Née dans le sud des États-Unis d’un père charpentier et d’une mère sage-femme, Leontyne Price commence très tôt sa formation musicale. Elle a suivi des cours de piano et a chanté à la St. Paul Methodist Church de Laurel. Plus tard, elle a étudié la pédagogie musicale au College of Educational and Industrial Arts de Wilberforce. Après avoir obtenu son diplôme, elle est partie pour New York et a été acceptée à la célèbre Juilliard School of Music de New York, où elle a étudié le chant avec Florence Ward Kimball. Son premier rôle à l’opéra fut celui de Mistress Ford dans Falstaff de Verdi dans une production universitaire.
Plus tard, elle fut engagée dans une production de Porgy and Bess à Broadway, avec laquelle elle fit une tournée dans le monde entier à partir de 1952. Son partenaire William Warfield (1920-2002), qui chantait Porgy, devint aussi brièvement son mari. Ils se séparèrent à nouveau dès 1967, mais le mariage ne fut divorcé qu’en 1973.
Dans les années 1950, Leontyne Price fit une série de représentations sur les scènes d’opéra et de concert ainsi qu’à la télévision aux Etats-Unis. Sa percée internationale eut lieu en Europe : en 1958, elle fit ses débuts sous la direction de Herbert von Karajan dans le rôle-titre d’Aida à l’Opéra d’État de Vienne, et un an plus tard au Covent Garden de Londres. Elle reste liée à Herbert von Karajan par une longue collaboration : Au Festival de Salzbourg, Leontyne Price a interprété sous sa direction Donna Anna dans Don Giovanni (1960/61) et Leonora dans Il trovatore de Verdi (1962/63), Leonora qu’elle a également chantée au Festival de Pâques de Salzbourg (1977). C’est dans ce rôle – et à nouveau sous la direction de Karajan – qu’elle fait ses adieux à l’Opéra d’État de Vienne (1977).
Leontyne Price est la première femme noire à chanter un rôle principal (Aida) le 21 mai 1960 à la Scala de Milan.
En 1961, elle remporte un grand succès au Metropolitan Opera de New York avec ses débuts dans le rôle de Leonore dans Il trovatore de Verdi et reçoit 42 minutes d’applaudissements debout. À partir de là, elle a compté pendant plus de 20 ans parmi les chanteuses les plus importantes de la maison. Son interprétation d’Aïda est devenue la plus célèbre, et c’est également avec elle qu’elle a fait ses adieux à la scène en 1985.
Le répertoire de Price comprenait, outre les grands rôles de Mozart et de Verdi, de nombreux rôles de concert. Parmi de nombreuses autres distinctions, elle a reçu 15 Grammy Awards pour ses enregistrements discographiques.
Après les attentats terroristes du 11 septembre 2001, Leontyne Price s’est produite une dernière fois au Carnegie Hall lors d’un concert de bienfaisance. Elle vit dans le Greenwich Village de New York. En 1962, elle a été élue à l’American Academy of Arts and Sciences. En 2012, elle est devenue membre honoraire de l’American Academy of Arts and Letters.