Abstract

Une étude de suivi des patients finlandais atteints d’APECED de 1971 à 2018. Les causes et les dates de décès ont été recueillies dans les registres finlandais.

Ratios de mortalité standardisés (SMR) globaux et spécifiques à une cause déterminés en comparant les nombres de décès observés et ceux attendus sur la base des taux de mortalité respectifs de la population en Finlande.

La mortalité globale par maladie était significativement augmentée (29 décès, SMR 11 ; intervalle de confiance à 95% 7,2-16 ; P < 0,001). Le risque relatif (SMR) était le plus élevé dans les groupes d’âge les plus jeunes mais l’excès de risque absolu était similaire (environ 10 pour 10 000 personnes-années) dans toutes les catégories d’âge. Les SMR les plus élevés ont été observés pour les maladies endocriniennes et métaboliques (SMR 570 ; IC 95 %, 270-1000 ; P < 0,001) et pour les tumeurs malignes de la bouche et de l’oesophage (SMR 170 ; IC 95 %, 68-360 ; P < 0,001). La mortalité était également plus élevée pour les infections, les maladies du système digestif, les décès liés à l’alcool et les accidents. En raison du petit nombre de cas, nous n’avons pas pu évaluer si la mortalité était affectée par la gravité de la maladie.

Polyendocrinopathie auto-immune-candidiase-dystrophie ectodermique (APECED, OMIM #240300), également connue sous le nom de syndrome polyendocrinien auto-immun 1 (APS-1) est une maladie autosomique récessive rare et monogénique. Elle est causée par des mutations dans le gène du régulateur auto-immun (AIRE) situé sur le chromosome 21q22.3 (1). AIRE participe à la régulation de l’autotolérance des cellules T en développement dans le thymus (2). La fonction défectueuse d’AIRE entraîne la production de multiples anticorps anti-cytokines et spécifiques d’organes, et conduit à une maladie auto-immune sévère affectant de multiples organes endocriniens et d’autres tissus (3, 4).

Plus de 20 manifestations cliniques différentes ont été associées à la maladie, et la présentation très variable rend l’évolution de la maladie imprévisible. Les premières manifestations cliniques sont souvent diagnostiquées dans l’enfance et de nouvelles manifestations peuvent apparaître tout au long de la vie (5-10). La maladie était classiquement diagnostiquée lorsque 2 des 3 manifestations les plus courantes, à savoir la candidose cutanéo-muqueuse chronique (CMC), l’hypoparathyroïdie (HP) et l’insuffisance surrénale primaire (IPS), étaient présentes ou lorsque l’une des manifestations courantes était présente chez un individu dont un frère ou une sœur avait reçu un diagnostic d’APECED (7). Aujourd’hui, l’APECED est souvent diagnostiqué par le séquençage du gène AIRE après les premières manifestations, avant que les critères cliniques ne soient remplis.

Seules quelques études ont décrit la mortalité chez les patients atteints d’APECED en rapportant les causes de décès et l’âge au décès. Dans ces études, l’âge au décès variait de 3 à 64 ans et l’âge médian au décès de 5 à 34 ans (10-14). Selon les études de suivi, les causes de décès les plus fréquentes sont l’hypocalcémie et la crise surrénalienne, le carcinome spinocellulaire oral et œsophagien et l’hépatite aiguë (12-15). Cependant, les causes de décès et les taux de mortalité par rapport à la population générale n’ont pas été systématiquement étudiés.

La cohorte finlandaise APECED est l’une des plus importantes au monde, et les patients ont été soigneusement suivis, principalement dans des centres tertiaires, pendant des décennies. Ce contexte unique nous a donné la possibilité de réaliser une étude systématique sur la mortalité par cause. Nous avons émis l’hypothèse que les causes liées à l’APECED entraîneraient des taux de mortalité particulièrement élevés par rapport à la population générale. Nous avons également étudié si les caractéristiques de la maladie à un stade précoce de l’APECED affecteraient la mortalité.

Méthodes

Patients et permis de recherche

La cohorte finlandaise de patients atteints d’APECED a constitué la base de l’étude (16, 17). La cohorte a été initialement recrutée dans les hôpitaux universitaires et centraux en contactant les unités respectives d’endocrinologie et d’endocrinologie pédiatrique. La cohorte a ensuite été complétée par le recrutement continu de patients diagnostiqués ultérieurement dans des centres endocriniens tertiaires pour enfants et adultes dans tout le pays. L’étude a été approuvée par le comité d’éthique de la recherche du district hospitalier d’Helsinki et d’Uusimaa. Le consentement écrit éclairé a été obtenu de tous les participants à l’étude ou de leurs tuteurs (pour les sujets âgés de < 18 ans) lors de l’inclusion dans l’étude.

Collecte de données pour les manifestations cliniques et les causes de décès

Le début du suivi a été défini pour chaque sujet comme la date à laquelle le patient a été introduit pour la première fois dans la cohorte finlandaise APECED, ou le début de 1971, selon la date la plus tardive. La fin du suivi était la date du décès, de l’émigration ou de la fin de 2018, selon la première éventualité. Nous avons collecté les dossiers des patients auprès des hôpitaux en charge du traitement et du suivi des patients. À partir de ces dossiers de patients, nous avons extrait l’âge au moment du diagnostic pour les manifestations de la maladie suivantes : CMC, HP, PAI, diabète, hypogonadisme, hypothyroïdie, déficit en hormone de croissance, hépatite, dysfonctionnement intestinal, insuffisance pancréatique exocrine, néphrite, alopécie, vitiligo, kératopathie, dysplasie de l’émail et éruption cutanée avec fièvre.

Sur les 93 patients de la cohorte APECED, 2 sujets décédés avant 1971 ont été exclus. Les dates et les causes de décès ont été recueillies dans le registre tenu par Statistics Finland ou dans les certificats de décès des patients, en utilisant les codes d’identité personnels finlandais comme identifiants des patients. La classification de la cause du décès est basée sur des preuves médicales ou médico-légales, qui permettent de justifier le certificat de décès. La détermination médico-légale est nécessaire si le patient est décédé à domicile de cause inconnue, si le décès n’est pas dû à une maladie, s’il est accidentel ou violent, ou causé par une procédure de traitement ou une maladie professionnelle. Statistics Finland a combiné une liste courte de 54 groupes qui catégorise les causes de décès (18). Les causes de décès ont également été recueillies sous forme de codes de la Classification internationale des maladies (CIM) pour préciser davantage les causes de décès.

Calculs du ratio standardisé de mortalité (SMR)

Pour l’analyse statistique, nous avons compté les nombres globaux et spécifiques aux causes de décès observés dans la cohorte et les années-personnes à risque, par groupes d’âge de 5 ans, séparément pour les hommes et les femmes, et pour huit périodes calendaires de 6 ans entre 1971 et 2018. Nous avons calculé les nombres de décès attendus en multipliant les personnes-années de chaque strate par le taux de mortalité correspondant dans la population de la Finlande. Le risque excédentaire absolu (REA) dans chaque groupe d’âge a été défini comme le rapport entre le nombre excédentaire de décès et les années-personnes. Pour calculer les SMR pour des tranches d’âge plus larges, nous avons additionné les nombres de décès observés par âge et divisé par la somme des nombres attendus dans les catégories d’âge respectives. La liste abrégée des causes de décès de 54 groupes établie par Statistics Finland a été utilisée pour le calcul des SMR.

Pour des stratifications supplémentaires, nous avons utilisé le nombre de manifestations cliniques au début du suivi (≤ 3 ou > 3 composantes). Nous avons également divisé les patients en groupes selon qu’ils présentaient une HP et/ou un PAI au début du suivi. Pour calculer les intervalles de confiance (IC) à 95% pour les SMR, nous avons supposé que le nombre de décès observés suivait une distribution de Poisson.

Résultats

Caractéristiques des patients

Au total, 46 femmes et 45 hommes finlandais atteints d’APECED ont été inclus dans la présente étude nationale (tableau 1). Cette population d’étude est susceptible de comprendre la grande majorité des patients finlandais atteints d’APECED. L’âge moyen des patients au début du suivi était de 12,3 ans (médiane de 10,5 ans ; intervalle de 0,7 à 42,7) et la durée moyenne du suivi de 27,1 ans (médiane de 27,0 ans ; intervalle de 0,6 à 48,5). Tous les patients avaient moins de 75 ans à la fin de la période de suivi.

Trente-deux des 91 patients (35%) présentaient plus de 3 manifestations cliniques au début de la période de suivi. Au total, 67 (74%) patients avaient une HP. Le PAI était présent chez 47 (52%), et 31 (34%) avaient également une HP au début de la période de suivi (tableau 1). Huit (9%) patients ne présentaient ni HP ni PAI au début du suivi.

Sur les 91 patients inclus, 29 (32% de femmes) étaient décédés entre 1971 et 2018. Au total, 25 décès étaient dus à des maladies et 4 à des accidents. L’âge médian au moment du décès pour tous les patients était de 35,0 ans (fourchette, 11,0-62,8 ans). L’âge médian au décès était de 36,7 ans (fourchette : 11,0-62,8 ans) pour les patients décédés de maladies et de 18,1 ans (fourchette : 13,4-43,9 ans) pour les patients décédés d’accidents. Au total, 21 patients (72 %) sont décédés avant l’âge de 45 ans. L’âge médian au décès pour les femmes était de 34,6 ans (intervalle, 13,0-56,9 ans) et pour les hommes de 35,9 ans (intervalle, 11,0-62,8 ans).

Mortalité globale

Les SMR pour les maladies et les accidents étaient tous deux environ 10 fois plus élevés (tableau 2). Les SMR pour la mortalité globale étaient significativement élevés et les excès de risque absolus étaient de 7 à 14 fois dans tous les groupes d’âge (tableau 2). Le taux de mortalité cumulé jusqu’à 60 ans dépassait 80 % chez les patients atteints d’APECED, alors que le taux respectif dans la population générale était inférieur à 10 % (Fig. 1).