Abstract

Introduction

La candidose invasive est une cause importante de complications et de décès chez les patients hospitalisés. L’amphotéricine B a servi de traitement standard pendant cinq décennies, mais les effets toxiques limitent souvent son utilisation. Le fluconazole joue un rôle dans le traitement de la candidémie chez les patients sans neutropénie.1 Cependant, certaines espèces de Candida telles que Candida krusei ou Candida glabrata sont fréquemment résistantes au fluconazole. Ce fait et l’activité fongistatique des triazoles constituent les principales limites du fluconazole comme traitement de première intention dans la candidémie. Après les études de Mora Duarte et al.2, Reboli et al.3 et Kuse et al.4, les échinocandines sont apparues comme des agents importants pour le traitement de la candidose invasive. L’activité de l’échinocandine est fongicide et son spectre inclut toutes les espèces de Candida. Récemment, les directives pour la prise en charge des patients atteints de candidose invasive et de candidose muqueuse ont recommandé le fluconazole ou une échinocandine comme traitement initial pour la plupart des patients adultes5.

Nous avons mené la présente étude dans le but d’analyser l’influence du traitement antifongique sur l’issue de l’infection sanguine à Candida spp. dans un seul établissement pendant deux périodes : avant et après l’introduction de l’échinocandine dans la pratique clinique.

Patients et méthodes

Cadre et collecte des données

Le cadre était l’hôpital Clínic de Barcelone, un centre tertiaire universitaire de 700 lits qui fournit des soins médicaux, chirurgicaux et intensifs spécialisés et larges à une population urbaine de 500 000 personnes. Un programme de surveillance des hémocultures a été mené à partir de janvier 1991. En bref, un spécialiste des maladies infectieuses et un microbiologiste examinent les dossiers des patients présentant des hémocultures positives. En fonction du contexte clinique et des résultats de l’hémoculture, de l’identification des organismes et des sensibilités, ils recommandent une thérapie antimicrobienne spécifique. Les patients ont été observés depuis le diagnostic de candidémie jusqu’à 30 jours de suivi, le décès ou la sortie de l’hôpital. Les données concernant l’épisode de candidémie sont ainsi collectées de manière prospective et saisies dans une base de données conçue spécifiquement pour le programme de surveillance des hémocultures.

Modèle d’étude et critères d’inclusion

Le type d’étude était une analyse des cas d’infections sanguines monomicrobiennes à Candida spp. collectés de manière prospective par le biais du programme de surveillance des hémocultures décrit précédemment, de janvier 1994 à décembre 2008. Le comité d’éthique de l’hôpital a approuvé l’étude.

Méthodes microbiologiques

Entre 1994 et 1997, les échantillons de sang ont été traités par le système BACTEC NR-730 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) et conservés en routine pendant 7 jours. Depuis 1998, nous utilisons le système BACTEC 9240 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) avec une période d’incubation de 5 jours. Les isolats ont été identifiés par des techniques standard, y compris des méthodes commercialisées lorsqu’elles étaient disponibles (Api 20 C AUX, bioMérieux ; Auxacolor, Bio-Rad ; et plaques Chromagar, Becton Dickinson). Les CMI ont été déterminées par une méthode de microdilution selon les recommandations énoncées dans les documents du CLSI publiés depuis 1997 (M27-A-M27-A3).6

Caractéristiques des patients

Les données suivantes ont été obtenues pour tous les patients : âge, sexe, comorbidités préexistantes, pronostic de la maladie sous-jacente, traitement antimicrobien antérieur, chirurgie antérieure (au cours du dernier mois), administration actuelle de ≥20 mg de corticostéroïdes chaque jour, source de la candidémie, numération leucocytaire, origine de l’infection (communautaire ou nosocomiale, y compris la dernière hospitalisation conventionnelle ou la dernière consultation externe), durée de l’hospitalisation avant le diagnostic de candidémie, admission en unité de soins intensifs (USI), nécessité d’une ventilation mécanique, traitement antifongique empirique et définitif, présence d’un choc et mortalité.

Définition des termes

La candidémie significative a été définie comme une ou plusieurs hémocultures positives pour Candida spp. et des signes et symptômes cliniquement apparents de septicémie (comme décrit précédemment).7 Un épisode de candidémie était considéré comme nosocomial s’il avait eu lieu ≥72 h après l’admission, ou si le patient avait été hospitalisé dans les 2 semaines précédant l’admission actuelle ou avait reçu des soins de longue durée (liés aux soins de santé) ; sinon, la candidémie était considérée comme acquise dans la communauté. La source de l’infection était déterminée par un infectiologue senior, qui tenait compte des antécédents médicaux du patient, de son examen physique et des résultats d’autres tests microbiologiques et de l’exploration complémentaire par imagerie. Un cathéter intraveineux était considéré comme la source de la candidémie lorsque, en l’absence de tout autre foyer cliniquement apparent, l’un des critères suivants était présent : signes inflammatoires locaux ou suppuration au site d’insertion ou culture positive de l’extrémité du cathéter où le même Candida spp. que celui isolé dans le sang périphérique était cultivé. Depuis janvier 2000, le critère suivant a été inclus dans la définition d’une infection sanguine liée à un cathéter : au moins 2 heures auparavant, la croissance du même micro-organisme dans une hémoculture prélevée sur cathéter ou sur veine-puncture.8,9 Une source abdominale a été définie lorsque la candidémie était simultanée à une péritonite ou à un isolat de Candida spp. dans un drainage abdominal. Lorsqu’aucune infection focale n’a pu être démontrée, la source a été classée comme inconnue.

La comorbidité était définie comme une maladie ou une thérapie pouvant prédisposer les patients à l’infection, altérer les mécanismes de défense ou provoquer une déficience fonctionnelle, comme par exemple : diabète ; cirrhose du foie ; insuffisance rénale ; alcoolisme (>100 g d’alcool par jour) ; utilisateurs de drogues injectables ; maladie néoplasique active ; maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; maladie cardiaque grave avec insuffisance cardiaque symptomatique ; démence grave ; et administration de médicaments immunosuppresseurs (≥20 mg de corticostéroïdes chaque jour de façon régulière). Le pronostic de la maladie sous-jacente a été classé, selon les critères de McCabe et Jackson, comme rapidement fatal (lorsque le décès était attendu dans un délai ≤3 mois), ultimement fatal (lorsque le décès était attendu dans une période de >3 mois mais <5 ans) et non fatal (lorsque l’espérance de vie était ≥5 ans).10

Le traitement antifongique, qu’il soit empirique ou définitif (avant ou après que les résultats microbiologiques et les sensibilités soient connus, respectivement), a été considéré comme approprié si au moins un des antifongiques impliqués avait une activité in vitro contre un isolat de Candida spp. et si la dose et la voie d’administration étaient adéquates. L’état de choc a été défini comme une pression systolique de <90 mmHg qui ne répondait pas au traitement liquidien ou qui nécessitait un traitement médicamenteux vasoactif7. Le décès était considéré comme lié à l’infection sanguine s’il survenait avant la résolution des symptômes ou des signes ou dans les 7 jours suivant l’apparition de la candidémie, et s’il n’y avait pas d’autre explication ; sinon, le décès dans les 30 jours suivant l’apparition de la candidémie était considéré comme non lié à l’épisode.

Suivi

Les patients ont été observés à partir du diagnostic de candidémie jusqu’à 30 jours après, jusqu’au décès à l’hôpital ou jusqu’à la sortie de l’hôpital.

Analyse statistique

Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du programme SPSS (version 14.0 ; SPSS, Chicago, IL, USA). Les variables continues sont exprimées en moyenne ± SD ou en médiane (fourchette) selon leur homogénéité. Les variables catégorielles ont été comparées à l’aide du test χ2 ou du test exact de Fisher (si nécessaire). Les variables quantitatives ont été comparées à l’aide du test t de Student-Fisher ou de l’analyse de variance (ANOVA). Des tests non paramétriques ont été utilisés lorsque les conditions d’application n’étaient pas applicables. La signification statistique a été définie comme une valeur P bilatérale <0,05.

Les variables avec P ≤ 0,2 dans l’analyse univariée ont été analysées plus en détail en utilisant une analyse multivariée non conditionnelle par étapes (régression logistique) pour découvrir les facteurs indépendants associés à la mortalité. Aux fins de l’analyse, nous avons considéré la mortalité liée et non liée (dans les 30 jours suivant l’infection sanguine) ensemble et la période d’étude a été divisée en deux périodes selon l’introduction de l’échinocandine dans la pratique clinique (période A, 1994-2003 ; et période B, 2004-2008).

Résultats

Au cours des 15 années d’étude, 433 infections sanguines monomicrobiennes à Candida spp. sur 15 628 (3 %) épisodes d’hémoculture positive ont été signalées. Le tableau 1 présente les caractéristiques épidémiologiques et cliniques des épisodes de candidémie inclus dans l’étude. Le néoplasme hématologique et le cancer des organes solides étaient les comorbidités les plus fréquentes. Il y a eu 399 (92%) cas d’acquisition nosocomiale. Les foyers inconnus et les cathéters étaient les sources de candidémie les plus fréquentes (55% et 35%, respectivement). Un total de 262 (61%) épisodes de candidémie a été enregistré dans la première période d’étude (période A : 1994-2003) tandis que 171 (39%) épisodes ont été inclus dans la deuxième période (période B : 2004-2008). La mortalité a été notée dans 132 cas (30%) dans l’ensemble de la série. Il y a eu 94 décès (36 %) dans la période A et 38 (22 %) dans la période B (P = 0,03). Candida albicans était l’espèce la plus fréquente (211 ; 49% des cas), suivie de Candida parapsilosis (77 ; 18%), Candida tropicalis (62 ; 14%), C. glabrata (50 ; 12%), C. krusei (20 ; 5%) et d’autres espèces (13 ; 3%).