Mises en garde

Inclus dans la section “PRÉCAUTIONS”

PRECAUTIONS

Lésion hépatique

L’administration d’acétaminophène à des doses supérieures à celles recommandées peut entraîner des lésions hépatiques, y compris un risque d’insuffisance hépatique et de décès . Ne pas dépasser la dose quotidienne maximale recommandée d’acétaminophène . La dose quotidienne maximale recommandée d’acétaminophène comprend toutes les voies d’administration de l’acétaminophène et tous les produits contenant de l’acétaminophène administrés, y compris les produits d’association.

Soyez prudent lors de l’administration d’acétaminophène chez les patients présentant les conditions suivantes : insuffisance hépatique ou maladie hépatique active, alcoolisme, malnutrition chronique, hypovolémie sévère (par ex, due à une déshydratation ou à une perte de sang), ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) .

Réactions cutanées graves

Rares sont les cas où l’acétaminophène peut provoquer des réactions cutanées graves telles que la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), qui peuvent être fatales. Les patients doivent être informés des signes de réactions cutanées graves, et l’utilisation du médicament doit être interrompue à la première apparition d’une éruption cutanée ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Risque d’erreurs médicamenteuses

Prenez garde lors de la prescription, de la préparation et de l’administration d’OFIRMEV (acétaminophène) solution injectable afin d’éviter les erreurs de dosage qui pourraient entraîner un surdosage accidentel et le décès. En particulier, veillez à ce que :

• la dose en milligrammes (mg) et en millilitres (mL) ne soit pas confondue ;
• la posologie est basée sur le poids pour les patients de moins de 50 kg ;
• les pompes à perfusion sont correctement programmées ; et
• la dose quotidienne totale d’acétaminophène, toutes sources confondues, ne dépasse pas les limites quotidiennes maximales .

Allergie et hypersensibilité

Il y a eu des rapports post-commercialisation d’hypersensibilité et d’anaphylaxie associés à l’utilisation de l’acétaminophène. Les signes cliniques comprenaient un gonflement du visage, de la bouche et de la gorge, une détresse respiratoire, une urticaire, une éruption cutanée et un prurit. Des cas peu fréquents d’anaphylaxie menaçant le pronostic vital et nécessitant des soins médicaux d’urgence ont été signalés. Arrêter immédiatement OFIRMEV si des symptômes associés à une allergie ou à une hypersensibilité apparaissent. Ne pas utiliser OFIRMEV chez les patients présentant une allergie à l’acétaminophène.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Carcinogenèse

Des études à long terme sur des souris et des rats ont été réalisées par le National Toxicology Program pour évaluer le potentiel cancérigène de l’acétaminophène. Dans des études d’alimentation de 2 ans, des rats F344/N et des souris B6C3F1 ont été nourris avec un régime contenant de l’acétaminophène jusqu’à 6000 ppm. Les rats femelles ont présenté des preuves équivoques d’activité cancérogène, en raison de l’augmentation de l’incidence de la leucémie à cellules mononucléaires à une dose 0,8 fois supérieure à la dose maximale journalière humaine (DMJH) de 4 grammes/jour, d’après une comparaison de la surface corporelle. En revanche, il n’y a pas eu de preuve d’activité cancérogène chez les rats mâles (0,7 fois) ou les souris (1,2-1,4 fois la MHDD, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle).

Mutagenèse

L’acétaminophène n’était pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérien (test d’Ames). En revanche, l’acétaminophène s’est révélé positif dans le test in vitro du lymphome de souris et dans le test in vitro d’aberration chromosomique utilisant des lymphocytes humains. Dans la littérature publiée, l’acétaminophène s’est révélé clastogène lorsqu’il a été administré à une dose de 1500 mg/kg/jour au modèle de rat (3,6 fois la DHMT, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle). En revanche, aucune clastogénicité n’a été notée à une dose de 750 mg/kg/jour (1,8 fois la DMMH, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle), ce qui suggère un effet de seuil.

Impact sur la fertilité

Dans les études menées par le National Toxicology Program, des évaluations de la fertilité ont été réalisées chez des souris suisses via une étude de reproduction continue. Il n’y a pas eu d’effets sur les paramètres de fertilité chez les souris consommant jusqu’à 1,7 fois la MHDD d’acétaminophène, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle. Bien qu’il n’y ait pas eu d’effet sur la motilité des spermatozoïdes ou la densité des spermatozoïdes dans l’épididyme, il y a eu une augmentation significative du pourcentage de spermatozoïdes anormaux chez les souris consommant 1,7 fois la MHDD (sur la base d’une comparaison de la surface corporelle) et il y a eu une réduction du nombre de paires d’accouplement produisant une cinquième portée à cette dose, suggérant le potentiel de toxicité cumulative avec l’administration chronique d’acétaminophène près de la limite supérieure de la dose quotidienne.

Des études publiées chez les rongeurs rapportent que le traitement par l’acétaminophène par voie orale chez les animaux mâles à des doses égales ou supérieures à 1,2 fois la DHMT (sur la base d’une comparaison de la surface corporelle) entraîne une diminution du poids des testicules, une réduction de la spermatogenèse, une réduction de la fertilité et une réduction des sites d’implantation chez les femelles ayant reçu les mêmes doses. Ces effets semblent augmenter avec la durée du traitement.

Dans une étude publiée chez la souris, l’administration orale de 50 mg/kg d’acétaminophène à des souris gravides du jour 7 de la gestation jusqu’à l’accouchement (0.06 fois la DDMH, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle) a réduit le nombre de follicules primordiaux dans la descendance femelle et a réduit le pourcentage de grossesses à terme et le nombre de petits nés de ces femelles exposées à l’acétaminophène in utero.

Dans une étude publiée, l’administration orale de 350 mg/kg d’acétaminophène à des rates enceintes (0.85 fois la DDMH, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle) du 13e au 21e jour de gestation (mères) a réduit le nombre de cellules germinales dans l’ovaire fœtal, diminué le poids des ovaires et réduit le nombre de petits par portée chez les femelles F1 ainsi que le poids des ovaires chez les femelles F2.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les études épidémiologiques publiées sur l’utilisation de l’acétaminophène oral pendant la grossesse n’ont pas rapporté d’association claire entre l’utilisation de l’acétaminophène et les anomalies congénitales, les fausses couches ou les résultats défavorables pour la mère ou le fœtus . Aucune étude de reproduction animale n’a été menée avec l’acétaminophène IV. Les études de reproduction et de développement chez les rats et les souris issues de la littérature publiée ont identifié des effets indésirables à des doses cliniquement pertinentes avec l’acétaminophène. Le traitement de rates enceintes avec des doses d’acétaminophène approximativement égales à la dose maximale journalière humaine (DMJH) a montré des signes de foetotoxicité et une augmentation des variations osseuses chez les foetus. Dans une autre étude, une nécrose a été observée dans le foie et les reins des rates enceintes et des fœtus à des doses approximativement égales à la DMJH. Chez les souris et les rats traités par l’acétaminophène à des doses comprises dans la gamme de doses cliniques, des effets indésirables cumulatifs sur la capacité de reproduction ont été signalés. Chez les souris, on a observé une réduction du nombre de portées de la paire d’accouplement parentale ainsi qu’un retard de croissance, des spermatozoïdes anormaux dans leur progéniture et un poids réduit à la naissance dans la génération suivante. Chez les rats, la fertilité des femelles a été diminuée après une exposition in utero à l’acétaminophène.

Le risque de fond estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale des États-Unis, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.

Données

Données humaines

Les résultats d’une grande cohorte prospective basée sur la population, incluant les données de 26 424 femmes ayant des singletons nés vivants et ayant été exposées à l’acétaminophène oral au cours du premier trimestre, n’indiquent aucune augmentation du risque de malformations congénitales, par rapport à un groupe témoin d’enfants non exposés. Le taux de malformations congénitales (4,3 %) était similaire à celui de la population générale. Une étude cas-témoins basée sur la population, réalisée dans le cadre de la National Birth Defects Prevention Study, a montré que 11 610 enfants ayant subi une exposition prénatale à l’acétaminophène au cours du premier trimestre ne présentaient pas de risque accru de malformations congénitales majeures, par rapport à 4 500 enfants du groupe témoin. D’autres données épidémiologiques ont montré des résultats similaires. Cependant, ces études ne peuvent pas établir de façon certaine l’absence de tout risque en raison de limites méthodologiques, notamment le biais de rappel.

Données animales

Des études sur des rates enceintes ayant reçu de l’acétaminophène par voie orale pendant l’organogenèse à des doses allant jusqu’à 0.85 fois la dose maximale journalière humaine (DMJH = 4 grammes/jour, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle) ont montré des signes de fœtotoxicité (réduction du poids et de la longueur des fœtus) et une augmentation liée à la dose des variations osseuses (réduction de l’ossification et modifications des côtes rudimentaires). La progéniture ne présentait aucun signe de malformations externes, viscérales ou squelettiques. Lorsque des rates enceintes ont reçu de l’acétaminophène par voie orale tout au long de la gestation à des doses de 1,2 fois la DHMT (d’après une comparaison de la surface corporelle), des zones de nécrose sont apparues dans le foie et les reins des rates enceintes et des fœtus. Ces effets ne sont pas apparus chez les animaux ayant reçu de l’acétaminophène par voie orale à des doses égales à 0,3 fois la DMAM, d’après une comparaison de la surface corporelle.

Dans une étude de reproduction continue, des souris gravides ont reçu 0,25, 0,5 ou 1,0 % d’acétaminophène par voie alimentaire (357, 715 ou 1430 mg/kg/jour). Ces doses correspondent respectivement à environ 0,43, 0,87 et 1,7 fois la DMS, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle.

Lactation

Résumé des risques

Il n’existe aucune information concernant la présence d’OFIRMEV dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cependant, des études publiées limitées rapportent que l’acétaminophène passe rapidement dans le lait humain avec des niveaux similaires dans le lait et le plasma. Des doses néonatales moyennes et maximales de 1% et 2%, respectivement, de la dose maternelle ajustée au poids sont rapportées après une administration orale unique de 1 gramme d’APAP. Il existe un rapport bien documenté d’une éruption cutanée chez un nourrisson allaité qui s’est résorbée lorsque la mère a cessé d’utiliser de l’acétaminophène et qui est réapparue lorsqu’elle a recommencé à utiliser de l’acétaminophène. Les avantages de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour OFIRMEV et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité provenant d’OFIRMEV ou de l’affection maternelle sous-jacente.

Femmes et hommes en âge de procréer

Selon les données animales, l’utilisation d’acétaminophène peut entraîner une réduction de la fertilité chez les hommes et les femmes en âge de procréer. On ne sait pas si ces effets sur la fertilité sont réversibles. Des études animales publiées ont rapporté que le traitement par acétaminophène oral d’animaux mâles à des doses égales ou supérieures à 1,2 fois la DHMT (sur la base d’une comparaison de la surface corporelle) entraîne une diminution du poids des testicules, une réduction de la spermatogenèse et une réduction de la fertilité. Chez les animaux femelles ayant reçu les mêmes doses, on a signalé une réduction des sites d’implantation. D’autres études animales publiées indiquent que l’exposition à l’acétaminophène in utero a un impact négatif sur la capacité de reproduction de la progéniture mâle et femelle à des expositions cliniquement pertinentes .

Utilisation pédiatrique

Traitement de la douleur aiguë

La sécurité et l’efficacité d’OFIRMEV pour le traitement de la douleur aiguë chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus sont étayées par des preuves provenant d’études adéquates et bien contrôlées d’OFIRMEV chez les adultes et des données de sécurité et de pharmacocinétique provenant d’adultes et de 483 patients pédiatriques dans tous les groupes d’âge .

L’efficacité d’OFIRMEV pour le traitement de la douleur aiguë chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans n’a pas été établie.

Chez les patients âgés de moins de 2 ans, l’efficacité n’a pas été démontrée dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo portant sur 198 patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans. Les patients pédiatriques de moins de 2 ans, y compris les nouveau-nés de 28 à 40 semaines d’âge gestationnel à la naissance, ont été randomisés pour recevoir un opioïde plus acétaminophène ou un opioïde plus placebo. Aucune différence dans l’effet analgésique de l’acétaminophène intraveineux, mesurée par l’évaluation de la réduction du besoin de traitement opioïde supplémentaire pour le contrôle de la douleur, n’a été observée.

Traitement de la fièvre

La sécurité et l’efficacité d’OFIRMEV pour le traitement de la fièvre chez les patients pédiatriques, y compris les nouveau-nés prématurés nés à ≥ 32 semaines d’âge gestationnel sont étayées par des études adéquates et bien contrôlées d’OFIRMEV chez les adultes, des études cliniques chez 244 patients pédiatriques de 2 ans et plus, et des données de sécurité et de pharmacocinétique chez 239 patients de moins de 2 ans incluant des nouveau-nés ≥ 32 semaines d’âge gestationnel

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques d’OFIRMEV, 15% étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 5% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’acétaminophène est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou de maladie hépatique active sévère et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou de maladie hépatique active . Une dose quotidienne totale réduite d’acétaminophène peut être justifiée.

Patients atteints d’insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), des intervalles d’administration plus longs et une dose quotidienne totale réduite d’acétaminophène peuvent être justifiés.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min).