Par Michael Yudell, MPH, Musée américain d’histoire naturelle
et Rob DeSalle, docteur en médecine, American Museum of Natural History

Gregor Mendel, pionnier de la génétique et curé de la collégiale d’Altbrünn, située en République tchèque.

Lorsque les expériences du moine autrichien Gregor Mendel, au milieu du XIXe siècle, ont conduit à la découverte des mécanismes fondamentaux de l’hérédité, la science de la génétique est née et l’humanité a fait ses premiers petits pas vers le déchiffrage du code génétique. Mendel a contribué à déclencher un âge d’or, les scientifiques du monde entier s’attaquant aux fondements biologiques de l’hérédité. Un siècle de progrès étonnants

La recherche scientifique s’est depuis déplacée de Mendel vers les molécules et de la génétique – l’étude des gènes individuels et de la transmission des caractères entre les générations – vers la génomique, l’étude de l’ensemble de l’ADN (acide désoxyribonucléique) d’un organisme. Aujourd’hui, le paysage est dominé par le projet du génome humain, un consortium international de recherche qui a achevé la première ébauche du code génétique humain en juin 2000. Le produit final – la séquence complète des 3,1 milliards de paires de bases d’ADN contenues dans presque toutes les cellules humaines – est un plan chiffré de la vie humaine.

Pour comprendre la quantité de données contenues dans le génome humain, imaginez 58 annuaires téléphoniques new-yorkais écrits en A, C, T et G. ©AMNH

Nul n’aurait pu prédire que seulement un siècle après Mendel, les scientifiques commenceraient à maîtriser la molécule d’ADN elle-même. Comment en sommes-nous arrivés là ? Comment la science est-elle passée d’une réflexion sur les mécanismes de l’hérédité dans les termes les plus larges possibles, à la compréhension que les gènes sont les unités de base de l’hérédité, au déchiffrage et enfin à la manipulation des codes de l’ADN qui sous-tendent toute vie sur terre ? L’histoire est celle de la persistance, de l’intuition et de la chance tout simplement.

Des plants de pois aux mouches à fruits

Stimulée par la publication de l’Origine des espèces de Charles Darwin en 1859, la plupart des pensées biologiques à l’époque des découvertes de Mendel étaient préoccupées par la résolution des énigmes de l’évolution. Publiés dans une obscure revue scientifique, les travaux de Mendel ont pris la poussière pendant près de 40 ans. Remarquablement, ils ont été redécouverts en 1900 par trois botanistes travaillant dans des laboratoires distincts en Europe. Au cours des premières décennies du 20e siècle, la génétique végétale a été supplantée par la recherche sur les insectes et les animaux, et les lois fondamentales de Mendel – qui expliquent comment les traits sont transmis de génération en génération – ont été testées sur un large éventail d’espèces.

Atonnamment prolifique et ne possédant que quatre paires de chromosomes, Drosophila melanogaster (alias la mouche à fruits) a été le cheval de bataille des généticiens pendant près de cent ans. Au début du siècle dernier, Thomas Hunt Morgan et ses étudiants de l’université de Columbia ont commencé à élever des mouches à fruits par centaines de milliers. À l’époque, la terminologie de ce que nous appelons aujourd’hui la génétique n’existait même pas. Le botaniste William Bateson a baptisé le domaine en 1906, et trois ans plus tard, le biologiste allemand Wilhelm Johannsen a inventé le terme “gène”.

En 1910, une mouche mâle solitaire aux yeux blancs est apparue dans le laboratoire de Morgan. Auparavant critique à l’égard des théories de Mendel, Morgan en vint à les adopter lorsqu’elles permirent de décrire avec précision la transmission de ce trait sur plusieurs générations. Il a appelé un tel trait une mutation. Morgan a utilisé les mutations pour aller au-delà des lois qui gèrent l’hérédité et examiner les mécanismes spécifiques – les gènes eux-mêmes – qui exécutent le processus. En trouvant et en reproduisant des centaines de mutants visibles, y compris ceux présentant des variations de la couleur du corps et de la forme des ailes, lui et ses collaborateurs ont pu créer des cartes chromosomiques qui montraient où sur chacun des quatre chromosomes de la drosophile se trouvaient certains gènes – une première carte du génome de la mouche à fruits.

Eugénisme-Le côté obscur de la théorie génétique
Alors que la réflexion scientifique sur la génétique se concentrait sur les travaux de Morgan et de ses collègues au cours des trois premières décennies du XXe siècle, un groupe d’hommes et de femmes connus sous le nom d’eugénistes dominait le discours public. L’eugénisme est la science qui vise à améliorer les qualités de l’humanité par la reproduction sélective. Nourri par un sentiment anti-immigration et la croyance en la supériorité génétique de certaines races, le mouvement eugéniste a attisé la haine raciale et a conduit à l’adoption de lois discriminatoires et à la stérilisation d’environ 30 000 Américains prétendument “faibles d’esprit”. Heureusement, l’eugénisme s’est effacé des projecteurs nationaux presque aussi rapidement qu’il s’était élevé, une transition accélérée par les horreurs de l’Holocauste et par les progrès de la génétique et de la biologie de l’évolution et des populations.

La génétique moléculaire prend le pas sur la génétique classique
Alors que certains biologistes établissaient un cadre mathématique pour la façon dont les traits sont transmis de génération en génération, d’autres luttaient pour déterminer les composants chimiques de ce matériel héréditaire, quel qu’il soit. Certains restaient persuadés que les protéines transmettaient les caractères entre les générations, tandis que d’autres soutenaient que les acides nucléiques étaient les éléments fondamentaux de la vie. En 1944, une série d’expériences ingénieuses menées par trois biologistes américains sur la bactérie pneumocoque (qui provoque la pneumonie) a permis d’établir que les gènes sont constitués d’ADN. Cette découverte a déclenché ce que le biologiste évolutionniste Ernst Mayr a appelé une “véritable “avalanche” de recherches sur les acides nucléiques”, les biochimistes se précipitant pour découvrir la structure physique et les caractéristiques chimiques de l’ADN.

Entrez dans la double hélice
Dans les années 1950, aux laboratoires Cavendish de Cambridge, en Angleterre, les scientifiques ont développé la cristallographie aux rayons X, une technologie permettant d’interpréter la structure tridimensionnelle d’une molécule cristallisée. Elle a permis à Maurice Wilkins et Rosalind Franklin de prendre des “instantanés” de l’ADN qui ont été utilisés en 1953 par James Watson et Francis Crick pour construire leur modèle désormais célèbre : ils ont découvert que l’ADN avait la forme d’un escalier en spirale, ou double hélice.

Un des modèles originaux de Watson et Crick pour la structure de l’ADN, exposé dans l’exposition de l’AMNH “La révolution génomique”. Roderick Mickens ©AMNH

La plus grande force de Watson et Crick résidait dans leur capacité à concilier leur modèle avec la science existante. En 1933 encore, Thomas Hunt Morgan soulignait qu’il n’y avait “aucune opinion consensuelle parmi les généticiens sur ce que sont les gènes – s’ils sont réels ou purement fictifs.” Travaillant à l’instinct, Morgan ne pouvait pas être sûr que ses cartes génétiques étaient plus qu’une chasse au hasard. Mais à partir de la découverte en 1944 que l’ADN était bien la “matière” de l’hérédité, l’existence des gènes est devenue de moins en moins théorique. La découverte par Watson et Crick de la structure physique réelle de l’ADN a finalement créé un consensus parmi les généticiens sur le fait que les gènes étaient réels. Les bases de l’hérédité étant désormais établies, leurs successeurs ont commencé à examiner et à manipuler les processus génétiques au niveau moléculaire.

En savoir plus sur la cellule

Les autres acteurs majeurs au niveau moléculaire sont les protéines – des structures constituées d’acides aminés et qui régissent la fonction cellulaire. Dans les années 1950, le chimiste Fred Sanger a découvert comment déterminer l’ordre des acides aminés dans une protéine donnée. Le fait que les protéines soient constituées de réseaux linéaires de vingt acides aminés et que les gènes soient constitués de réseaux linéaires de quatre acides nucléiques, ou bases (ADN), ne pouvait signifier qu’une chose. Une sorte de code reliait l’information contenue dans l’ADN à la production de protéines. La réflexion rigoureuse et l’expérimentation nécessaires pour résoudre l’énigme ont attiré certains des plus grands esprits scientifiques à l’œuvre au milieu du siècle.

Dans les années 1960, Crick et le chimiste Sydney Brenner ont déterminé comment l’ADN donne aux cellules l’instruction de fabriquer des protéines spécifiques : un triplet différent de bases dans l’ADN – appelé codons – code pour chacun des vingt acides aminés, dont les chaînes construisent les différentes protéines. De plus en plus de codons ont été identifiés au cours des années suivantes, et le code s’est finalement avéré être le même dans tous les organismes, des fougères aux flamants roses.

En attendant, les biochimistes démontaient la cellule pour déterminer comment l’ADN était répliqué, comment les protéines étaient synthétisées, et quel rôle jouaient les enzymes. En 1958, Arthur Kornberg et Severo Ochoa ont été les premiers à synthétiser des molécules d’ADN dans un tube à essai. Ils ont ensuite découvert un large éventail d’enzymes et de protéines importantes pour la réplication de l’ADN et la traduction des protéines. D’autres se sont employés à manipuler des bactéries pour accélérer l’analyse de l’ADN et des gènes. Une technologie appelée ADN recombinant – consistant à couper l’ADN d’un organisme et à l’insérer dans l’ADN d’un autre – a été inventée en 1972, créant ainsi le domaine du génie génétique. Ce développement extrêmement important a permis de cloner et de modifier des gènes, jetant ainsi les bases de la biotechnologie moderne. Par exemple, des colonies de bactéries sont maintenant utilisées pour fabriquer économiquement de l’insuline et de l’hormone de croissance humaine.

La toute nouvelle machine PCR, le DNA Engine Tetrad, amplifie une séquence cible d’ADN en plus d’un million de copies en quelques heures seulement. Meg Carlough ©AMNH

Les technologies permettant aux scientifiques de voir et de manipuler des séquences d’ADN spécifiques ont également évolué. Une percée cruciale a été l’invention de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) par Kary Mullis en 1983, un processus qui génère des trillions de copies d’un segment d’ADN spécifique en quelques heures. La PCR a transformé la biologie moléculaire en fabriquant du matériel génétique en quantités suffisamment importantes pour permettre l’expérimentation.

Toutes ces découvertes ont préparé le terrain pour le premier séquençage d’un génome entier, celui d’un minuscule virus appelé PhiX0174, en 1977. La séquence elle-même a dévoilé de nombreuses inconnues sur les gènes et la structure des gènes, un thème qui s’est répété à mesure que d’autres génomes étaient séquencés : une bactérie en 1995 ; le premier organisme supérieur, le ver rond C. elegans, en 1998 ; la mouche à fruits en mars 2000 ; et trois mois plus tard, l’être humain.

Dépasser le génome

Maintenant que le génome humain a été séquencé, l’accent est mis sur la protéomique : l’étude de toutes les protéines pour lesquelles les gènes codent. Les quelque 30 000 gènes définis par le projet du génome humain se traduisent par 300 000 à 1 million de protéines. Alors qu’un génome est relativement fixe, les protéines d’une cellule donnée changent radicalement lorsque les gènes sont activés et désactivés en réponse à leur environnement, dirigeant une gamme étonnante de fonctions biologiques avec une précision exquise.

Les biologistes moléculaires commencent maintenant à démêler les façons complexes dont les gènes interagissent entre eux et avec l’environnement pour produire une multiplicité de résultats. Nous continuons à recueillir et à analyser des informations sur les génomes humains et non humains à un rythme étonnant.

Les risques et les récompenses des technologies génétiques

La capacité de manipuler l’ADN nous rend capables de faire d’immenses dommages à nous-mêmes et à notre environnement, tout comme elle est porteuse d’une vaste promesse d’amélioration de nos vies par des moyens encore inédits. Les technologies émergentes peuvent accroître le potentiel de discrimination génétique et d’invasion de la confidentialité génétique. Certains s’inquiètent des conséquences environnementales de la modification des génomes de diverses plantes et animaux. Au fur et à mesure que nos compétences et nos connaissances se développent, nous devons réfléchir sérieusement à la façon de gérer ces conséquences potentielles.

Il ne fait cependant aucun doute que les technologies génomiques changeront nos vies pour le mieux. La génomique comparative, qui consiste à comparer les séquences de génomes entiers d’une série d’organismes, fera progresser notre compréhension du monde naturel et du rôle que jouent les gènes dans les maladies humaines complexes. Les souris, par exemple, ont de nombreuses séquences de gènes identiques à celles des humains, mais leurs fonctions diffèrent souvent. En comparant la fonction des gènes entre les souris et les humains, ou entre les humains et d’autres espèces, nous commencerons à élucider de nombreux mystères génétiques. La technologie des puces à ADN, qui permet aux scientifiques de comparer des dizaines de milliers de gènes à la fois, promet de révéler les racines génétiques des maladies et d’améliorer notre capacité à les traiter. Le nouveau domaine de la pharmacogénomique ouvrira l’ère de la médecine personnalisée. Les patients atteints de cancer, par exemple, recevront des thérapies adaptées à leur état spécifique plutôt que de subir des traitements inefficaces et débilitants. Il se pourrait même qu’un jour les généticiens commencent à manipuler nos gènes pour augmenter la durée de vie humaine, créant ainsi une véritable fontaine de jouvence. Enfin, à mesure que nous séquençons les génomes de plus en plus d’espèces, notre compréhension de l’arbre de la vie et de notre place dans le monde naturel s’approfondira.

En réfléchissant aux mécanismes et à la signification de l’hérédité, les scientifiques se demandaient, il y a un siècle, “pourrions-nous ?” Nous avons pu, et nous l’avons fait. Et le séquençage du génome humain est une nouvelle étape dans la quête séculaire de la compréhension de nos origines et du décodage de notre destinée biologique.