Par Caroline Helwick
Le 25 novembre 2017

Les cliniciens connaissent désormais bien les mutations BRAF dans le mélanome avancé, mais la génomique dans cette maladie ne se limite pas à identifier BRAF et à prescrire un inhibiteur de BRAF.

Lors de la conférence Débats et Didactique 2017, qui s’est tenue à Sea Island, en Géorgie, Melinda L. Yushak, MD, MPH, de l’Université Emory, a discuté des mutations autres que BRAF V600E – où les attendre, comment et quand les tester, et comment traiter les patients qui en sont atteints.

La fréquence des mutations varie selon le site

Les mutations sont courantes dans le mélanome, et elles sont souvent mutuellement exclusives. “Vous ne trouvez généralement qu’une seule mutation chez un patient”, a-t-elle précisé, à savoir BRAF (50%), NRAS (13,25%), MEK1 (6%), KIT (2,6%), CTNNB1 (2%-3%), GNA11 (2%) ou GNAQ (1%).

Plus de 90% des mélanomes diagnostiqués en clinique sont cutanés. Les mélanomes cutanés hébergent souvent des mutations de BRAF (40%-50%) et à un moindre degré des mutations de NRAS (15%-20%). Des aberrations KIT sont également occasionnellement observées, survenant généralement dans des sites endommagés par le soleil.

Les mélanomes des muqueuses et les mélanomes acraux sont beaucoup moins fréquents, c’est-à-dire les lésions des sites vaginaux, anaux, nasaux et palmaires ou plantaires. Chez ces patients, les mutations BRAF et NRAS sont rares, mais 15 à 40 % des patients auront des mutations KIT.

Et encore moins fréquents sont les mélanomes uvéaux, qui représentent 5%. Plus de 80 % de ces patients présentent des mutations GNAQ ou GNA11, et ils ne disposent pas de médicaments ciblés. La thérapie uvéale primaire est locale : curiethérapie, faisceau de protons et énucléation. En général, le pronostic global est mauvais, avec des taux cumulatifs de métastases à 5 et 10 ans de 25 % et 34 %, respectivement. Le délai médian entre le diagnostic et le décès est de 6 mois.

Surveillance dans le mélanome uvéal

“À la différence des autres cancers, la maladie métastatique dans le mélanome uvéal va presque exclusivement au foie. C’est important quand on pense aux options de traitement local et au type de surveillance à effectuer”, a déclaré le Dr Yushak.

Pour déterminer le pronostic, la stadification TNM (tumeur, ganglion, métastase) n’est pas particulièrement utile, mais l’analyse chromosomique est informative, comme suit :

• Protéine associée à BRCA1 (gène BAP1), située sur le chromosome 3 : la monosomie est associée à un mauvais pronostic.

• Chromosome 8q : le gain est associé à un mauvais pronostic.

• Chromosome 6p : Le gain est associé à une meilleure survie.

• Chromosome 6q : la perte est associée à une meilleure survie.

Le profilage d’expression génétique basé sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) qui teste 15 gènes différents a permis de séparer le mélanome uvéal en deux classes. Les patients de la classe 1 ont plus de 95 % de chances d’être exempts de métastases à 5 ans ; en revanche, les patients de la classe 2 ont moins de 20 % de chances. On s’efforce de sous-classer davantage les patients de la classe 1 afin de déterminer lesquels font partie du groupe de bon pronostic (classe 1A) et lesquels sont les 5 % dont l’issue est moins bonne (classe 1B).

“Ces informations sont très utiles pour conseiller les patients en clinique, car elles nous permettent de stratifier les patients à haut et à faible risque”, a-t-elle déclaré. “Les patients de classe 1A n’ont vraiment pas besoin de voir un oncologue médical de façon régulière parce qu’ils ont un faible risque de métastases, mais les patients de classe 2 doivent voir quelqu’un, au moins pour une discussion sur la surveillance.”

Il n’y a actuellement aucune recommandation pour un traitement adjuvant pour les patients de classe 2, mais c’est un domaine de recherche actif, a-t-elle ajouté.

L’intervalle de surveillance reste controversé. Avec la détection précoce de la maladie oligométastatique, une intervention ciblée pourrait être utile, mais cela doit être mis en balance avec son coût et le risque de faux positifs. Les options de dépistage peu coûteuses, comme les tests de la fonction hépatique, ont une faible sensibilité.

“Parce que le mélanome uvéal se dirige presque exclusivement vers le foie, notre algorithme pour les patients de classe 2 est une surveillance tous les 3 mois, alternant généralement entre et une échographie du foie”, a-t-elle déclaré.

Focus sur BRAF

La mutation la plus critique dans le mélanome est, bien sûr, BRAF. Plus de 90% des mutations de BRAF sont situées au codon 600 ; parmi elles, plus de 90% sont à V600E ; environ 5% sont à V600K ; et quelques-unes sont à V600R, V600E2 ou V600D.

“Je dirais que tous nos patients atteints de mélanome métastatique devraient être testés pour les mutations actionnables.”

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

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Tester les mutations BRAF peut changer les résultats des patients. “Il existe différentes options de traitement pour les patients présentant certaines mutations, et certaines ont montré des améliorations de la survie globale”, a souligné le Dr Yushak. Trois associations d’inhibiteurs BRAF/MEK sont disponibles pour ces patients : vemurafenib (Zelboraf) plus cobimetinib (Cotellic), et dabrafenib (Tafinlar) plus trametinib (Mekinist) sont approuvés par la Food and Drug Administration américaine ; encorafenib plus binimetinib sont en cours d’essais cliniques.

Mise à jour des essais COMBI

Des ANALYSES actualisées des essais COMBI ont confirmé les multiples avantages du dabrafenib plus trametinib chez les patients présentant des mutations V600.

Dans l’étude COMBI-d, à 3 ans, 22 % des patients sous l’association étaient sans progression, contre 12 % recevant le dabrafenib seul (hazard ratio = 0,71).1 Les patients présentant des taux normaux de lactate déshydrogénase (LDH) avaient des taux de survie sans progression à 3 ans de 27 % avec l’association contre 17 % avec le dabrafenib seul (HR = 0,70). Pour le sous-groupe présentant un taux de LDH normal et une maladie oligométastatique (≤ 3 lésions), ces chiffres étaient respectivement de 38 % et 16 % (HR = 0,53). Pour la survie globale, les tendances étaient similaires, l’association donnant des taux de survie à 3 ans de 44 % dans l’ensemble (HR = 0,75) et de 62 % parmi les patients présentant un LDH normal et des oligométastases (HR = 0,63).

“C’est une grande affaire pour le mélanome”, a-t-elle commenté. “Nous continuons à voir des patients tirer des bénéfices de cette combinaison 2 à 3 ans après”.

Cette combinaison est également efficace contre les métastases cérébrales, selon l’essai de phase II COMBI-MB, où des réponses intracrâniennes sont survenues chez 44% à 59% des patients (selon la cohorte), et les taux de contrôle de la maladie intracrânienne ont varié de 75% à 88%.2

“Ils ont vu des réponses intracrâniennes assez spectaculaires”, a rapporté le Dr Yushak. Pour les 76 patients qui étaient asymptomatiques, en bon état de performance et sans traitement local préalable, le taux de réponse intracrânienne était de 58 %, les taux médians de survie sans progression étaient de 44 % et 19 %, respectivement.

Le taux de réponse le plus faible – 44% – a été observé chez les patients présentant des mutations V600D, K et R, “mais tout de même, 44% est impressionnant”, a-t-elle noté. “Cet essai, bien qu’il porte sur un nombre limité de patients, nous offre une autre option pour les 50 à 90% de nos patients qui développent des métastases au cerveau.”

Le retraitement peut être efficace

Les patients qui développent une résistance à l’inhibition de BRAF/MEK – comme c’est le cas pour la plupart d’entre eux – peuvent parfois être retraités avec succès avec les mêmes médicaments, selon une étude de phase II portant sur 25 patients.3 Les patients avaient reçu un inhibiteur de BRAF avec ou sans inhibiteur de MEK et avaient arrêté le traitement pendant au moins 12 semaines. Le retraitement avec le dabrafenib et le trametinib a permis d’obtenir des réponses partielles chez 32% des patients et une maladie stable chez 40% d’entre eux.

“Même les patients qui avaient reçu l’association d’inhibiteurs BRAF/MEK ont eu une réponse au retraitement”, a-t-elle déclaré. “Cela pourrait être un avantage précieux pour certains patients, en particulier ceux dont la maladie progresse rapidement ou qui souffrent de douleurs.”

Mutations de KIT

MUTATIONS ET AMPLIFICATIONS de KIT sont observées dans les mélanomes muqueux, acraux ou chroniquement endommagés par le soleil. Ces patients peuvent répondre à un inhibiteur de KIT. Dans une étude portant sur un total de 25 patients ayant reçu de l’imatinib à raison de 400 mg par jour ou plus, le taux de réponse était de 29 %, passant à 54 % chez les patients présentant des mutations de KIT, alors qu’aucun des patients présentant une maladie amplifiée par KIT n’a répondu.4

De même, dans une étude portant sur 42 patients présentant des mutations du gène KIT et traités par nilotinib (Tasigna) à raison de 400 mg deux fois par jour, le taux de réponse était de 26 %, et 48 % ont atteint une maladie stable.5 Presque tous les patients présentant des mutations de l’exon 11 ont répondu au traitement. La survie médiane sans progression était de 4,2 mois, et la survie globale de 18 mois.

Tests de mutation : Quels patients, quels tests ?

“TOUS NOS patients atteints de mélanome métastatique devraient être testés pour des mutations actionnables”, a suggéré le Dr Yushak.

Des tests diagnostiques complémentaires sont disponibles pour le vemurafenib – le test de mutation BRAF V600 cobas 4800 – et pour le dabrafenib – le test THxID, qui teste V600E et V600K. Ces deux tests sont basés sur la PCR, mais un test plus complet peut être réalisé grâce au séquençage de nouvelle génération, qui permet d’identifier toutes les mutations pertinentes. Ceci est important car les patients présentant des mutations V600D et V600R peuvent tirer un bénéfice de l’inhibition de BRAF/MEK, “et vous les manquerez avec un test basé sur la PCR”, a-t-elle souligné. ■

DIVULGATION : Le Dr Yushak n’a signalé aucun conflit d’intérêts.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al : Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib en monothérapie chez les patients atteints de mélanome métastatique BRAF V600E/K-mutant : analyse de la survie à long terme et de la sécurité d’une étude de phase 3. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al : Dabrafenib plus trametinib chez les patients atteints de métastases cérébrales de mélanome BRAFV600-mutant (COMBI-MB) : A multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al : Combinaison de dabrafenib plus trametinib pour les patients prétraités par un inhibiteur de BRAF et MEK avec un mélanome avancé BRAF V600-mutant : Un essai clinique de phase 2 ouvert, à un seul bras, bicentrique. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al : Imatinib pour les mélanomes hébergeant un KIT mutuellement activé ou amplifié survenant sur la peau muqueuse, acrale et chroniquement endommagée par le soleil. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al : Essai de phase II du nilotinib chez les patients atteints de mélanome malin métastatique abritant une aberration du gène KIT : Un essai multicentrique du Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologue 20:1312-1319, 2015.