois groupes. Parmi les patients SLA, la maladie à début au niveau des membres supérieurs représentait 70% des patients du groupe 1 et 25% des patients du groupe 2. Il y avait 11 patients SLA dans le groupe 1 et 10 dans le groupe 2 avec deux régions corporelles affectées, et il y avait 9 patients généralisés dans le groupe 1 et 10 dans le groupe 2. La durée de la maladie et les scores ALSFRS-R ne différaient pas significativement entre les patients SLA des groupes 1 et 2.

Le tableau 2 présente les résultats de l’étude de conduction nerveuse pour les patients SLA et les NC. Le rapport d’amplitude ADM/APB CMAP était significativement augmenté chez les patients SLA du groupe 1 par rapport au groupe NC, ce qui a été observé de manière cohérente avec le signe de la main fendue chez les patients SLA (Kuwabara et al., 2008). Les résultats de l’étude des ondes F pour les patients atteints de SLA et les NC sont présentés dans le tableau 3. L’amplitude moyenne des ondes F pour l’APB était significativement plus faible dans le groupe 1 que dans le groupe 2, ce qui était comparable entre le groupe 2 et les NC. Les amplitudes moyennes des ondes F de l’ADM dans les groupes 1 et 2 étaient significativement plus élevées que celles des NC. Les rapports d’amplitude F/M de l’APB et de l’ADM du groupe 1 étaient significativement plus élevés que ceux du groupe 2 et des NC, tandis que le groupe 2 et les NC présentaient des rapports d’amplitude F/M similaires. La persistance des ondes F de l’APB, qui était significativement plus faible chez les patients atteints de SLA que chez les NC, était comparable entre les groupes 1 et 2. La persistance de l’onde F de l’ADM était significativement plus faible dans le groupe 1 que dans le groupe 2 et les NC, alors que la persistance de l’onde F de l’ADM était similaire entre le groupe 2 et les NC. L’indice RN et l’indice Freps de l’APB étaient significativement augmentés dans les groupes 1 et 2 par rapport aux NC, mais ces indices étaient comparables entre les groupes 1 et 2. L’indice RN et l’indice Freps de l’ADM étaient significativement plus élevés dans le groupe 1 que dans le groupe 2 et les NC, alors que le groupe 2 et les NC présentaient des valeurs similaires pour ces indices. La figure 1 présente des exemples représentatifs de tracés d’ondes F pour les nerfs médian et cubital enregistrés chez les patients SLA des groupes 1, 2 et NC.

Le tableau 4 montre la performance diagnostique de l’onde F dans la SLA par rapport aux NC. L’onde F pourrait être utilisée pour aider à différencier les patients SLA des NC. L’indice RN et l’indice Freps de l’APB semblent être des variables fiables pour différencier les patients atteints de SLA des NC, car l’aire sous la courbe (AUC) pour l’indice RN (0,998, intervalle de confiance à 95 % (IC) 0,937-1,000) et l’indice Freps (1,000, IC à 95 % 0,940-1,000) ont montré une ” très bonne ” utilité diagnostique. Les autres variables de l’onde F avaient des valeurs d’AUC inférieures à celles de l’indice RN et de l’indice Freps de l’APB et présentaient donc une utilité diagnostique moindre. Le rapport ADM/APB CMAP amplitude a montré une AUC de 0,766 (95% CI 0,638-0,865, P < 0,001) et pourrait modérément différencier les patients SLA des NC. L’utilisation d’une valeur seuil de SMA/APB > 1,7 (Kim et al., 2015) pour diagnostiquer la SLA a donné une sensibilité modérée (52,5 %) et une spécificité élevée (85,0 %) par rapport aux témoins. La persistance de l’onde F (P = 0,002), l’indice RN (P < 0,001) et l’indice Freps (P < 0,001) dans l’APB semblaient différencier les patients SLA des NC de manière plus robuste que le rapport d’amplitude CMAP ADM/APB.

Discussion

Le principal objectif de cette étude était d’utiliser les mesures de l’onde F pour vérifier les différences de dysfonctionnement entre les motoneurones APB et ADM chez les patients atteints de SLA. Selon un système de stadification proposé pour la SLA (Roche et al., 2012), les stades de la maladie étaient comparables entre les groupes 1 et 2. La différence dans le pourcentage d’apparition des membres supérieurs entre les groupes 1 et 2 peut sous-tendre un modèle différent de progression de la maladie entre les deux groupes. Le nombre estimé d’unités motrices et les amplitudes CMAP sont des paramètres utiles pour évaluer la perte de motoneurones, tandis que l’onde F peut être une sonde directe du dysfonctionnement ou de l’instabilité des cellules de la corne antérieure (Hachisuka et al., 2015). La persistance de l’onde F est liée au nombre de LMN et à l’excitabilité des motoneurones (Schiller et Stalberg, 1978 ; de Carvalho et al., 2002 ; Argyriou et al., 2006). Les mécanismes proposés à l’origine des ondes F répétitives sont une augmentation de l’excitabilité de certaines cellules de la corne antérieure, une diminution de l’excitabilité de certains motoneurones ou la perte de motoneurones (Schiller et Stalberg, 1978 ; Petajan, 1985 ; Peioglou-Harmoussi et al., 1987 ; Hachisuka et al., 2015). Avec la perte de motoneurones, les ondes F répétitives provenant de motoneurones individuels peuvent être reconnues plus facilement ; cependant, il a été avancé que la faible fréquence de rétroaction des motoneurones individuels rend ce mécanisme plutôt improbable (Chroni et al., 2012). Physiologiquement, il y avait des différences significatives dans la persistance des ondes F et le nombre d’ondes F répétitives entre l’APB et l’ADM. Ces résultats peuvent être associés à un nombre inférieur de motoneurones fonctionnels innervant l’APB (Gooch et al., 2014), ou à une modulation inhibitrice corticale accrue de l’APB (Menon et al., 2014).

Dans la SLA, le dysfonctionnement des motoneurones spinaux se développe progressivement avant l’apparition de symptômes manifestes (Bradley, 1987). Dans la présente étude, les patients atteints de SLA qui ne présentaient pas de cachexie ou de faiblesse détectable dans les mains ont montré une persistance des ondes F significativement réduite et des valeurs d’indice RN et d’indice Freps plus élevées pour l’APB par rapport à celles des NC. De plus, ces patients atteints de SLA ont montré des valeurs d’ondes F relativement normales dans l’ADM. Ces données sont cohérentes avec un dysfonctionnement préférentiel des motoneurones spinaux innervant l’APB dans la SLA (Baumann et al., 2012). Dans la SLA, cependant, les motoneurones spinaux innervant l’APB peuvent être plus actifs que ceux innervant l’ADM, et l’amplitude de la CMAP peut ne pas avoir une sensibilité suffisante pour détecter la perte de motoneurones car les motoneurones restants peuvent fournir une réinnervation collatérale compensatoire des fibres musculaires dénervées (van Dijk et al., 2010). L’analyse des ondes F, en particulier des ondes F dans les nerfs médians, pourrait aider à détecter des altérations subtiles des cellules de la corne antérieure, même chez les patients atteints de SLA sans symptômes cliniques, et pourrait donc fournir une approche utile pour évaluer la progression de la maladie.

Il a été démontré que les lésions du NML réduisent l’amplitude des ondes F (Fisher, 1992). L’atrophie musculaire peut entraîner une réponse musculaire plus faible en neutralisant partiellement l’hyperexcitabilité du pool de motoneurones (Drory et al., 1993). Dans la présente étude, les patients atteints de SLA qui présentaient le signe de la main fendue ont montré des amplitudes d’ondes F significativement réduites, une persistance réduite des ondes F et un nombre accru d’ondes F répétitives dans l’APB par rapport à l’ADM, ce qui reflète probablement des dommages plus sévères aux motoneurones spinaux innervant l’APB. La formation de grandes unités motrices post-réinnervation pourrait contribuer à l’augmentation de l’amplitude des ondes F (Drory et al., 2001). Une augmentation significative de l’amplitude de l’onde F dans l’ADM par rapport à l’APB chez les patients atteints de SLA est cohérente avec une perte plus lente de motoneurones dans le pool de motoneurones de l’ADM (Baumann et al., 2012). Le rapport d’amplitude F/M quantifie la proportion du pool de motoneurones qui est activé pendant une série d’ondes F (Drory et al., 2001). Le rapport d’amplitude F/M significativement plus élevé dans l’APB par rapport à celui de l’ADM des patients atteints de SLA reflète une tendance accrue des motoneurones innervant l’APB à générer des ondes F. Inversement, la combinaison de la diminution de l’amplitude moyenne des ondes F et de l’augmentation du rapport d’amplitude F/M dans l’APB souligne l’implication préférentielle de l’APB dans la SLA. Les ondes F répétitives indiquent des changements pathologiques dans les unités motrices (Hachisuka et al., 2015). L’augmentation significative du nombre d’ondes F répétitives dans l’APB peut impliquer un plus grand degré d’hyperexcitabilité au sein des motoneurones spinaux innervant l’APB (Fang et al., 2015).

Intrigante, les patients atteints de SLA qui ne présentaient pas d’atrophie détectable des muscles de la main ont montré une amplitude moyenne des ondes F pour l’APB qui était significativement plus élevée que celle des patients atteints de SLA qui présentaient le signe de la main divisée. Cependant, l’amplitude moyenne des ondes F pour l’ADM était comparable entre les deux groupes de patients atteints de SLA, indépendamment de l’atrophie des muscles de la main, mais était significativement plus élevée chez les patients atteints de SLA que chez les NC. Les différences dans les caractéristiques des ondes F entre l’APB et l’ADM peuvent être attribuées aux effets concurrents de la dégénérescence et de la régénération au sein de l’unité motrice. Lors de la dégénérescence des motoneurones, les motoneurones survivants compensent en réinervant les fibres musculaires dénervées par le biais du bourgeonnement axonal (Ibrahim et el-Abd, 1997). Dans la SLA, le processus de dénervation peut commencer plus tôt et progresser plus rapidement dans la région thénar. Le taux de dégénérescence était plus lent dans les motoneurones innervant l’ADM que dans ceux innervant l’APB. D’autres études sont nécessaires pour élucider les mécanismes de la SLA qui contribuent aux différences de dysfonctionnement des motoneurones entre les motoneurones innervant l’APB et l’ADM. Nous avons soupçonné que des mécanismes corticaux, des mécanismes axonaux périphériques ou un dysfonctionnement segmentaire spinal, en particulier dans les circuits inhibiteurs spinaux, pourraient contribuer à la dégénérescence préférentielle des motoneurones spinaux innervant l’APB (Turner et Kiernan, 2012 ; Ramírez-Jarquín et al., 2014).

Des recherches antérieures ont démontré que le signe de la main divisée est plus fréquemment observé dans la SLA, et que le rapport d’amplitude CMAP ADM/APB accru est presque spécifique à la SLA. La présente étude a démontré que le critère neurophysiologique pour l’ADM/APB d’un rapport d’amplitude CMAP >1,7 (Kuwabara et al., 2008) a une sensibilité modérée et une spécificité élevée pour différencier la SLA des NC, ce qui est cohérent avec les études précédentes (Kim et al., 2015). Dans cette étude, les paramètres des ondes F pourraient aider à différencier de manière fiable les patients atteints de SLA des participants normaux. En outre, la persistance des ondes F, l’indice RN et l’indice Freps dans l’APB pourraient différencier de manière fiable les patients atteints de SLA des NC, car ces mesures ont montré des valeurs d’AUC plus grandes que le rapport d’amplitude CMAP ADM/APB.

Notre analyse a plusieurs limites. Il s’agissait d’une étude transversale, et un nombre relativement faible de participants a été inclus. Une étude de suivi avec une population plus importante est nécessaire pour déterminer spécifiquement l’étendue du dysfonctionnement spinal associé au signe de la main fendue dans la SLA. Une autre limite potentielle est l’absence d’un groupe de contrôle composé de patients atteints de syndromes qui imitent la SLA. Un tel groupe serait utile pour évaluer la valeur clinique de l’onde F dans la discrimination de la SLA des troubles qui imitent la SLA. De plus, d’autres études électrophysiologiques qui utilisent les méthodes d’évaluation du dysfonctionnement de l’UMN, ainsi que l’excitabilité des axones moteurs, devraient être réalisées sur les mêmes groupes de patients afin d’éclairer davantage la physiopathologie de ce phénomène.

En conclusion, nos résultats démontrent des différences dans les caractéristiques des ondes F entre l’APB et l’ADM chez les patients atteints de SLA. Ces altérations des ondes F sont caractéristiques des patients atteints de SLA et peuvent être utiles pour différencier la SLA de certains troubles qui imitent la SLA. L’élucidation des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les différents niveaux d’atrophie des petits muscles de la main permettrait d’éclairer la pathogenèse de la SLA.

Contributions des auteurs

JF et LC : ont conçu, réalisé et dessiné les expériences. JF, LC, ML et YG : ont analysé les données. ML, YG, XL, DL, BC, DS et QD : ont fourni les réactifs/matériels/outils d’analyse. JF et LC : ont contribué à la rédaction du manuscrit.

Déclaration de conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière qui pourrait être interprétée comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Nous tenons à remercier les patients atteints de SLA et les volontaires sains qui ont participé à cette étude.

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