L’incidence de la dépression clinique est élevée, touchant jusqu’à 4,3 % des résidents chinois.1 Les monothérapies antidépressives sont inefficaces chez de nombreux patients2. De plus, environ un tiers des patients souffrant de troubles dépressifs majeurs ne connaissent pas d’amélioration satisfaisante avec leurs traitements, et voient donc leur diagnostic modifié en dépression résistante au traitement (DRT).2 Le diagnostic de DRT est posé lorsque les patients qui, malgré des traitements appropriés (en termes de dose et de durée) avec au moins deux antidépresseurs différents, ne présentent pas d’amélioration nette, comme l’indique une réduction du score de l’échelle d’évaluation de Hamilton pour la dépression à 17 items (Ham-D-17) inférieure à 50 %.3,4

Des études antérieures ont examiné les options thérapeutiques pour la DRT, y compris les traitements d’augmentation.4-6 De bons résultats ont été rapportés pour la combinaison du lithium avec des antidépresseurs classiques, ainsi que pour la combinaison de la triiodothyronine avec la buspirone.7 De plus, il a été suggéré que les antipsychotiques atypiques (AAP), tels que l’olanzapine, peuvent être utilisés en synergie avec le traitement par la fluoxétine.8

On pense que la dépression est un trouble neuromodulateur impliquant les systèmes de la noradrénaline (NE) et de la sérotonine (5-HT) ; certaines études ont également impliqué la transmission de la dopamine dans le système limbique dans la dépression.9 La venlafaxine est un inhibiteur double du recaptage de la NE et de la 5-HT qui a été recommandé pour la dépression bipolaire par la Food and Drug Administration américaine. La venlafaxine s’est précédemment révélée utile pour améliorer les symptômes émotionnels et cognitifs9 et a été un traitement efficace de la dépression majeure.2,10 Il a été suggéré que les AAP qui antagonisent les récepteurs 5-HT2 pourraient renforcer les effets antidépresseurs des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine.9 Nous avons donc émis l’hypothèse que la quétiapine, qui antagonise les récepteurs 5-HT2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques de type 1 et 3 et les récepteurs histaminergiques de type 1, pourrait renforcer l’efficacité thérapeutique de la venlafaxine en augmentant les taux synaptiques de 5-HT et de DA. La présente étude a examiné si l’efficacité de la venlafaxine dans le traitement du TRD pouvait être améliorée en l’associant à la quétiapine.

Matériel et méthodes

Données cliniques

Une cohorte de 95 patients (46 hommes, 49 femmes) atteints de TRD a été recrutée dans cette étude de janvier 2009 à juin 2011. Les patients ont été répartis aléatoirement en un groupe expérimental (N=49 ; 24 hommes, 25 femmes) et un groupe témoin (N=46 ; 22 hommes, 24 femmes) par tirage au sort. Le groupe témoin était âgé de 23 à 66 ans, avec un âge moyen de 42,6 ans (écart-type : 5,4), et le groupe expérimental était âgé de 21 à 63 ans, avec un âge moyen de 41,8 ans (écart-type : 5,9). L’étude a été approuvée par notre comité d’éthique local. Un consentement écrit a été obtenu de tous les patients au moment de leur inscription à l’étude.

Les critères d’inclusion étaient un diagnostic de TRD et l’absence d’utilisation antérieure de venlafaxine ou de quétiapine. Un diagnostic de TRD était accepté lorsque les critères diagnostiques du CCMD-3 et du DSM-IV pour les épisodes dépressifs étaient remplis ; le score de Ham-D-17 du patient était ≥20 ; et le patient n’avait pas obtenu une réduction du score de Ham-D-17 d’au moins 50 % avec les traitements antidépresseurs précédents (au moins deux traitements antidépresseurs différents avec une posologie et une durée cliniquement appropriées).

Traitement

Après une phase de lavage médicamenteux d’une semaine, les patients ont commencé une période de traitement de 8 semaines conformément à leur affectation de groupe. Pendant les 4 premiers jours, tous les sujets ont reçu du chlorhydrate de venlafaxine, capsules à libération prolongée de 75 mg uniquement (Yi-Nuo-Si, de Pfizer). À partir du 5e jour, les patients du groupe expérimental ont également reçu de la quétiapine (Si-Rui-Kang, d’AstraZeneca, 200 mg par capsule) à raison de 100 mg/jour. La dose de quétiapine a ensuite été augmentée de 50 à 100 mg/jour tous les 3 jours. La dose finale de quétiapine était de 200 à 400 mg/jour, avec une dose moyenne de 324,42 (écart-type : 56,35) mg. Parallèlement, à partir du 7ème jour, la dose de venlafaxine pour les deux groupes a été augmentée à 225 mg/jour et ajustée en fonction de la réponse du patient au(x) médicament(s).

Evaluation

La Ham-D-17 et l’échelle d’anxiété de Hamilton (Ham-A) ont été administrées 1 jour avant la période de traitement et ensuite toutes les 2 semaines pendant la période de traitement. L’échelle des symptômes émergents du traitement (TESS) a également été administrée toutes les deux semaines pendant la période de traitement. Un score Ham-D-17 <7 : guérison ; un taux de réduction supérieur à 50 % suggérait une efficacité ; plus de 25 % suggérait un progrès/une amélioration ; et moins de 25 % de changement suggérait un effet non fonctionnel. Les scores Ham-A et TESS ont été utilisés comme indices associés. La pression artérielle, le poids corporel, le panel complet de numération sanguine, le panel biochimique complet, le niveau de prolactine plasmatique et l’électrocardiogramme des patients ont été évalués au début de l’étude et 2 semaines après le début du traitement.

Analyse statistique

Toutes les données ont été représentées sous forme de moyennes (écarts types ) et analysées avec le logiciel SPSS 12.0 (Chicago, IL, États-Unis). Des tests χ2 et t ont été appliqués, et α <0,05 a été considéré comme statistiquement significatif dans tous les cas.

Résultats

Dosages

Dans le groupe expérimental, 12 patients avaient une dose finale de venlafaxine de 150 mg/jour, et 37 patients avaient une dose finale de venlafaxine de 225 mg/jour (moyenne : 206,63 mg/jour). Dans le groupe témoin, 10 patients ont reçu une dose finale de 150 mg/jour de venlafaxine et 36 patients ont reçu une dose finale de 225 mg/jour de venlafaxine (moyenne : 208,70 mg/jour). La dose de venlafaxine ne différait pas significativement entre les deux groupes (t=0,314 ; NS). Le dosage de la venlafaxine n’a pas été corrélé aux scores de Ham-D-17 des patients.

Efficacité du traitement

Les données d’efficacité du traitement combiné et de la monothérapie sont rapportées dans le tableau 1. A la fin de la période expérimentale de 8 semaines, le taux d’efficacité dans le groupe expérimental, thérapie combinée, a montré un taux d’efficacité significativement plus élevé (87,6% ; 43/49 cas) que le groupe témoin, monothérapie (69,57% ; 32/46 cas ; χ2=4,723 ; p <0,05).

Les scores Ham-D-17 et Ham-A se sont améliorés régulièrement (ont diminué) tout au long de la période de traitement pour les deux groupes (tableau 2). Les scores Ham-D-17 et Ham-A ne différaient pas entre les groupes lors de l’évaluation initiale avant traitement. Lors de toutes les évaluations bihebdomadaires suivantes, le groupe expérimental à traitement combiné a obtenu des scores Ham-D-17 et Ham-A inférieurs à ceux du groupe témoin en monothérapie (tous les p <0,01).

Effets secondaires du médicament (effets secondaires)

Comme le montre le tableau 3, le groupe expérimental a montré une plus grande incidence de sédation excessive et de prise de poids, et une plus faible incidence d’insomnie, par rapport au groupe témoin, comme déterminé par le TESS. Les autres effets indésirables sont survenus à des taux similaires dans les deux groupes. Le taux global d’effets indésirables ne différait pas significativement entre les deux groupes (tableau 3).

Discussion

Dans la présente étude, nous avons observé un taux d’efficacité significativement meilleur chez les patients recevant un traitement combiné de venlafaxine et de quétiapine que chez les patients du groupe témoin recevant uniquement de la venlafaxine pendant une période d’étude de 8 semaines. Les patients n’ont pas abandonné l’étude, malgré la présence de certains effets secondaires (comme indiqué par les évaluations TESS), ce qui indique que les deux régimes de traitement ont été bien tolérés.

Ces résultats appuient l’idée que l’ajout d’un AAP, comme la quétiapine, peut améliorer l’efficacité du traitement antidépresseur chez les patients atteints de TRD.8,11-Dans leur revue de 2009, Carvalho et al.8 ont trouvé une convergence de preuves soutenant l’efficacité possible de certains AAP en tant qu’agents d’augmentation administrés en combinaison avec des ISRS, mais ils ont également souligné la nécessité de mener des essais contrôlés et adéquatement alimentés sur les pharmacothérapies d’augmentation pour le traitement de la dépression nerveuse. L’étude de Shelton et Papakostas sur l’utilisation des AAP dans le traitement de la dépression nerveuse11, qui a également démontré que les AAP peuvent être des agents d’appoint efficaces, a exprimé des préoccupations concernant les risques de syndrome métabolique et de dyskinésie tardive. Cependant, dans nos populations de patients, nous n’avons pas observé d’effets secondaires graves. Des études à plus long terme seront nécessaires pour évaluer correctement les risques à long terme.

Dans notre groupe témoin (monothérapie), 8 patients ont présenté une élévation de la pression artérielle, dont 2 patients qui avaient auparavant une pression artérielle normale. La pression artérielle de ces 2 patients est revenue dans la plage normale lorsque leur dose de venlafaxine a été diminuée et que le captopril a été ajouté (25 mg, trois fois par jour). La pression artérielle de 9 patients a également augmenté dans le groupe expérimental (traitement combiné), mais aucun n’a atteint un niveau anormal. Les mécanismes par lesquels ces médicaments peuvent interagir avec la régulation de la pression artérielle n’ont pas encore été clarifiés.

Il convient de noter quelques limites de cette étude. Premièrement, l’essai était ouvert (sans insu) et, deuxièmement, la cohorte étudiée était petite. Ainsi, il se peut que des différences plus significatives soient observées avec des groupes d’étude plus importants.

En conclusion, la présente étude a montré qu’un traitement combiné de venlafaxine et de quétiapine procurait des avantages aux patients atteints de troubles du comportement de fond au-delà de ceux observés avec la venlafaxine seule. De plus, une dose cible de venlafaxine de 225 mg/jour était sûre pour les patients en association avec la quétiapine à une dose de 400 mg/jour.

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