Dans ce numéro de Diabetes Care, le Dr Mayer Davidson propose que la prescription de metformine pour les patients atteints de prédiabète soit inappropriée (1). Nous sommes respectueusement en désaccord. L’hyperglycémie est un facteur de risque permanent d’effets indésirables sur la santé. Le degré et la durée de l’hyperglycémie sont associés au développement et à la progression des complications microvasculaires et macrovasculaires du diabète (2), et la prise en charge précoce et agressive de l’hyperglycémie dans le diabète de type 1 et de type 2 confère des avantages pour la santé tout au long de la vie (3,4). Nous croyons que l’approche de l’attente vigilante du Dr Davidson, ” suivre de près et introduire immédiatement la metformine lorsque leur glycémie répond aux critères du diabète… “, est inadéquate. De nombreuses études ont démontré qu’il existe un délai de 3 à 8 ans entre l’apparition et le diagnostic du diabète de type 2 (5), et qu’au moment du diagnostic, 8 à 16 % des patients présentent une rétinopathie diabétique, 17 à 22 % une microalbuminurie et 14 à 48 % une polyneuropathie périphérique (6,7). Une analyse épidémiologique récente des nouveaux cas de diabète au Royaume-Uni a démontré une augmentation statistiquement significative du risque de complications microvasculaires au moment du diagnostic chez les personnes identifiées auparavant comme prédiabétiques par rapport à celles dont la tolérance au glucose était normale (odds ratio ajusté de 1,76 pour la rétinopathie et de 1,14 pour la néphropathie) (8). Par conséquent, il n’y a aucune raison de ne pas prescrire la metformine, un traitement sûr, efficace et économique pour retarder ou prévenir le développement du diabète de type 2, aux personnes à haut risque. Cela dit, un certain nombre de mises en garde s’appliquent.

Premièrement, le programme de prévention du diabète (DPP) et, en fait, la plupart des autres grands essais de prévention du diabète ont étudié des personnes présentant un risque extrêmement élevé de progression vers le diabète de type 2 (9). Pour être éligibles, les sujets devaient présenter un surpoids ou une obésité et une intolérance au glucose (glycémie sur 2 heures après une charge orale de glucose de 75 g de 140 à 199 mg/dL) et une hyperglycémie à jeun (glycémie à jeun de 95 à 125 mg/dL). Comme l’a souligné le Dr Davidson, une série de groupes de consensus ont pris la décision pragmatique d’aligner des critères de diagnostic plus simples et plus couramment utilisés (HbA1c, glycémie à jeun) sur la tolérance au glucose altérée telle que définie par le test de tolérance au glucose oral sur 2 heures (1). Bien qu’ils permettent peut-être d’identifier un nombre comparable de personnes atteintes de “prédiabète”, il est bien connu que les critères de la glycémie à jeun et de l’HbA1c de l’American Diabetes Association n’identifient pas les mêmes personnes que les critères utilisés pour le recrutement dans le DPP. Par rapport au critère de référence de la glycémie sur 2 heures, qui est de 140 à 199 mg/dl, une glycémie à jeun de 100 à 125 mg/dl manque de spécificité et entraîne de nombreux diagnostics faussement positifs, tandis qu’une HbA1c de 5,7 à 6,4 % manque de sensibilité et entraîne de nombreux diagnostics faussement négatifs (10,11). L’application d’un traitement par le mode de vie ou la metformine à des personnes présentant un risque plus faible de diabète de type 2 réduira l’efficacité et le rapport coût-efficacité du traitement et, en ce qui concerne la metformine, peut réduire le rapport bénéfice/risque. Une approche de médecine de précision, avec un traitement par metformine réservé aux personnes à haut risque de progression vers le diabète de type 2, est optimale.

Deuxièmement, même au sein de la population apparemment homogène de l’étude DPP, il y avait une hétérogénéité substantielle de l’effet du traitement. Le groupe de recherche DPP a rapporté que la metformine était plus efficace chez les participants âgés de <60 ans, avec un IMC ≥35 kg/m2, avec des degrés plus importants d’hyperglycémie à jeun, et chez les femmes ayant des antécédents de diabète sucré gestationnel (12,13). Les personnes sélectionnées pour un traitement par metformine devraient avoir une forte probabilité d’en bénéficier. Cette approche de la médecine de précision, appelée “traitement personnalisé basé sur les bénéfices”, calcule la réduction du risque absolu d’un individu comme la différence entre le risque de l’individu sans traitement et avec traitement (14). Le groupe de recherche sur la DPP a mis au point des équations de risque qui utilisent les variables cliniques mesurées au départ de la DPP pour prédire le risque de progression vers le diabète et a démontré que les avantages du traitement par la metformine étaient limités à environ la moitié du groupe traité par la metformine qui présentait un risque plus élevé de progression vers le diabète de type 2 (15). Ainsi, bien que la DPP ait démontré que le traitement à la metformine fonctionne, le fait de se concentrer uniquement sur les résultats globaux du traitement peut conduire à la conclusion erronée que le traitement à la metformine apporte les mêmes avantages à tous ceux qui le reçoivent. La médecine personnalisée exige de comprendre l’hétérogénéité des effets du traitement, ce qui permet de quantifier les avantages et les risques afin de faciliter un traitement sur mesure basé sur les avantages et de s’assurer que les personnes sélectionnées pour un traitement à la metformine sont susceptibles d’en bénéficier.

Troisièmement, le Dr Davidson utilise les données de l’étude de lavage de la metformine du DPP et de l’étude des résultats du programme de prévention du diabète (DPPOS) pour soutenir que parce que la metformine peut ne pas provoquer de changements durables dans la physiopathologie du prédiabète, elle ne devrait pas être utilisée pour la prévention du diabète. Nous ne sommes pas d’accord avec cet argument. Les traitements antihypertenseurs et hypolipidémiants ne sont efficaces que s’ils sont poursuivis. Personne ne soutiendrait qu’ils ne devraient pas être utilisés parce que leurs effets sur la pression artérielle et le cholestérol disparaissent à l’arrêt du traitement. Les complications et les comorbidités du diabète surviennent en fonction du degré et de la durée de l’hyperglycémie. La modélisation par simulation informatique a démontré que la metformine retardait l’apparition du diabète de 3,4 ans et permettait potentiellement une réduction absolue de 8 % du risque de développement du diabète de type 2 sur 30 ans, réduisant ainsi l’exposition glycémique cumulée au cours de la vie et, ce faisant, retardant ou prévenant le développement des complications et les diminutions de la qualité de vie liée à la santé qui les accompagnent (16).

Quatrièmement, l’argument du Dr Davidson selon lequel “l’utilisation de la metformine… augmenterait considérablement les coûts des médicaments pour les payeurs ainsi que pour de nombreux individus” n’est pas soutenu par les preuves. La metformine est peu coûteuse, et les analyses économiques de la DPP et de la DPPOS ont démontré que dans une analyse en intention de traiter sur 10 ans, le traitement à la metformine est économique par rapport au placebo – c’est-à-dire qu’il réduit les coûts et améliore les résultats de santé (15). On peut raisonnablement s’attendre à ce que l’utilisation sélective de la metformine chez les personnes qui ont le plus de chances d’en tirer un bénéfice permette de réaliser des économies encore plus importantes.

Enfin, nous soulignons qu’il existe une demande nationale de pharmacothérapie pour améliorer la santé. En 2018, 70 % de la population américaine, tous groupes d’âge confondus, ont déclaré avoir utilisé des compléments alimentaires pour leurs bienfaits sur la santé et le bien-être (17). Les revenus de la production de vitamines et de suppléments nutritionnels aux États-Unis ont dépassé 32 milliards de dollars en 2019 (18). Nombre de ces compléments, dont la cannelle, le chrome, l’acide α-lipoïque et le melon amer, sont spécifiquement commercialisés pour le diabète et sa prévention. Autoriser la commercialisation et la vente de ces thérapies non éprouvées pour la prévention du diabète et refuser aux personnes à haut risque la metformine, un traitement éprouvé sûr, efficace et économique, est une erreur.

En conclusion, nous pensons que la metformine devrait être utilisée pour traiter le prédiabète de manière sélective. L’efficacité, la sécurité et le rapport coût-efficacité du traitement par la metformine ont été démontrés chez des personnes à très haut risque. L’assurance d’obtenir les mêmes effets bénéfiques est plus sûre lorsque le traitement à la metformine est prescrit aux personnes qui répondent aux critères d’admissibilité du DPP. Compte tenu de l’hétérogénéité de l’effet du traitement, la thérapie à la metformine devrait également être limitée aux personnes qui sont les plus à risque et les plus susceptibles d’en bénéficier, y compris celles qui sont plus jeunes, plus obèses, plus hyperglycémiques ou qui ont des antécédents de diabète sucré gestationnel. Nous rejetons l’argument du Dr Davidson selon lequel le traitement agressif précoce du prédiabète chez les personnes présentant un risque très élevé de développer un diabète ne présente aucun avantage si le processus pathophysiologique sous-jacent n’est pas modifié. L’utilisation précoce de la metformine peut retarder l’émergence d’une hyperglycémie manifeste mais souvent non reconnue qui entraîne des complications microvasculaires et neuropathiques et est associée à un risque cardiovasculaire accru. En retardant ou en prévenant l’apparition du diabète, le traitement par metformine est susceptible d’avoir des avantages directs sur les complications à long terme et la qualité de vie liée à la santé.

• © 2020 par l’American Diabetes Association

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