Abstract

Des données récentes issues de grandes études de cohorte suggèrent qu’il existe une incidence plus élevée de cancer chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (DM2). Cependant, à ce jour, les raisons potentielles de cette association restent peu claires. L’hyperglycémie, la caractéristique la plus importante du diabète, pourrait être responsable de l’apport excessif de glucose pour ces cellules avides de glucose, et elle contribue à la résistance à l’apoptose, à l’oncogenèse et à la résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie. Compte tenu des associations entre le diabète et les tumeurs malignes, l’effet de l’hyperglycémie sur la progression du cancer chez les patients cancéreux présentant une glycémie anormale ne doit pas être négligé. Dans cet article, nous décrivons le rôle que joue l’hyperglycémie dans la progression et le traitement du cancer et nous montrons que l’hyperglycémie peut contribuer à un phénotype plus malin des cellules cancéreuses et entraîner une résistance aux médicaments. Par conséquent, le contrôle de l’hyperglycémie peut avoir des implications thérapeutiques importantes chez les patients atteints de cancer.

1. Introduction

L’hyperglycémie, ou glycémie élevée, est une condition dans laquelle une quantité excessive de glucose circule dans le sang qui se développe lorsque le corps a trop peu d’insuline ou lorsque le corps ne peut pas utiliser l’insuline correctement. Un certain nombre de conditions médicales peuvent provoquer une hyperglycémie, notamment le diabète sucré (DM), l’obésité, la pancréatite, le stress chronique et le cancer. Il est intéressant de noter que les données épidémiologiques existantes indiquent que toutes ces conditions liées à l’hyperglycémie sont susceptibles d’être associées à la tumorigenèse ou à la progression tumorale. Aujourd’hui, les chercheurs se concentrent principalement sur les effets de l’hyperglycémie sur les yeux, les reins, les nerfs et le cœur ; peu d’attention a été accordée aux rôles de l’hyperglycémie dans le cancer. Étant donné la prévalence des conditions liées à l’hyperglycémie existant chez les patients atteints de cancer, la relation entre l’hyperglycémie et le cancer devrait susciter suffisamment d’attention.

Le DM est la condition médicale la plus courante responsable de l’hyperglycémie. Chez les patients atteints de DM, la glycémie augmente soit parce que la quantité d’insuline dans l’organisme est insuffisante, soit parce que l’organisme ne peut pas bien utiliser l’insuline. La prévalence actuelle du diabète sucré est de 347 millions de personnes dans le monde, et ce chiffre va continuer à augmenter. Des données épidémiologiques ont suggéré par le passé que les personnes atteintes de diabète courent un risque nettement plus élevé de contracter plusieurs types de cancer. Il a été reconnu que le diabète joue un rôle crucial dans le développement des tumeurs malignes des organes solides, notamment les cancers du foie, du pancréas, du colorectal, du sein, de l’endomètre et de la vessie. Parmi ces cancers, le cancer du foie et le cancer du pancréas (CP) présentent la plus forte association avec le DM2. Une récente méta-analyse de 23 articles a démontré une augmentation de 41 % de la mortalité par cancer liée aux cancers de l’endomètre, du sein et du côlon chez les patients souffrant de diabète préexistant par rapport aux personnes normoglycémiques. Ainsi, de nombreuses études ont fourni des preuves cohérentes de l’association du diabète avec un risque accru de cancer. En revanche, le diabète est plus fréquent chez les patients atteints de cancer que dans la population générale ; par conséquent, un diabète d’apparition récente peut être un indicateur précoce d’un cancer subclinique.

Après l’hyperglycémie, qui a été signalée pour la première fois chez les patients atteints de cancer en 1885, on a constaté que les tissus tumoraux soutenaient des taux d’utilisation du glucose plus élevés que ceux des tissus normaux par Warburg et al. dans les années 1920 . Les patients atteints de divers types de cancer ont été examinés dans le cadre de nombreuses études cliniques afin de prouver l’existence d’anomalies du métabolisme des glucides. Les preuves cliniques ont indiqué une association positive entre la néoplasie et les anomalies concomitantes du métabolisme du glucose. En outre, plusieurs groupes ont décrit des mécanismes cellulaires spécifiques associés à l’absorption du glucose dans les tissus malins. La plupart des tissus malins présentent une augmentation de la captation du fludésoxyglucose (18F) (18F-FDG) associée à une augmentation du taux de glycolyse et du transport du glucose. L’augmentation de la captation du 18F-FDG notée dans les tissus malins est liée de manière complexe à l’activité proliférative du tissu malin et au nombre de cellules tumorales viables .

Des preuves croissantes suggèrent une association étroite entre le diabète et diverses tumeurs malignes ; cependant, les liens biologiques potentiels entre les deux maladies sont incomplètement compris. Étant donné que l’hyperglycémie est la caractéristique biologique la plus importante du DM et du cancer qui sont composés de cellules avides de glucose, il n’est pas difficile d’imaginer que l’hyperglycémie puisse jouer un rôle important pendant la progression du cancer chez les patients atteints de DM. Nous examinons ici les preuves disponibles de la relation entre l’hyperglycémie et les différentes caractéristiques biologiques du cancer. Il semble que l’hyperglycémie puisse contribuer à un phénotype plus malin des cellules cancéreuses, y compris la prolifération, l’inhibition de l’apoptose, les métastases, l’invasion périneurale, la résistance à la chimiothérapie et l’intolérance à la chimiothérapie (Figure 1).

Figure 1

L’hyperglycémie contribue aux phénotypes malins des cellules cancéreuses. De plus en plus de preuves suggèrent qu’il existe un lien entre le cancer et le diabète sucré. Indépendamment d’autres facteurs métaboliques partagés, l’hyperglycémie, la caractéristique la plus typique du diabète, peut être une raison pour expliquer la prévalence de l’incidence du cancer chez les patients atteints de diabète sucré. La recherche montre que l’hyperglycémie peut contribuer à une capacité de prolifération accrue, à l’inhibition de l’apoptose, aux métastases, à l’invasion périneurale, à la résistance à la chimiothérapie et à l’intolérance à la chimiothérapie.

2. Hyperglycémie et prolifération des cellules cancéreuses

Le glucose est spécifiquement requis pour répondre aux demandes métaboliques des cellules cancéreuses à prolifération rapide. Il est connu que le glucose est une force motrice primaire pour la croissance des cellules tumorales depuis plus de deux décennies . Le rôle promoteur de l’hyperglycémie sur la prolifération du cancer n’est pas difficile à comprendre.

L’hyperglycémie est souvent accompagnée d’une hyperinsulinémie chez les personnes atteintes de DM2. Des tests de prolifération ont révélé que des niveaux élevés de glucose (11 mM) et d’insuline (100 ng/mL) favorisaient la prolifération des lignées cellulaires tumorales HT29 (carcinome du côlon humain), SW480 (carcinome colorectal humain), MCF-7 (adénocarcinome du sein humain), MDA MB468 (adénocarcinome du sein humain), PC3 (cancer de la prostate humain) et T24 (carcinome de la vessie humain) . En outre, l’ajout de glucose par voie orale, les injections d’insuline ou les deux ont eu un effet favorable sur la croissance des tumeurs mammaires chez les rats. Des études récentes ont montré que l’insuline favorise la progression du cancer en augmentant les capacités métaboliques des cellules cancéreuses. Étant donné que l’hyperglycémie et l’insuline élevée peuvent induire la prolifération des cellules cancéreuses par différents mécanismes, le contrôle de la glycémie et des niveaux d’insuline au niveau approprié serait bénéfique chez les patients cancéreux porteurs de DM.

Dans des conditions d’hyperglycémie, des études ont trouvé non seulement une expression accrue du récepteur du collagène, mais aussi une kinase liée à l’intégrine et d’autres kinases régulant de nombreux processus cellulaires, y compris la croissance et la prolifération . Il existe des preuves que le diabète pourrait favoriser la prolifération des cellules du CP. Chu et al. ont examiné les dossiers de patients ayant subi une résection du CP et ont constaté que le diabète préexistant est associé à une survie réduite chez les patients ayant subi une résection pour le CP. En outre, les patients atteints d’un diabète récent peuvent présenter une taille tumorale accrue et une survie réduite après résection. Lorsque des cellules de carcinome pancréatique H2T de hamster ont été implantées dans les poches de joue de hamsters syriens, la taille, le poids et le contenu total en ADN de la tumeur étaient significativement plus importants chez les animaux atteints de diabète, ce qui démontre que le diabète semble favoriser la croissance des cellules PC chez le hamster .

L’augmentation de la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) par les mitochondries est la principale cause des complications hyperglycémiques (figure 2). Chez les individus diabétiques, l’hyperglycémie des cellules sensibles entraîne une surproduction de superoxyde par la chaîne de transport d’électrons mitochondriale . Des niveaux élevés de ROS peuvent entraîner des mutations de l’ADN cellulaire et peuvent donc jouer un rôle important dans l’initiation et la progression de la carcinogenèse à plusieurs stades. Plus important encore, la génération de ROS était nécessaire pour la croissance indépendante de l’ancrage induite par K-Ras par la régulation de la voie de signalisation ERK MAPK .

Figure 2

Mécanisme des événements cellulaires induits par l’hyperglycémie dans les cellules cancéreuses. Le glucose élevé (hyperglycémie) génère des ROS cellulaires principalement par le biais du métabolisme mitochondrial ; les ROS élevés activent la cascade MAPK, qui provoque des événements cellulaires en induisant la transcription des gènes associés. En outre, l’hyperglycémie peut induire l’activation de la protéine kinase C (PKC) par des voies directes et indirectes. On suppose également que l’hyperglycémie peut induire la transcription de l’EGF et la transactivation de l’EGFR, contribuant ainsi à divers comportements biologiques des cellules cancéreuses. La régulation ascendante du GDNF médiée par l’hyperglycémie peut également impliquer dans différents événements cellulaires par le biais de la cascade GDNF/RET.

L’hyperglycémie active également spécifiquement le métabolisme des polyols avec une diminution ultérieure de l’activité Na+/K+-ATPase dans les cellules épithéliales du canal pancréatique . En outre, Tingstedt et al. ont découvert que la protéine REG (regenerating gene) I-alpha était exprimée de manière préférentielle dans les tissus et les cellules cancéreuses de patients diabétiques atteints de PC, et que la surexpression de cette protéine entraînait une accélération de la prolifération cellulaire et, par conséquent, une croissance tumorale in vitro et in vivo. En outre, la concentration de glucose peut être un facteur important dans la prolifération des cellules du cancer du sein, et la prévalence du cancer du sein est élevée chez les patients diabétiques. Les effets du glucose sur la prolifération des cellules cancéreuses du sein ont été évalués en examinant le temps de doublement des cellules, la synthèse de l’ADN, le niveau des protéines liées au cycle cellulaire, l’expression de l’isoenzyme de la protéine kinase C (PKC) et les sous-types du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) ont été déterminés après une exposition au glucose à des concentrations normales (5,5 mM) et élevées (25 mM) dans les cellules cancéreuses du sein humain MCF-7. Dans les cellules MCF-7, le glucose élevé a stimulé la prolifération cellulaire, comme en témoigne l’augmentation de la synthèse de l’ADN et l’expression de cdk2 et de la cycline D1. Les niveaux de protéines PKC-α, PPARγ et PPARα ont été régulés à la hausse après un traitement au glucose élevé dans les cellules MCF-7 sensibles aux médicaments. Ces résultats suggèrent que l’hyperglycémie augmente la prolifération des cellules du cancer du sein par une accélération de la progression du cycle cellulaire avec la régulation à la hausse de cdk2 et de la cycline D1 . De plus, notre groupe a étudié les effets sur la prolifération cellulaire du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF) et l’expression de son récepteur tyrosine kinase RET dans les cellules BxPC-3 et MIA PaCa-2 exposées à différentes concentrations de glucose. La prolifération des deux lignées cellulaires BxPC-3 et MIA PaCa-2 a été affectée par le glucose de manière dépendante de la concentration. L’expression définitive du GDNF et du RET a été détectée dans les deux lignées cellulaires. La concentration de glucose peut modifier l’expression du GDNF et du RET de manière concentration-dépendante, ce qui correspond à une modification de la prolifération cellulaire. L’augmentation de l’interaction ligand-récepteur de GDNF et RET pourrait participer à la progression du cancer induite par le glucose (Figure 2). De plus, nous avons démontré que la capacité proliférative des cellules BxPC-3 et Panc-1 était régulée à la hausse par le glucose élevé d’une manière dépendante de la concentration. En outre, l’effet de promotion des niveaux élevés de glucose sur la transcription et la sécrétion de l’EGF, mais pas sur ses récepteurs dans ces lignées cellulaires PC, a été détecté en utilisant un anticorps neutralisant l’EGF et une RT-PCR. En outre, la transactivation de l’EGFR est induite par des niveaux élevés de glucose de manière dépendante de la concentration et du temps dans les cellules PC en présence d’un anticorps neutralisant l’EGF. Ces résultats suggèrent que les niveaux élevés de glucose favorisent la prolifération des cellules PC via l’induction de l’expression de l’EGF et la transactivation de l’EGFR .

3. Hyperglycémie et apoptose des cellules cancéreuses

L’apoptose, un processus génétiquement régulé qui est essentiel pour maintenir l’homéostasie individuelle, est hors de contrôle dans le cancer. La résistance à l’apoptose est l’un des signes distinctifs des cellules cancéreuses . L’hyperglycémie induit facilement l’apoptose dans les cellules normales. Cependant, le métabolisme du glucose protège les cellules cancéreuses de l’apoptose médiée par le cytochrome C .

Des études récentes in vitro suggèrent qu’un mécanisme important pour le métabolisme accru du glucose dans les cellules de carcinome implique la surexpression des transporteurs de glucose transmembranaires . Des modifications du métabolisme du glucose ont également été constatées dans de nombreuses tumeurs, entraînant une production accrue de lactate . L’élévation du lactate dans les cellules cancéreuses indique un passage du métabolisme du glucose de l’utilisation aérobie à l’utilisation anaérobie du glucose, qui a été décrit pour la première fois par Warburg (1956). La biologie moléculaire moderne a conduit à une renaissance de l’effet Warburg. Une augmentation permanente de l’utilisation anaérobie du glucose dans les tumeurs primaires est une caractéristique des cellules tumorales plus agressives. La réduction de la respiration mitochondriale et l’augmentation de la conversion du glucose en lactate, combinées à une sécrétion accrue de lactate, sont associées à l’acidification d’une tumeur et de son environnement. Cette condition devient un avantage pour les cellules tumorales qui résistent à l’acidose grâce à une activité accrue des transporteurs de H+ (par exemple, l’échangeur Na+/H+). Cependant, dans les tissus non malins, un microenvironnement acide est ordinairement toxique pour les cellules de mammifères, entraînant généralement l’apoptose par l’activation des caspases .

La metformine, un antidiabétique oral de la classe des biguanides, est le médicament de premier choix pour le traitement du DM2. Les effets de promotion de l’apoptose de la metformine sur différents cancers (par exemple, le cancer des ovaires, le cancer du sein et le cancer du poumon) par l’augmentation des gènes apoptotiques ont été démontrés précédemment . Cependant, l’apoptose des cellules cancéreuses induite par la metformine a été empêchée dans des conditions d’hyperglycémie dans un modèle de tumorigenèse mammaire induite par un carcinogène chez les rongeurs. Ces données indiquent que l’hyperglycémie peut protéger les cellules cancéreuses du processus d’apoptose et, par conséquent, l’échec du maintien de l’homéostasie du glucose peut promouvoir un phénotype de cancer plus agressif.

4. Hyperglycémie et métastases des cellules cancéreuses

Les métastases, qui sont considérées comme une étape essentielle dans la progression du cancer, posent le plus grand problème pour le traitement du cancer et sont la principale cause de décès associés au cancer. Des études épidémiologiques ont montré que les métastases à distance sont responsables de près de 90% des décès dus au cancer .

Depuis que les métastases ont été étudiées, des modèles et des concepts sur le fonctionnement du processus de la maladie métastatique ont été proposés . Il s’agit notamment de l’hypothèse de la “graine et du sol”, dans laquelle une population de cellules tumorales est considérée comme une graine qui a besoin d’un microenvironnement d’organe approprié, appelé “sol”, pour survivre en dehors de la tumeur primaire et se développer en métastases. Dans le site de la tumeur primaire, les cellules cancéreuses remaniées se transforment en un phénotype invasif pour pénétrer le stroma tumoral et entrer dans la circulation sanguine ou le système lymphatique par intravasation. Dans les lésions secondaires, une niche confortable pré-métastatique doit alors être établie pour les “graines” voyageuses formant des macrométastases.

Des études récentes ont révélé que l’hyperglycémie est associée aux métastases et pourrait contribuer à la réingénierie des cellules cancéreuses dans les lésions primaires. Une étude épidémiologique a démontré que, chez les patients cancéreux atteints de DM2 ou d’hyperglycémie, la proportion de récidive tumorale, de métastases ou d’issue fatale est plus élevée que chez les patients sans maladie métabolique . En outre, la metformine, le médicament antidiabétique le plus fréquemment utilisé, inhibe la migration et l’invasion des cellules en atténuant la fonction des cellules souches cancéreuses (CSC) grâce à la dérégulation des miARN, notamment let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b et miR-200c, qui sont généralement perdus dans le CP. En outre, le traitement à la metformine régule également le phénotype des cellules souches du cancer du sein CD44+/CD24- en diminuant l’expression des facteurs clés de l’EMT, notamment les facteurs de transcription ZEB, Twist et Slug et la cytokine TGF-beta .

Vairaktaris et al. ont étudié la base moléculaire de l’association entre le cancer de la bouche et le diabète (type I) dans un modèle de rat induit par une seule injection intrapéritonéale de streptozotocine dissoute dans un tampon salin . Ce groupe a observé que, bien que l’expression de E26 transformation specific-1 (ets-1) ait été observée chez les rats diabétiques et normaux, son expression était plus élevée chez les rats diabétiques que chez les rats normaux à différents stades du cancer. Il est largement reconnu que l’ets-1 code pour un facteur de transcription qui est impliqué dans la régulation transcriptionnelle de plusieurs gènes impliqués dans l’invasion tumorale et les métastases, tels que la collagénase I, la stromelysine et l’activateur du plasminogène urokinase. Ets-1 a été impliqué dans le carcinome épidermoïde oral humain (OSCC), et les niveaux d’ets-1 semblent bien corrélés avec le grade d’invasivité et de métastase .

Ces dernières années, la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) a reçu suffisamment d’attention dans les métastases. Les cellules cancéreuses subissant l’EMT obtiennent des propriétés invasives et pénètrent dans les tissus environnants, ce qui conduit à la création d’un microenvironnement approprié pour la prolifération du cancer et les métastases . Des données et des études de plus en plus nombreuses ont examiné la relation entre l’EMT et l’hyperglycémie, en se concentrant principalement sur les lésions rénales diabétiques, les maladies vasculaires diabétiques et la dialyse péritonéale. Malheureusement, peu d’attention a été accordée au rôle de l’hyperglycémie dans l’induction du phénotype EMT des cellules cancéreuses. Nos résultats ont démontré que l’hyperglycémie pouvait augmenter la production de ROS dans les lignées cellulaires PC BxPC-3 et Panc-1, ce qui conduit à la motilité et à l’invasivité des cellules. Nous avons émis l’hypothèse que l’hyperglycémie facilite les métastases de PC par l’induction EMT et la destruction vasculaire via le stress oxydatif .

5. Hyperglycémie et invasion périneurale dans le cancer

L’invasion périneurale (PNI) est définie comme la présence de cellules cancéreuses dans les espaces épineuraux, périneuraux et endoneuraux du feuillet neuronal et autour des nerfs . La PNI est une entité pathologique distincte qui peut être observée en l’absence d’invasion lymphatique ou vasculaire, et elle est associée à un comportement tumoral agressif et à un résultat clinique plus mauvais. Des études récentes ont démontré que l’hyperglycémie pouvait faciliter la PNI dans plusieurs cancers, en particulier le carcinome du pancréas.

Le mécanisme de la PNI dans le cancer n’est pas clair. Il existe deux grandes théories, dont celle du “chemin de faible résistance”. Il existe trois sites déficients autour du périneurium : près de la terminaison nerveuse, au site envahi par les vaisseaux sanguins présents dans les nerfs et au site envahi par la fibre réticulaire . De nombreuses études antérieures ont supposé que les cellules tumorales se développent le long du “chemin de faible résistance” et que ce chemin sert de voie de migration à distance. Une autre explication possible de la PNI dans le CP est l’interaction réciproque des signaux. Plus récemment, des études ont démontré que la PNI pouvait impliquer des interactions de signalisation réciproque entre les cellules tumorales et les nerfs. Ces cellules tumorales envahissantes peuvent avoir acquis la capacité de répondre à des signaux pro-invasifs dans le milieu nerveux périphérique. La détection d’une augmentation des facteurs neurotrophiques tels que le facteur de croissance des nerfs (NGF), le facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF), le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), les molécules d’adhésion des cellules nerveuses (NCAM), la glycoprotéine associée à la myéline (MAG) et les chimiokines dans les nerfs intrapancréatiques et les cellules tumorales, ainsi que leurs récepteurs sur les cellules tumorales, a conduit à une attention accrue pour ces molécules au cours des dernières années. Le NGF et son récepteur TrkA sont les plus largement observés parmi ces facteurs. La paire récepteur-ligand est surexprimée dans les lignées cellulaires de PC et dans le périnèvre des nerfs périphériques. La liaison du NGF à TrkA conduit à l’activation de la voie de signalisation p44/42 MAPK, à la promotion de la croissance des cellules cancéreuses, à l’augmentation de l’invasivité et des métastases, et finalement à la médiation du PNI.

Une étude récente de 61 tumeurs pancréatiques réséquées a utilisé l’histopathologie pour examiner de nombreuses sections consécutives de spécimens tumoraux, et l’étude a rapporté un taux de PNI de 86,9% (53/61) chez les patients PC. Les patients diabétiques 93,75% (15/16) avaient une fréquence de PNI significativement plus élevée que les patients non-diabétiques 84,44% (38/45) . Une vaste étude rétrospective portant sur 544 patients atteints d’adénocarcinome du canal pancréatique réséqué par voie chirurgicale a observé des résultats similaires. Le diabète ou l’intolérance au glucose sont souvent présents en même temps chez les patients atteints de CP et sont associés à un pronostic plus défavorable. Les lésions nerveuses sont une complication bien connue du diabète et se caractérisent par une neuroinflammation. L’hyperglycémie du diabète peut multiplier jusqu’à quatre fois les taux de glucose dans les neurones. En cas d’épisodes persistants d’hyperglycémie, le métabolisme intracellulaire du glucose entraîne des lésions neuronales. Il est concevable que, dans des conditions d’hyperglycémie, un niveau accru de stress oxydatif et de facteurs pro-inflammatoires provoque des lésions nerveuses et une réponse inflammatoire, ce qui facilite simultanément la prolifération, la migration et les métastases des cellules cancéreuses. Li et al. ont révélé que les lésions nerveuses et la régénération se produisent simultanément dans le microenvironnement tumoral des patients atteints de CP souffrant d’hyperglycémie ; cette simultanéité peut aggraver le processus d’invasion périneurale. L’expression anormale du NGF et de p75 peut également être impliquée dans ce processus et conduire à un taux plus faible de chirurgie curative. Dans des études récentes, les chercheurs ont découvert que l’invasion nerveuse dépendait de la sécrétion de GDNF et de l’activité de la protéine kinase activée par des agents mitogènes. Les corécepteurs RET et GFRα1 du GDNF étaient fortement exprimés dans les carcinomes pancréatiques humains par la même population de cellules. Les concentrations de glucose pourraient modifier l’expression du GDNF et du RET de manière concentration-dépendante, et l’hyperglycémie pourrait réguler à la hausse l’interaction entre le GDNF et le récepteur ligand RET .

En conclusion, l’hyperglycémie pourrait favoriser la PNI dans plusieurs cancers, notamment le carcinome pancréatique. L’hyperglycémie a provoqué la démyélinisation et la dégénérescence axonale des nerfs, ce qui facilite l’invasion des cellules cancéreuses dans les nerfs et renforce les interactions entre les cellules nerveuses et cancéreuses en augmentant l’expression de cytokines telles que le GDNF.

6. Hyperglycémie dans le traitement du cancer

En plus des effets de l’hyperglycémie sur le comportement biologique des cellules tumorales, la prévalence de l’hyperglycémie transitoire pendant la chimiothérapie d’induction a été observée, et les preuves existantes ont révélé un autre rôle de l’hyperglycémie dans le traitement des tumeurs. Il a été démontré que l’hyperglycémie au cours de la chimiothérapie pour les tumeurs hématologiques et solides est corrélée à une toxicité accrue ; il semble donc qu’un meilleur contrôle de la glycémie au cours de la chimiothérapie pourrait améliorer la toxicité et le résultat des patients cancéreux. En outre, l’hyperglycémie a conféré une résistance à la chimiothérapie pour le cancer du sein, mais pas pour les cellules non malignes, et cette résistance a été surmontée par l’inhibition de l’acide gras synthase (FAS) ou de la production de céramides.

Il est connu que les patients atteints de DM sont souvent accompagnés d’une perturbation de l’immunité innée cellulaire, et la réponse immunitaire altérée peut contribuer à l’inefficacité du traitement chimiothérapeutique des patients atteints de cancer. Ces dernières années, des données épidémiologiques et de laboratoire ont montré que certaines pharmacothérapies antidiabétiques, comme la metformine, avaient des effets remarquables sur la prévention et le traitement du cancer. Bien que certaines études aient révélé divers mécanismes moléculaires des agents hypoglycémiques et de leurs effets anticancéreux, nous ne devons pas négliger leurs effets hypoglycémiants pendant le traitement du cancer, car la plupart des tumeurs malignes sont des cellules avides de glucose. Collectivement, le contrôle de l’hyperglycémie peut avoir des implications thérapeutiques importantes pour les patients atteints de cancer. Cependant, le rôle de l’hyperglycémie dans la thérapie du cancer et le mécanisme exact restent peu clairs ; ainsi, des études supplémentaires sont nécessaires dans ce domaine.

7. Conclusion et orientations futures

Des preuves croissantes ont démontré une incidence élevée pour diverses malignités chez les patients atteints de DM2. Bien que les associations partagées entre le diabète sucré et le cancer aient été observées depuis longtemps, les facteurs possibles qui sous-tendent le risque de cancer et la mortalité dans cette population à haut risque restent incertains. Dans cette revue, nous avons discuté des effets de l’hyperglycémie, caractéristique clé du diabète sucré, sur divers comportements biologiques du cancer et sur son traitement. En plus de fournir une alimentation riche pour la croissance tumorale directe, un niveau élevé de glucose pourrait également induire l’activation de certaines voies de signalisation, qui jouent toutes un rôle important dans la progression du cancer. En outre, l’hyperglycémie peut entraîner une résistance et une intolérance à la chimiothérapie. Compte tenu de l’ampleur de l’impact de l’hyperglycémie et de la complexité du microenvironnement, l’effet de l’hyperglycémie sur l’ensemble du système et sur chaque composant du microenvironnement d’une tumeur ne doit pas être négligé lors de l’étude de la relation entre le cancer et le diabète sucré. Cependant, les preuves existantes indiquent que les traitements de l’hyperglycémie peuvent avoir des implications thérapeutiques importantes chez les patients atteints de cancer.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.

Contribution des auteurs

Wanxing Duan et Xin Shen ont contribué à parts égales à ce travail.

Reconnaissance

Ce travail a été soutenu par des subventions de la Fondation scientifique naturelle nationale de Chine (n° 81172360 à Qingyong Ma et n° 81201824 à Xuqi Li).