Abstract

La migraine est considérée comme une maladie neurovasculaire impliquant une dilatation des artères cérébrales. Les donneurs d’oxyde nitrique (NO) induisent la dilatation des artères cérébrales et extracrâniennes et la migraine, mais le NO a plusieurs mécanismes d’action en plus de sa vasodilatation médiée par le guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Nous avons examiné si le sildénafil (Viagra®), un inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase 5 (PDE5), qui agit exclusivement en augmentant le GMPc, peut induire la migraine et la dilatation des artères cérébrales. Nous avons inclus 12 patients souffrant de migraine sans aura dans cette étude croisée en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle un placebo ou 100 mg de sildénafil ont été administrés par voie orale sur deux jours distincts. La vitesse du flux sanguin dans l’artère cérébrale moyenne (Vmca) a été enregistrée par échographie Doppler transcrânienne et le flux sanguin cérébral régional dans le territoire de l’artère cérébrale moyenne (rCBFmca) a été mesuré par TEMP (tomographie par émission monophotonique) et inhalation de xénon 133. Les diamètres des artères radiales et temporales ont été étudiés par échographie à haute fréquence. La réaction au mal de tête, la sensibilité des muscles péricrâniens, la pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été mesurées à plusieurs reprises. Nous avons constaté que la crise de migraine était induite par le sildénafil chez 10 des 12 patients migraineux et par le placebo chez deux des 12 patients (P = 0,01). La Vmca (P = 0,1) et la FBCMr (P = 0,93) sont restées inchangées après la prise de sildénafil. Le diamètre des artères temporale (P = 0,47) et radiale (P = 0,87) et la sensibilité péricrânienne (P = 0,16) n’ont pas été affectés par le sildénafil. Les pressions artérielles systolique et diastolique sont restées inchangées, mais la fréquence cardiaque est passée d’une moyenne de 62 ± 2 à 74 ± 3 battements/min (P = 0,01) après la prise de sildénafil. Nos résultats démontrent que la migraine peut être induite par un mécanisme dépendant du GMPc, et nous montrons pour la première fois que cela se produit sans dilatation initiale de l’artère cérébrale moyenne. Nous proposons que les mécanismes de déclenchement puissent résider dans les terminaisons nerveuses sensorielles périvasculaires ou dans le tronc cérébral. Cependant, d’autres sites d’action sont également possibles et des études futures sont nécessaires pour élucider ce point. Dans le cadre de l’utilisation clinique du sildénafil, les patients migraineux doivent être informés du risque de crises migraineuses.

Introduction

La recherche de nouveaux mécanismes causaux impliqués dans la migraine dépend des études réalisées chez les patients puisqu’il n’existe aucun modèle animal validé. Cependant, l’étude des crises spontanées est difficile et ne peut le plus souvent être réalisée que quelques heures après leur apparition. Cela complique l’interprétation du rôle causal des résultats anormaux. L’étude de l’induction expérimentale de la migraine, en revanche, peut révéler des mécanismes importants impliqués dans le déclenchement de la crise.

Le trinitrate de glycéryle (GTN), un promédicament de l’oxyde nitrique (NO), induit des crises de migraine indiscernables des crises spontanées chez ∼80% des migraineux (Thomsen et al., 1994). Le traitement des crises de migraine spontanées par un inhibiteur des oxyde nitrique synthases, enzymes qui catalysent la production de NO, est efficace chez 60 % des patients (Lassen et al., 1997). Dans les expériences animales, la perfusion de GTN est associée à des changements inflammatoires dans les méninges et elle potentialise l’expression du gène précoce immédiat c-fos dans le noyau caudal du nerf trijumeau dans le tronc cérébral (Jones et al., 2001 ; Reuter et al., 2001). Ainsi, le NO peut non seulement initier la crise migraineuse mais aussi être impliqué dans la propagation de la douleur tout au long de la crise.

De plus, il existe des preuves d’une diaphonie entre le NO et le neurotransmetteur calcitonin gene-related peptide (CGRP), dont on a constaté qu’il était libéré pendant les crises migraineuses (Goadsby et al, 1990) au niveau des nucléotides cycliques, et il est suggéré que les effets vasodilatateurs du NO et du CGRP interagissent à ce niveau (Gray et Marshall, 1992 ; Wei et al., 1992 ; Pelligrino et Wang, 1998). Cependant, ces liens sont encore discutés et étudiés, et leur rôle dans l’induction de la migraine n’est pas entièrement clarifié.

Le principal effet du NO est d’activer la guanylate cyclase soluble intracellulaire et de catalyser ainsi la formation de guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Cependant, le NO a une variété d’autres actions, telles que la liaison aux canaux ioniques, l’activation des phosphokinases, et peut-être l’activation directe des fibres nerveuses nociceptives via la formation de radicaux libres tels que les ions hydroxyle (Garthwaite et Boulton, 1995). Il reste à démontrer lequel de ces mécanismes est le plus important dans la migraine.

Pour répondre à cette question, nous avons mené un essai croisé en double aveugle comparant l’effet du placebo à celui du sildénafil (Viagra®), un inhibiteur hautement sélectif de la phosphodiestérase 5 (PDE5), qui est la principale enzyme responsable de la dégradation du GMPc. L’inhibition de cette enzyme entraîne une accumulation de GMPc, et l’effet du sildénafil imite donc l’un des effets du NO (activation de la guanylate cyclase soluble et augmentation de la formation de GMPc) mais pas ses autres effets. Notre étude a apporté une réponse claire à cette question et a également, de manière inattendue, modifié notre vision de l’importance de la dilatation initiale de l’artère cérébrale moyenne dans la migraine.

Méthodes

Patients et conception de l’étude

Il s’agissait d’une étude croisée en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, dans laquelle des patients migraineux ont reçu à deux reprises, à au moins une semaine d’intervalle, une dose de sildénafil (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Danemark) 100 mg ou un placebo dans une capsule de gélatine non transparente. Une infirmière non impliquée dans l’étude a organisé la randomisation, la moitié des patients devant recevoir le sildénafil et l’autre moitié le placebo le premier jour. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique du comté de Copenhague et les autorités sanitaires danoises et a été menée conformément à la déclaration d’Helsinki II. Tous les patients ont été recrutés au Danish Headache Centre et ont donné leur consentement éclairé avant d’être inclus. Nous avions pour objectif d’inclure 12 patients souffrant de migraine sans aura. Ils avaient une fréquence de crises comprise entre une et trois toutes les 6 semaines et pas plus de 6 jours de céphalées de tension par mois. Ils étaient par ailleurs en bonne santé, avaient un poids corporel compris entre 60 et 90 kg et ne prenaient aucun médicament quotidiennement, à l’exception des contraceptifs. Au total, 17 patients étaient éligibles mais cinq d’entre eux ont abandonné après le premier jour de l’étude (deux hommes et trois femmes) et ont été remplacés, ce qui a laissé 12 patients pour terminer l’étude (12 femmes). Ils avaient un âge moyen de 37,3 ± SEM, 3,2 ans et un poids corporel moyen de 69 ± 2,8 kg. Trois des abandons n’ont pas souhaité continuer, en raison de l’induction d’une crise de migraine sévère le premier jour de l’étude, deux après le sildénafil et un après le placebo. L’un d’entre eux souffrait de la peur des aiguilles et n’a pas pu terminer la première journée d’étude (placebo) en raison d’une hyperventilation, et un autre a eu une attaque de syncope légère après le placebo à la fin de la première journée d’examen et n’a pas souhaité revenir.

Les jours d’examen, nous avons mesuré les valeurs de base après 30 min de repos et le sujet a été maintenu pour observation et mesures en position couchée dans un environnement calme pendant une période de 180 min. Des acquisitions SPECT (single photon emission computed tomography) ont été réalisées au début de l’examen et après 60 et 120 minutes. Les mesures suivantes ont été effectuées au début de l’étude et toutes les 15 minutes pendant 180 minutes : échographie Doppler transcrânienne (TCD), diamètre des artères radiale et temporale, pression artérielle, fréquence cardiaque et score des maux de tête. Chez un patient, il n’a pas été possible de mesurer le débit sanguin cérébral (DSC) et le diamètre de l’artère temporale les deux jours de l’étude en raison de problèmes techniques.

Enregistrements des céphalées

L’intensité des céphalées a été notée sur une échelle verbale de 0 à 10, où 1 représente une céphalée très légère (y compris une sensation de pression ou d’élancement), 5 une céphalée d’intensité modérée et 10 la pire céphalée possible (Iversen et al., 1989). Les caractéristiques des maux de tête, leur localisation, les effets secondaires et la prise de médicaments ont été enregistrés et tous les sujets ont poursuivi ces enregistrements toutes les heures à la maison jusqu’à 13 h après l’administration du médicament.

Échographie Doppler transcrânienne

Une moyenne temporelle de la vitesse sanguine maximale dans l’artère cérébrale moyenne (Vmca) a été enregistrée bilatéralement par TCD (2 MHz, Multidop X Doppler ; DWL, Sipplingen, Allemagne) avec des mesures simultanées du CO2 end-tidal (PetCO2). La moyenne de quatre mesures, comprenant chacune environ quatre cycles cardiaques sur un intervalle de 30 s, a été utilisée. Un point fixe pour la mesure de la Vmca a été choisi le long de l’artère cérébrale moyenne, et a été utilisé tout au long de l’étude chez chaque individu (Kruuse et al., 2000). L’artère cérébrale moyenne a été choisie pour la mesure en raison de sa meilleure reproductibilité que les mesures dans les artères cérébrales postérieures ou antérieures, comme l’ont montré des études méthodologiques antérieures (Thomsen et Iversen, 1993) et parce que le calendrier des mesures ne permettait de mesurer qu’un seul ensemble d’artères pendant l’étude. Il n’existe pas de techniques disponibles pour mesurer le diamètre des artères pial. Seuls les patients souffrant de migraine sans aura ont été étudiés, et donc l’artère cérébrale postérieure ne présentait pas un intérêt majeur dans la présente étude, compte tenu de la moins bonne reproductibilité de la mesure.

SPECT

Les mesures du CBF ont été réalisées par inhalation de xénon 133 et par tomographie par émission monophotonique (SPECT), à l’aide d’une caméra dédiée au cerveau (Ceraspect ; DSI, Waltham, MA, USA) avec un cristal NaI annulaire stationnaire et un système de collimateur à rotation rapide, et d’un protocole dynamique d’inhalation de 133Xe utilisant l’algorithme de Kanno-Lassen (Kanno et Lassen, 1979 ; Kruuse et al, 2000). Nous avons utilisé un Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Danemark) pour mesurer la PeCO2 et un Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C ; Randers, Danemark) pour l’administration du 133Xe. On a calculé le DBC régional moyen (DBCr) dans la zone de perfusion de l’artère cérébrale moyenne (DBCrmca) pour chaque côté. Comme il n’y avait pas de changement lorsque les deux côtés étaient analysés séparément, la moyenne des rCBFmca gauche et droite a été utilisée. Le CBF global (gCBF) a également été calculé.

Diamètres des artères temporales et radiales

Nous avons mesuré le diamètre de la branche frontale de l’artère temporale superficielle et le diamètre de l’artère radiale à proximité du pli distal palmaire du poignet à l’aide d’un appareil à ultrasons haute résolution (Dermascan C ; Cortex Technology, Hadsund, Danemark) (20 MHz, bande passante 15 MHz) (Nielsen et al., 1993). Des marques ont été tracées sur la peau pour s’assurer que les mesures répétées étaient effectuées au même endroit et pour garantir la reproductibilité des mesures d’un jour à l’autre.

Score de sensibilité

La sensibilité des muscles péricrâniens a été enregistrée par palpation bilatérale de huit paires d’insertions musculaires et tendineuses (muscles masséter, temporal, frontal, sternocleidomastoïde et trapèze, processus coronoïde et mastoïde, et insertions musculaires du cou) selon le système de notation de la sensibilité totale sur une échelle à quatre points (0-3) (Langemark et Olesen, 1987).

Statistiques

Toutes les valeurs sont présentées en tant que moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM), et P < 0,05 a été considéré comme significatif.

La taille de l’échantillon a été choisie sur la base des résultats d’études antérieures similaires réalisées par notre groupe montrant l’induction de la migraine chez huit des 10 patients après l’administration de donneurs de NO et chez un des 10 après le placebo et des changements dans les paramètres hémodynamiques cérébraux d’au moins 5-10 % (Thomsen et al, 1994). Les principaux critères d’évaluation étaient l’induction d’une migraine similaire à une crise de migraine habituelle, analysée à l’aide du test de McNemar.

Les scores totaux de sensibilité et de céphalée ont été tracés en fonction du temps, et l’aire sous la courbe et les réponses maximales ont été comparées à l’aide du test de la somme des rangs de Wilcoxon.

L’aire sous la courbe calculée a été choisie comme mesure sommaire lors de l’analyse des différences de réponse (Vmca, CBF, rCBFmca, diamètres des artères, pression artérielle, fréquence cardiaque, PeCO2) entre les traitements, et les valeurs ont été comparées à l’aide du test t apparié. Les changements dans le temps pour chaque variable de chaque jour de traitement ont été analysés par une analyse de variance à deux voies avec les facteurs temps et sujet, et l’analyse a été répétée pour chaque variable individuelle (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

Le jour du placebo, un patient a souffert de migraine pendant l’examen et a dû prendre un médicament de secours à 90 min. Les données suivant ce point temporel du jour placebo ont été exclues de l’analyse ultérieure.

Résultats

Une dose de 100 mg de sildénafil a induit des symptômes similaires aux crises de migraine habituelles du patient chez 10 des 12 patients souffrant de migraine sans aura. Neuf de ces patients remplissaient les critères de la migraine sans aura de l’International Headache Society, et un patient a pris des médicaments contre la migraine avant de remplir complètement ces critères (tableau 1). Après le placebo, une migraine sans aura a été induite chez deux des 12 patients. Ainsi, le sildénafil a induit significativement plus de crises de migraine que le placebo (P = 0,01). Tous les patients ont indiqué que les symptômes étaient similaires à ceux de leur crise de migraine habituelle. Un patient a signalé une légère céphalée passagère les deux jours et un autre n’a signalé aucune céphalée les deux jours. Le temps médian pour atteindre le score maximal de la céphalée était de 4,5 heures après l’administration du sildénafil. L’intensité de la céphalée a progressé lentement au fil du temps. Le score médian de la céphalée maximale au cours des 3 premières heures était de 0 (plage 0-8) après le placebo et de 1 (plage 0-9) après le sildénafil (P = 0,61). Pour la période d’observation totale de 13 heures après l’administration du sildénafil, le score médian de la céphalée de pointe était de 0 (intervalle 0-9) pour le placebo et de 6,5 pour le sildénafil (intervalle 0-10) (P = 0,02) (Fig. 1B). L’aire sous la courbe des céphalées différait significativement entre les traitements par placebo et par sildénafil (P < 0,005).

Neuf patients ont pris des médicaments pour traiter leur crise de migraine et un a essayé de dormir pendant la crise. Tous les patients, sauf un, ont bien répondu à leur traitement habituel de la migraine, qui était le plus souvent un triptan (tableau 1). Après le sildénafil, un patient a signalé des palpitations de très courte durée, quatre patients se sont plaints de congestion nasale, neuf ont ressenti une chaleur au niveau du visage ou du corps et tous les patients ont présenté des bouffées vasomotrices objectives. Après le placebo, huit patients ont présenté des bouffées vasomotrices objectives et six ont signalé une sensation de chaleur ; aucun n’a présenté de congestion nasale ou de palpitations.

La FBCg (P = 1,0) et la FBCmcr (P = 0,93) n’ont pas différé entre le sildénafil et le placebo. Le FBCrmca de base était de 49,1 ± 2,1 ml/100 g de tissu cérébral/min le jour du placebo et de 49,4 ± 1.7 ml/100 g de tissu cérébral/min le jour du sildénafil. La PeCO2 (P = 0,18) et la Vmca (P = 0,1) n’ont pas différé entre le placebo et le sildénafil et sont restées inchangées par rapport aux valeurs initiales (P = 0,4 les deux jours pour la PeCO2 ; P = 0,57 et P = 0,82 pour la Vmca) (Fig. 2). Chez cinq patients, les critères de migraine ont été remplis au cours de la période de 3 heures passée au laboratoire. Quatre de ces patients ont signalé une céphalée unilatérale initiale, dont l’une s’est transformée en céphalée bilatérale en 45 minutes. La Vmca et la FBCmc n’ont montré aucun changement systématique du côté de la céphalée par rapport au côté sans céphalée avant ou pendant la migraine.

Aucune modification significative du diamètre des artères radiales (P = 0,87) ou temporales (P = 0,47) n’a été observée après la prise de sildénafil par rapport au placebo.

Les pressions artérielles systolique et diastolique sont restées inchangées mais la fréquence cardiaque a augmenté d’une moyenne de 62 ± 2 à 74 ± 3 battements/min au cours de la première heure après le sildénafil (P = 0,01).

Il n’y a pas eu de différence dans le score de sensibilité d’un côté ou de l’autre ou dans le score de sensibilité total entre le placebo et le sildénafil (P = 0,16). Le score médian de sensibilité totale était de 0 (intervalle 0-17) au départ le jour du placebo et de 2 (intervalle 0-24) au départ le jour du sildénafil. Seuls deux des cinq patients ayant subi une crise de migraine pendant la période d’observation de 3 h ont montré une augmentation du score de sensibilité totale ; ceci n’a pas été observé le jour du placebo (P = 0,5).

Discussion

Pendant plus d’une décennie, nous avons exploré des méthodes d’induction expérimentale de la migraine afin de comprendre la biologie de base de la maladie et de développer de nouvelles cibles pour le développement de médicaments pour cette condition invalidante (Iversen, 1995 ; Humphrey et al., 2001). Le GTN, donneur de NO, provoque des céphalées chez des volontaires normaux et des migraines chez les migraineux (Olesen et al., 1995). Chez les migraineux, une légère céphalée temporaire survient pendant la perfusion, concomitante à une dilatation des artères cérébrales moyennes et temporales, et cette céphalée revient généralement à la ligne de base peu après la perfusion. Cependant, 5 heures en moyenne après la perfusion de GTN, les patients ressentent des céphalées croissantes et des symptômes d’accompagnement similaires à ceux de leurs crises migraineuses spontanées habituelles. Ces crises de migraine sont soulagées par le sumatriptan dans la même mesure que les crises de migraine spontanées. La dilatation marquée de l’artère cérébrale disparaît peu après la perfusion et bien avant que la crise migraineuse ne se développe.

Une dilatation immédiate similaire de l’artère cérébrale moyenne a été observée après le traitement par d’autres substances induisant la migraine, telles que l’histamine, le CGRP et le dipyridamole, et a donc été considérée comme jouant un rôle causal dans l’induction des crises migraineuses (Olesen et al., 1995). Cependant, la présente étude montre clairement que la migraine peut être induite sans une dilatation initiale similaire de l’artère cérébrale moyenne. Le temps médian jusqu’au pic de la céphalée est presque égal à celui observé après le GTN, ce qui suggère que des voies similaires sont activées malgré l’absence de dilatation significative de l’artère. La présente étude indique donc que l’action du NO, qui élève le GMPc, semble jouer un rôle important dans l’induction de la migraine. Premièrement, le sildénafil n’a pas d’autre action que d’inhiber la dégradation du GMPc ; deuxièmement, il était au moins aussi efficace que le GTN pour provoquer la migraine. Il était plus efficace que le CGRP et probablement aussi plus efficace que l’histamine (Lassen et al., 1996, 2002). Il faut toutefois noter que les présentes constatations n’excluent pas la possibilité que le NO soit impliqué dans l’induction de la migraine par d’autres mécanismes également, mais d’autres études portant sur d’autres mécanismes d’action séparément sont nécessaires pour élucider ce point.

Le sildénafil est un inhibiteur très sélectif de l’enzyme PDE5 qui dégrade le GMPc (Wallis, 1999). La PDE5 est localisée à plusieurs endroits différents dans l’organisme, y compris dans le muscle lisse vasculaire du pénis. Cette dernière localisation est à l’origine de l’utilisation du sildénafil comme remède à l’impuissance masculine. Il n’existe pas encore d’études publiées montrant les effets du sildénafil sur la dilatation des artères cérébrales en général ou sur le rôle spécifique de la PDE5 dans la régulation du tonus des artères cérébrales humaines. Cela est dû en partie à la difficulté d’obtenir suffisamment de tissus humains pour l’analyse enzymatique et à la disponibilité limitée des inhibiteurs sélectifs de la PDE5. Toutefois, le réveil de l’intérêt pour le rôle des phosphodiestérases liées au GMPc dans le cerveau et la circulation cérébrale permettra très probablement de faire la lumière sur cet aspect dans un avenir proche.

Dans des études préliminaires, nous avons constaté la présence à la fois de l’ARNm de la PDE5A et de la protéine PDE5A dans les artères cérébrales moyennes, basilaires et méningées humaines obtenues à partir d’examens post-mortem (non publié). Ceci est cohérent avec la découverte que la protéine PDE5A est présente et active dans l’artère basilaire du cobaye (Kruuse et al., 2001). On a également signalé récemment la présence de la PDE5 dans le tissu cérébral, principalement dans le cervelet et l’hippocampe, et dans le ganglion cervical supérieur (Giorgi et al., 1994 ; Loughney et al., 1998 ; Giordano et al, 2001), et le sildénafil a été suspecté d’avoir des effets centraux chez l’homme (Schultheiss et al., 2001).

La concentration plasmatique après ingestion de 100 mg de sildénafil est de 1 µg/ml et est maximale après ∼1 h (Jackson et al., 1999). L’augmentation intracellulaire de la GMPc et le renforcement de la relaxation par le NO se produisent bien en dessous de cette concentration plasmatique de sildénafil (Jeremy et al., 1997 ; Ballard et al., 1998). Grâce à la conception de l’étude et au nombre de patients inclus, nous avions déjà pu détecter une modification de 6 % du diamètre des artères cérébrales moyennes (Kruuse et al., 2000). À notre grande surprise, le sildénafil n’a pas été en mesure de dilater les artères cérébrales moyennes de manière significative à la dose actuellement utilisée lorsque nous avons inclus un nombre similaire de sujets. Ainsi, l’augmentation de la GMPc dans les cellules musculaires lisses peut ne pas être suffisante pour une réponse dilatatrice. Cela pourrait être dû à un faible niveau de base de production de GMPc dans les artères cérébrales ou à une élimination rapide par les phosphodiestérases dégradant le GMPc autres que la PDE5. Il est également possible que la PDE5 présente dans les artères cérébrales soit une isoforme qui n’est pas suffisamment inhibée par le sildénafil, ou que le sildénafil ne soit pas bien distribué dans les cellules musculaires lisses des artères cérébrales.

Le seuil possible d’induction de la douleur par la dilatation artérielle n’est pas connu, ce qui ne permet pas d’exclure la possibilité que même une dilatation mineure (non mesurable par les méthodes utilisées ici) soit importante. Cependant, on a constaté que la variation quotidienne normale de la vitesse du sang est de 16 % et que la variation d’un battement de cœur à l’autre est de 10 % pour l’artère cérébrale moyenne (Thomsen et Iversen, 1993), et cela n’est pas associé à des maux de tête. Des études antérieures ont montré qu’une variation initiale de la vitesse du sang au-dessus de ce seuil est associée à des céphalées concomitantes et au développement ultérieur de la migraine (Thomsen et al., 1994 ; Lassen et al., 1995, 2002). Comme le sildénafil n’a pas modifié de manière significative le diamètre des artères cérébrales moyennes avec des méthodes similaires à celles utilisées dans les études précédentes sur l’induction de la migraine, nous proposons que le site d’action du sildénafil dans l’induction de la migraine soit les terminaisons nerveuses sensorielles périvasculaires ou le SNC, y compris le tronc cérébral. Cela semble cohérent avec des études antérieures montrant que le sildénafil agit non seulement sur les cellules musculaires lisses vasculaires mais aussi sur les fibres nerveuses sensorielles dans la stimulation de l’érection pénienne (Ballard et al., 1998 ; Medina et al., 2000), et qu’il module les voies centrales du NO-cGMP dans le cerveau du rat (Sato et al., 2001). L’augmentation du GMPc active les protéines kinases dépendantes des nucléotides cycliques et les canaux ioniques dépendant des nucléotides cycliques dans les tissus vasculaires et peut-être neuronaux (Garthwaite et Boulton, 1995). Cela pourrait provoquer une hyperexcitabilité des terminaisons nerveuses périvasculaires et des fibres nerveuses sensorielles, ou faciliter la transmission des impulsions dans le SNC. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour une compréhension complète des mécanismes et des interactions possibles avec les effets d’autres molécules de signalisation, telles que le CGRP.

La possibilité que l’effet migraineux du sildénafil soit causé par un effet sur les veines cérébrales ne peut être exclue. Cependant, on a constaté que le sildénafil n’a qu’un effet mineur sur les veines (Jackson et al., 1999 ; Wallis et al., 1999). De plus, l’application de la manœuvre de Queckensted pour augmenter la pression sur les sinus veineux n’a pas augmenté la douleur chez les patients migraineux pendant une crise de migraine, ce qui plaide contre un rôle de la dilatation des sinus veineux dans la douleur migraineuse (Daugaard et al., 1998).

Si le sildénafil induit la migraine en augmentant la réactivité des neurones centraux de la douleur, il devrait être possible de démontrer une augmentation des réponses aux stimuli sensoriels. Cependant, nous n’avons pas trouvé d’augmentation significative de la sensibilité des muscles péricrâniens dans la phase initiale de génération de la céphalée, ce qui plaide contre une sensibilisation primaire du SNC. Nous sommes donc favorables à l’hypothèse selon laquelle la sensibilisation et l’hyperexcitabilité des terminaisons nerveuses sensorielles périvasculaires ou des neurones sensoriels de premier ordre sont impliquées dans la génération de la migraine. Cependant, de nouvelles études appliquant des techniques de mesure quantitative des effets des composés générateurs de migraine sur le système nerveux sensoriel devraient être réalisées afin d’élucider cet aspect de la génération de la migraine.

Les présents résultats sont non seulement importants pour notre compréhension des mécanismes de la migraine mais ont également des implications pour l’utilisation clinique du sildénafil dans l’impuissance masculine. Étant donné que 80 % des migraineux sont susceptibles d’avoir une crise de migraine après l’utilisation du sildénafil à une dose thérapeutique, les patients devraient être avertis dans la notice que, s’ils sont migraineux, il y a une forte probabilité d’avoir une crise après l’utilisation du sildénafil.

En conclusion, la présente étude suggère un nouveau mécanisme biochimique d’induction de la migraine qui semble indépendant d’une dilatation initiale des artères cérébrales moyennes. Dans l’utilisation clinique du sildénafil, une meilleure information sur le risque de migraine devrait être donnée.

Reconnaissance

Nous remercions les patients pour leur participation, L. Elkaer, K. Brunsgaard et O. Jonassen pour l’assistance technique et H. Dige-Petersen pour l’utilisation du matériel. Pfizer A/S, Danemark, a fourni les comprimés de sildénafil. L’étude a été soutenue par des subventions de l’Université de Copenhague et de la Fondation P. Carl Petersens.