Introduction : Nos gènes font de nous des êtres humains
De l’ADN
au gène
à la protéine
Comment l’expression génétique est régulée
Variations du code génétique
Le rôle des gènes dans les maladies neurologiques
Les gènes à l’œuvre pour de meilleurs traitements et remèdes
Où puis-je obtenir plus d’informations ?
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Introduction : Nos gènes font de nous des êtres humains
Les gènes ne font pas que déterminer la couleur de nos yeux ou si nous sommes grands ou petits. Les gènes sont au centre de tout ce qui fait de nous des êtres humains.
Les gènes sont responsables de la production des protéines qui dirigent tout dans notre corps. Certaines protéines sont visibles, comme celles qui composent nos cheveux et notre peau. D’autres travaillent à l’abri des regards, en coordonnant nos fonctions biologiques de base.
Pour l’essentiel, chaque cellule de notre corps contient exactement les mêmes gènes, mais à l’intérieur de chaque cellule, certains gènes sont actifs tandis que d’autres ne le sont pas. Lorsque les gènes sont actifs, ils sont capables de produire des protéines. Ce processus est appelé expression génétique. Lorsque les gènes sont inactifs, ils sont silencieux ou inaccessibles pour la production de protéines.
Au moins un tiers des quelque 20 000 gènes différents qui composent le génome humain sont actifs (exprimés) principalement dans le cerveau. Il s’agit de la plus grande proportion de gènes exprimés dans n’importe quelle partie du corps. Ces gènes influencent le développement et le fonctionnement du cerveau et, en fin de compte, contrôlent la façon dont nous bougeons, pensons, ressentons et nous comportons. Combinés aux effets de notre environnement, les changements dans ces gènes peuvent également déterminer si nous sommes à risque pour une maladie particulière et, si c’est le cas, le cours qu’elle pourrait suivre.
Cette brochure est une introduction aux gènes, à leur fonctionnement dans le cerveau et à la manière dont la recherche génomique contribue à conduire à de nouvelles thérapies pour les troubles neurologiques.
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De l’ADN
Pour comprendre comment les gènes fonctionnent dans le cerveau, il faut comprendre comment les gènes fabriquent les protéines. Cela commence par l’ADN (acide désoxyribonucléique).
L’ADN est une longue molécule emballée dans des structures appelées chromosomes. Les humains possèdent 23 paires de chromosomes, dont une seule paire de chromosomes sexuels (XX chez les femelles et XY chez les mâles). Dans chaque paire, un chromosome provient de la mère de l’individu et l’autre du père. En d’autres termes, nous héritons de la moitié de notre ADN de chacun de nos parents.
L’ADN est constitué de deux brins enroulés ensemble pour former une double hélice. À l’intérieur de chaque brin, des produits chimiques appelés nucléotides sont utilisés comme code pour fabriquer des protéines. L’ADN ne contient que quatre nucléotides – adénine (A), thymine (T), cytosine (C) et guanine (G) – mais ce simple alphabet génétique est le point de départ de la fabrication de toutes les protéines du corps humain, dont le nombre est estimé à un million.
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To Gene
Un gène est une portion d’ADN qui contient les instructions pour fabriquer ou réguler une protéine spécifique.
Les gènes qui fabriquent les protéines sont appelés gènes codant pour les protéines. Afin de fabriquer une protéine, une molécule étroitement liée à l’ADN, appelée acide ribonucléique (ARN), copie d’abord le code au sein de l’ADN. Ensuite, la machinerie de fabrication des protéines à l’intérieur de la cellule analyse l’ARN, en lisant les nucléotides par groupes de trois. Ces triplets codent pour 20 acides aminés distincts, qui sont les éléments constitutifs des protéines. La plus grande protéine humaine connue est une protéine musculaire appelée titine, qui se compose d’environ 27 000 acides aminés.
Certains gènes codent pour de petits bouts d’ARN qui ne sont pas utilisés pour fabriquer des protéines, mais servent plutôt à dire aux protéines quoi faire et où aller. Ils sont appelés gènes non codants ou gènes ARN. Il y a beaucoup plus de gènes ARN que de gènes codant pour des protéines.
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To Protein
Les protéines forment la machinerie interne des cellules du cerveau et le tissu conjonctif entre les cellules du cerveau. Elles contrôlent également les réactions chimiques qui permettent aux cellules du cerveau de communiquer entre elles.
Certains gènes fabriquent des protéines qui sont importantes pour le développement précoce et la croissance du cerveau du nourrisson. Par exemple, le gène ASPM fabrique une protéine qui est nécessaire à la production de nouvelles cellules nerveuses (ou neurones) dans le cerveau en développement. Des altérations de ce gène peuvent provoquer une microcéphalie, une condition dans laquelle le cerveau ne se développe pas à sa taille normale.
Certains gènes fabriquent des protéines qui, à leur tour, fabriquent des neurotransmetteurs, qui sont des produits chimiques qui transmettent des informations d’un neurone à l’autre. D’autres protéines sont importantes pour établir les connexions physiques qui relient les différents neurones en réseaux.
D’autres gènes encore fabriquent des protéines qui jouent le rôle de ménagères dans le cerveau, en maintenant les neurones et leurs réseaux en bon état de marche.
Par exemple, le gène SOD1 fabrique une protéine qui combat les dommages causés à l’ADN dans les neurones. Les altérations de ce gène sont l’une des causes de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie dans laquelle la perte progressive des neurones contrôlant les muscles conduit à la paralysie et à la mort. On pense que le gène SOD1 détient des indices importants sur la raison pour laquelle les neurones meurent dans la forme commune “sporadique” de la SLA, qui n’a pas de cause connue.
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Comment l’expression des gènes est régulée
Nous savons quelle protéine un gène va fabriquer en regardant son code, également appelé sa séquence d’ADN. Ce que nous ne pouvons pas prédire, c’est la quantité de protéine qui sera fabriquée, quand elle sera fabriquée, ou quelle cellule la fabriquera.
Chaque cellule n’active qu’une fraction de ses gènes, tandis qu’elle fait taire les autres. Par exemple, les gènes qui sont exprimés dans les cellules du cerveau peuvent être réduits au silence dans les cellules du foie ou du cœur. Certains gènes ne sont activés que pendant les premiers mois du développement humain, puis sont réduits au silence par la suite.
Qu’est-ce qui détermine ces schémas uniques d’expression génétique ? Comme les personnes, les cellules ont une lignée unique, et elles ont tendance à hériter des traits de leurs parents. Ainsi, les origines d’une cellule influencent les gènes qu’elle active pour fabriquer des protéines. L’environnement de la cellule – son exposition aux cellules environnantes, aux hormones et à d’autres signaux – contribue également à déterminer les protéines que la cellule fabrique. Ces signaux provenant du passé d’une cellule et de son environnement agissent par l’intermédiaire de nombreux facteurs de régulation à l’intérieur de la cellule, dont certains sont décrits dans les sections suivantes.
Protéines de liaison à l’ADN
Environ 10 % des gènes du génome humain codent pour des protéines de liaison à l’ADN. Certaines de ces protéines reconnaissent et se fixent à des morceaux spécifiques d’ADN pour activer l’expression des gènes. Un autre type de protéine de liaison à l’ADN, appelé histone, agit comme une bobine qui peut maintenir l’ADN dans des bobines serrées et ainsi supprimer l’expression des gènes.
ARNs
Disséminés dans le génome se trouvent de nombreux types de petits ARN (ARNs) qui régulent activement l’expression des gènes. En raison de leur courte longueur, ils sont capables de cibler, de correspondre et de désactiver de petits morceaux de code génétique.
Facteurs épigénétiques
Le mot épigénétique vient du mot grec epi, qui signifie au-dessus ou à côté. Au sens large, l’épigénétique fait référence à des changements durables dans l’expression des gènes sans aucune modification du code génétique. Les facteurs épigénétiques comprennent des marques ou des étiquettes chimiques sur l’ADN ou sur les histones qui peuvent affecter l’expression des gènes.
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Variations du code génétique
Une variation génétique est un changement permanent dans la séquence d’ADN qui constitue un gène. La plupart des variations sont inoffensives ou n’ont pas d’effet du tout. Cependant, d’autres variations peuvent avoir des effets néfastes entraînant des maladies. D’autres encore peuvent être bénéfiques à long terme, en aidant une espèce à s’adapter aux changements.
Polymorphisme mononucléotidique (SNP)
Les SNP sont des variations qui impliquent un changement dans un seul nucléotide. On estime que le génome humain contient plus de 10 millions de SNP différents. Les SNP étant de si petites modifications au sein de l’ADN, la plupart d’entre eux n’ont aucun effet sur l’expression des gènes. Certains SNP sont toutefois responsables de l’apparition de caractéristiques uniques, comme la couleur de nos cheveux et de nos yeux. D’autres SNP peuvent avoir des effets subtils sur notre risque de développer des maladies courantes, telles que les maladies cardiaques, le diabète ou les accidents vasculaires cérébraux.
Variation du nombre de copies (CNV)
Au moins 10 % du génome humain est constitué de CNV, qui sont de grands morceaux d’ADN qui sont supprimés, copiés, inversés ou autrement réarrangés dans des combinaisons qui peuvent être uniques pour chaque individu. Ces morceaux d’ADN impliquent souvent des gènes codant pour des protéines. Cela signifie que les CNV sont susceptibles de modifier la façon dont un gène fabrique sa protéine.
Comme les gènes se présentent généralement en deux copies, une héritée de chaque parent, un CNV qui implique un seul gène manquant pourrait abaisser la production d’une protéine en dessous de la quantité nécessaire.
Posséder trop de copies d’un gène peut également être nocif. Bien que la plupart des cas de maladie de Parkinson soient sporadiques (sans cause connue), certains cas ont été liés à la possession de deux copies ou plus du gène SNCA, qui code pour une protéine appelée alpha-synucléine. L’excès d’alpha-synucléine s’accumule en amas à l’intérieur des cellules du cerveau et semble bloquer la machinerie des cellules. Pour des raisons qui ne sont pas claires, des amas similaires sont associés à la maladie de Parkinson sporadique.
Mutation monogénique
Certaines variations génétiques sont petites et n’affectent qu’un seul gène. Ces mutations monogéniques peuvent cependant avoir de grandes conséquences, car elles affectent les instructions d’un gène pour la fabrication d’une protéine. Les mutations monogéniques sont responsables de nombreuses maladies neurologiques héréditaires rares.
Par exemple, la maladie de Huntington est le résultat de ce que l’on appelle une “répétition de triplets” étendue dans le gène de la huntingtine. Les gènes normaux présentent souvent des répétitions de triplets, dans lesquelles le même code d’acides aminés en triplets apparaît plusieurs fois, comme un bégaiement. Ces répétitions sont généralement inoffensives.
Dans le gène de la huntingtine, des répétitions de triplets de 20 à 30 fois sont normales. Mais chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, le nombre de répétitions atteint 40 ou plus. La mutation crée une protéine de forme anormale qui est toxique pour les neurones. Lorsque les cellules commencent à mourir, les symptômes de la maladie de Huntington apparaissent – des mouvements de torsion incontrôlables des jambes et des bras, une perte de coordination musculaire et des changements de personnalité et de pensée.
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Le rôle des gènes dans les maladies neurologiques
La plupart des mutations monogéniques à l’origine de troubles neurologiques rares comme la maladie de Huntington ont été identifiées. En revanche, il reste encore beaucoup à apprendre sur le rôle des variations génétiques dans les troubles et affections neurologiques courants, comme la maladie d’Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux. Quelques éléments sont clairs. Premièrement, pour la plupart des gens, une interaction complexe entre les gènes et l’environnement influence le risque de développer ces maladies. Deuxièmement, lorsque des variations génétiques spécifiques telles que les SNP sont connues pour affecter le risque de maladie, l’impact d’une seule variation est généralement très faible. En d’autres termes, la plupart des personnes atteintes d’un accident vasculaire cérébral ou de la maladie d’Alzheimer ont subi la combinaison malheureuse de plusieurs “coups” dans le génome et dans l’environnement. Enfin, au-delà des modifications de la séquence d’ADN, les changements dans la régulation des gènes – par exemple, par les ARNsi et les facteurs épigénétiques – peuvent jouer un rôle clé dans la maladie.
Les scientifiques recherchent des liens entre les gènes et le risque de maladie en réalisant deux types d’études. Dans une étude d’association à l’échelle du génome (GWA), les scientifiques recherchent des SNP ou d’autres changements dans la séquence d’ADN, en comparant les génomes de sujets (personnes, animaux de laboratoire ou cellules) qui ont une maladie et de sujets qui n’ont pas la maladie. Dans un autre type d’étude appelé profilage de l’expression génique, les scientifiques recherchent les changements dans l’expression et la régulation des gènes qui sont associés à une maladie.
Ces deux types d’études utilisent souvent un dispositif appelé puce à ADN, qui est une petite puce, parfois appelée puce à gènes, recouverte de rangée en rangée de fragments d’ADN. Ces fragments servent de sondes pour l’ADN (dans une étude GWA) ou l’ARN (dans le profilage de l’expression génétique) isolé d’un échantillon de sang ou de tissu.
De plus en plus, les scientifiques réalisent ces études par séquençage direct, ce qui implique de lire les séquences d’ADN ou d’ARN nucléotide par nucléotide. Le séquençage était autrefois une procédure longue et coûteuse, mais un nouvel ensemble de techniques appelé séquençage de nouvelle génération est apparu comme un moyen efficace et rentable d’obtenir une lecture détaillée du génome.
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Des gènes à l’œuvre pour de meilleurs traitements et remèdes
Les médecins peuvent prescrire des tests basés sur l’ADN pour rechercher les mutations à l’origine de troubles dus à une mutation génétique unique, comme la dystrophie musculaire de Duchenne, la neurofibromatose de type 1 et la maladie de Huntington. Les tests génétiques sont souvent utilisés pour confirmer le diagnostic de la maladie chez les personnes qui présentent déjà des symptômes, mais ils peuvent également être utilisés pour établir la présence d’une mutation chez les personnes qui sont à risque pour la maladie mais qui n’ont pas encore développé de symptômes.
En laboratoire, les études GWA et les études de profilage de l’expression génétique permettent de découvrir de nouvelles possibilités de prévention, de diagnostic et de traitement des maladies. Lorsque les scientifiques identifient un gène ou une voie de régulation génétique associée à une maladie, ils découvrent de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie.
La compréhension des relations entre les gènes et les maladies complexes devrait également jouer un rôle important dans la médecine personnalisée. Un jour, l’analyse du génome à partir de biopuces pourrait devenir un moyen courant d’estimer le risque génétique d’une personne de développer des maladies comme les accidents vasculaires cérébraux, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et certains cancers du cerveau. Les chercheurs espèrent également pouvoir mettre au point des “cocktails” de médicaments personnalisés, adaptés au profil génétique unique d’une personne. Les chercheurs pensent que ces médicaments personnalisés seront beaucoup moins susceptibles que les médicaments actuels de provoquer des effets secondaires.
L’interférence ARN (ARNi) est une technique qui tire parti de la capacité des petits ARN à modifier l’expression des gènes. À l’avenir, l’ARNi pourrait être utilisé à des fins thérapeutiques pour activer un gène qui a été anormalement réduit au silence, ou pour en désactiver un qui est trop actif. Il reste de nombreux obstacles techniques à surmonter avant que ce type de traitement ne devienne une réalité. Par exemple, les chercheurs ne savent pas encore comment délivrer au mieux ces molécules dans le système nerveux.
Ce ne sont là que quelques-unes des façons dont les scientifiques utilisent les nouvelles connaissances sur l’expression des gènes pour améliorer la vie des personnes atteintes de troubles neurologiques.
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Où puis-je obtenir plus d’informations ?
Pour obtenir des informations sur d’autres troubles neurologiques ou sur les programmes de recherche financés par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke, contactez le Brain Resources and Information Network (BRAIN) de l’Institut à :
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov
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Préparé par :
Office des communications et de la liaison publique
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
July 2010
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