Pétrolatum et exigences réglementaires

Le pétrolatum existe depuis 1872.1 Les noms plus courants de cette matière sont la vaseline ou la vaseline® (une marque déposée d’Unilever). Il a évolué d’une substance cireuse relativement impure au produit hautement raffiné que nous connaissons aujourd’hui.

Le pétrolatum est utilisé dans des centaines d’applications différentes qui vont du cirage à chaussures aux lubrifiants diélectriques en passant par les médicaments et les cosmétiques. Cet article concerne l’utilisation de pétrolatum hautement raffiné dans des applications alimentaires, pharmaceutiques et cosmétiques.2 Nous discuterons des exigences de la Food and Drug Administration (FDA) américaine et du test de la FDA pour les hydrocarbures aromatiques polynucléaires (PNA). Nous aborderons également l’utilisation de la pétrolatum dans les produits pharmaceutiques et les obligations des fabricants lorsqu’ils vendent de la pétrolatum sur le marché des médicaments. Enfin, nous expliquerons la directive sur les substances dangereuses de l’Union européenne (UE) et pourquoi le pétrolatum figure sur une liste de substances cancérigènes.

Qu’est-ce que le pétrolatum ?

Cette question n’est pas posée d’un point de vue technique, mais plutôt d’un point de vue réglementaire. Le pétrolatum dont le numéro CAS est 8009-03-8 a la définition suivante.

Combinaison complexe d’hydrocarbures obtenue sous forme semi-solide par déparaffinage de l’huile résiduelle
paraffinique. Elle se compose principalement d’hydrocarbures cristallins et
liquides saturés dont le nombre d’atomes de carbone est majoritairement supérieur à C25.

C’est la description que vous obtiendrez si vous insérez le numéro 8009-03-8 dans divers sites Web, y compris l’inventaire de la Toxic Substances Control Act (TSCA) de l’EPA. Ce qui est important dans cette définition, c’est ce qu’elle ne dit pas sur le pétrolatum. Elle ne donne aucun détail sur le traitement et, surtout, elle ne fournit aucun critère de pureté. Par conséquent, ce numéro CAS s’applique aux matières cireuses lourdes et non raffinées ainsi qu’aux produits hautement raffinés qui répondent aux normes de la United States Pharmacopeia (USP)3 et de la FDA. Il existe d’autres numéros CAS pour les pétrolatums qui donnent une brève description du traitement. Cependant, aucun ne donne de critères de pureté pour les pétrolatums. Ces autres numéros CAS ne figurent pas non plus dans l’inventaire du TSCA.

Fabrication et spécifications

Les composants du pétrolatum proviennent de raffineries d’huiles lubrifiantes paraffiniques. Le pétrolatum peut être considéré comme une combinaison d’huile minérale et de cire de pétrole. La séparation des composants de la cire de l’huile implique un déparaffinage au solvant et la filtration de la cire à partir d’une bouillie solvant-huile à basse température. Toutefois, les meilleurs composants du pétrolatum proviennent d’huiles cireuses dont la cire microcristalline n’a pas été séparée de l’huile. Ce “pétrolatum naturel” a une bien meilleure propension à maintenir l’huile et les composants cireux ensemble et présente donc moins d’écoulement d’huile ou de synérèse au fil du temps. Cela ne veut pas dire que des huiles minérales ou des cires ne sont pas ajoutées au pétrolatum. Ils peuvent être ajoutés pour produire des qualités spécifiques de pétrolatum avec des propriétés physiques légèrement différentes.

Le processus de purification pour la fabrication du pétrolatum implique généralement une hydrogénation et/ou une adsorption. La réaction d’hydrogénation est effectuée sur un catalyseur à haute température et à haute pression. Ce procédé permet de saturer une grande partie des composés aromatiques et d’éliminer les hydrocarbures polaires tels que ceux contenant du soufre, de l’azote ou de l’oxygène. Le processus d’adsorption est réalisé en faisant percoler le pétrolatum liquide fondu sur un absorbant tel que l’argile ou la bauxite. Le produit issu de l’étape d’absorption a une plus faible teneur en aromatiques et une plus faible teneur en hydrocarbures polaires. Comme dans le cas de l’hydrogénation, la couleur du pétrolatum obtenu est beaucoup plus claire que celle du produit de départ. Plus important encore, le pétrolatum dérivé de ces procédés passe le test de pureté de la FDA qui limite la teneur en hydrocarbures aromatiques polynucléaires.

Spécifications des propriétés physiques

Ayant fabriqué un pétrolatum de base purifié, les fabricants peuvent ensuite travailler avec cette base pour créer différents grades qui répondent à des exigences spécifiques. L’USP, par exemple, fixe une fourchette pour la consistance et le point de fusion ainsi qu’une couleur maximale dans les deux monographies du pétrolatum, le pétrolatum blanc USP et le pétrolatum USP. La différence fondamentale entre ces catégories est la couleur maximale. Le Petrolatum blanc USP peut avoir une certaine couleur jaune mais le Petrolatum USP a une couleur jaune définie.

La Pharmacopée européenne (EP) n’utilise pas le terme petrolatum mais elle a la paraffine molle blanche qui correspond au Petrolatum blanc USP et la paraffine molle jaune qui correspond au Petrolatum USP. Les tests physiques dans ces monographies EP ont des méthodes et des gammes légèrement différentes de celles des monographies USP pour le pétrolatum. On trouve également des tests similaires dans la pharmacopée japonaise et le Food Chemical Codex (FCC).

Spécifications de pureté

Le test de pureté le plus important pour le pétrolatum est la procédure analytique pour les ANP. Il a été démontré que certains composés aromatiques polynucléaires condensés provoquent le cancer chez les animaux et les humains. Au milieu des années 1960, la FDA et d’autres organismes ont entrepris de vastes programmes de recherche pour mettre au point une méthode permettant de limiter la teneur en ANP de la vaseline et de la cire de pétrole. L’aboutissement de ces travaux a conduit au test que l’on trouve actuellement dans le CFR sous la cire de pétrole, 21 CFR 172.886(b).

Sur la base de la récupération des PNA modèles ajoutés aux échantillons de cire de pétrole, Howard et al. ont estimé que les PNA totaux “seraient de l’ordre de 0,6 ppm (à l’exclusion des chrysènes et du triphénylène).”4 Puisque les maxima d’absorbance pour le pétrolatum dans 21 CFR 172.880 (voir tableau 1) sont légèrement plus élevés que ceux de la cire, les PNA totaux dans le pétrolatum sont d’environ 1 ppm si les absorbances sont proches des maxima.

Tableau 1
Listes de pétrolatum dans
Code des règlements fédéraux

21 CFR 172.880 (Addition directe aux aliments)
Limites UV:
280 – 289 nm : 0,25 max
290 – 299 nm : 0,20 max
300 – 359 nm : 0,14 max
360 – 400 nm : 0,04 max

21 CFR 178.3700 (Contact alimentaire)
Limites UV : Même que ci-dessus

21 CFR 573.720 (Alimentation animale)
Limites UV : Même que ci-dessus

Dans cette procédure, les ANP sont extraits dans un mélange de diméthylsulfoxyde et d’acide phosphorique. Après de nombreux lavages, les ANP concentrés sont mesurés par absorption UV dans l’isooctane. Il s’agit de la méthode principale pour l’analyse des ANP totaux comme décrit dans 21 CFR 172.886(b). Si les absorbances à ce stade de la procédure sont inférieures aux limites fixées par la norme 21 CFR 172.880, l’échantillon est considéré comme un “succès”. Nous devons souligner que la 5e édition de la FCC, en vigueur depuis le 1er janvier 2004, fait référence à cette même exigence de pureté pour le Petrolatum.5 Si l’échantillon échoue à ce stade, 21 CFR 172.886(b) permet (dans la partie secondaire de la méthode) un “nettoyage” supplémentaire pour éliminer les composés interférents. Comme cette partie facultative de la procédure implique de nombreuses manipulations, il peut être difficile d’obtenir des résultats fiables. La pratique industrielle consiste à n’exécuter que la partie primaire de la procédure. Si l’échantillon ne passe pas, un traitement supplémentaire est nécessaire plutôt qu’un test supplémentaire. Le fait de n’utiliser que la partie primaire de la procédure offre une marge de sécurité en limitant la quantité totale d’ANP dans le produit. Cela évite également l’exposition au benzène, qui est utilisé dans la partie secondaire du test mais pas dans la partie primaire. Le benzène est connu pour causer la leucémie chez les humains, donc son utilisation dans les procédures de laboratoire de routine est évitée dans la mesure du possible.

Applications pharmaceutiques

Nous allons maintenant porter notre attention sur les utilisations du pétrolatum dans les produits pharmaceutiques. Cela se limite principalement aux applications topiques sur la peau ou certaines muqueuses. Il convient tout d’abord de distinguer les applications cosmétiques des applications médicamenteuses. La principale différence est que les produits pharmaceutiques contiennent un ingrédient actif et que certaines revendications d’efficacité peuvent être faites sur la base de cet ingrédient actif. Les cosmétiques peuvent modifier l’apparence mais ils ne doivent pas avoir d’effet physiologique sur la peau.

Lorsque le pétrolatum est utilisé dans les produits pharmaceutiques, il peut être soit un ingrédient actif, soit un excipient. Un excipient est l’ingrédient non actif de la formulation. Il peut également être appelé “support” ou “véhicule” de l’ingrédient actif puisqu’il peut représenter 95 % ou plus de la formulation totale. Mais le pétrolatum peut également être considéré comme l’ingrédient actif des médicaments en vente libre (OTC). Le pétrolatum, ainsi que d’autres ingrédients, a été listé par la FDA dans une publication de 1983 dans le Federal Register appelée Tentative Final Monograph for Skin Protectants.6 Cela a permis à toute formulation contenant de 30% à 100% de pétrolatum de faire l’allégation d’un protecteur de la peau. Ces produits sont des médicaments en vente libre et sont donc réglementés par la FDA comme des médicaments. En juin 2003, la FDA a publié la “Final Rule” dans le Federal Register7 qui répertorie le pétrolatum comme un agent de protection de la peau tant que la concentration est comprise entre 30 % et 100 %. Le CFR sera mis à jour en juin 2004.

On peut trouver des exemples de produits pharmaceutiques dont le pétrolatum est l’ingrédient actif dans n’importe quelle pharmacie. Les pots de gelée de pétrole porteront normalement sur leur étiquette les indications suivantes : Ingrédient actif : Pétrolatum blanc USP. Le même langage peut être trouvé, par exemple, sur les préparations pour érythème fessier et dans les onguents destinés à être utilisés sur les hémorroïdes.

Exigences de la FDA pour les fabricants de médicaments

Les produits pharmaceutiques, qu’ils soient sur ordonnance ou en vente libre, sont étroitement réglementés par la FDA. Ils sont certes réglementés sur le site où le médicament final est formulé et emballé. Mais ils sont également réglementés sur le site où le médicament en vrac est fabriqué. Cela signifie que les fabricants de pétrolatum qui affirment que leurs produits sont USP ont certaines obligations. Leurs sites de fabrication doivent respecter les bonnes pratiques de fabrication actuelles (cGMP) telles que décrites dans la norme 21 CFR 211. Une liste partielle des exigences est présentée dans le tableau ci-dessous. Le site de fabrication doit également être enregistré auprès de la FDA à l’aide du formulaire 2656 et ce formulaire doit être envoyé à la FDA chaque année, même s’il n’y a aucun changement à signaler. Les produits qui sont utilisés comme médicaments doivent également être inclus dans un formulaire de la FDA (formulaire 2657) qui permet à la FDA de suivre leur statut.

Tableau 2
Liste partielle des exigences cGMP

Formation du personnel
Étalonnage des instruments
Dossiers de lots
Contrôle des étiquettes
Échantillons de réserve
Documentation des procédures
Tests de stabilité
Audits

Puisque le site de fabrication est enregistré auprès de la FDA, il devient sujet à des inspections inopinées de l’agence. Les clients qui utilisent le pétrolatum dans les produits pharmaceutiques vont également auditer les fabricants de pétrolatum. Ces audits sont menés pour vérifier que le pétrolatum est fabriqué selon les BPF. Non seulement ces audits de clients sont plus fréquents que ceux de la FDA, mais ils comprennent souvent une équipe d’inspecteurs qui peuvent passer jusqu’à deux jours dans une installation. En fait, les audits de clients de médicaments sont des substituts d’une inspection de la FDA, puisque le client doit maintenir ses propres certifications.

Bien qu’une usine qui se conforme aux normes ISO actuelles aurait un bon départ pour répondre aux exigences cGMP, les normes ISO ne sont que la fondation. Les normes ISO exigent que les installations aient des procédures écrites et exigent qu’elles soient suivies. Avec les BPFa, les installations doivent montrer que les procédures en place permettent d’éviter les problèmes. Le concept de cGMP consiste à s’assurer que les médicaments sont sûrs et efficaces pour les humains et les animaux. Il ne suffit pas que le médicament en vrac réponde aux normes de l’USP et de la FDA. Le traitement, les tests, l’emballage, etc. sont tout aussi importants que les spécifications.

L’article 501 (a) (2) (B) de la loi fédérale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques prévoit qu’un médicament est considéré comme falsifié si le produit n’est pas fabriqué selon les cGMP. Les médias rapportent fréquemment des cas de non-conformité par de grandes et petites entreprises pharmaceutiques qui ont coûté à ces entreprises des millions de dollars en amendes et en rappels.

Activité réglementaire récente

Au cours de la dernière décennie, les huiles minérales et les cires de pétrole ont fait l’objet d’un examen plus approfondi de la part des organismes de réglementation, en particulier en Europe. Le pétrolatum est mis en cause car il peut être considéré comme une combinaison d’huile minérale et de cire. L’inquiétude a été soulevée parce qu’il a été démontré que de très petites portions d’hydrocarbures étaient absorbées par une souche particulière de rat, le Fisher 344, au cours d’études d’alimentation. Les hydrocarbures se sont accumulés dans le foie et les ganglions lymphatiques mésentériques des rats Fisher et ont entraîné la réaction immunitaire normale que provoquerait tout corps étranger. L’absorption a été constatée chez d’autres animaux, mais pas dans la même mesure que chez le rat Fisher. Tous les animaux ont pu éliminer l’huile de leur système au fil du temps lorsqu’elle a été éliminée de leur alimentation.

Après avoir examiné ces données, les régulateurs de la FDA n’ont pas modifié le statut alimentaire de la vaseline ou de la cire de pétrole et de l’huile minérale. Les régulateurs européens ont limité le contact alimentaire des huiles minérales et des cires et donc du pétrolatum.8 La cire microcristalline et les huiles minérales à haute viscosité, les deux principaux composants du pétrolatum, ont été jugées comme ayant le moins d’effet sur les animaux par le JECFA9 (Comité mixte d’experts de l’Organisation mondiale de la santé et de l’Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture) et par le Comité scientifique de l’alimentation humaine de l’Union européenne (UE).10 Ces points de vue sont reflétés dans les nouvelles réglementations avec des doses journalières admissibles (DJA) plus élevées pour les huiles minérales à haut poids moléculaire et la cire microcristalline. Il est important de souligner qu’après des années d’études sur l’alimentation animale, il n’existe aucune preuve que ces matériaux aient été impliqués comme cancérigènes. Une revue de ces travaux a été présentée lors de la réunion de la NPRA de 2002 à Houston.11

L’Union européenne et la directive sur les substances dangereuses

Le dernier sujet de discussion trouve son origine dans l’Union européenne en 1976. La directive 76/769/CEE12 a fourni un mécanisme de suivi des produits chimiques commerciaux utilisés au sein de la CE. Son objectif est similaire à celui de la TSCA, qui est administrée aux États-Unis par l’EPA. Cette directive restreint la commercialisation et l’utilisation de certaines substances et préparations dangereuses.

La directive sur les substances dangereuses comporte plusieurs listes de produits chimiques, mais celle qui nous concerne le plus est la liste dite CMR. Il s’agit d’une liste consolidée de substances considérées comme cancérigènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction. Une sous-partie de la liste, les cancérogènes de catégorie 2, comprend sept entrées pour le pétrolatum. L’une d’entre elles concerne le pétrolatum oxydé, cinq autres décrivent divers schémas de traitement pour la fabrication du pétrolatum, et l’une d’entre elles est la description et le numéro CAS couramment utilisés dans le commerce. Aucune des descriptions ne définit spécifiquement la pureté en termes de limites de la teneur en ANP. Nous présumons que les entrées de pétrolatum ont été mises sur cette liste parce que les produits de pétrolatum non raffinés pouvaient contenir les composés PNA qui sont connus pour être cancérigènes.

Heureusement, les initiateurs de la liste CMR ont reconnu qu’il existe des qualités raffinées de pétrolatum qui sont essentiellement exemptes de PNA. Ils l’ont prévu avec la note “N” à côté de chaque entrée de pétrolatum. La note N stipule:

La classification comme cancérigène n’a pas besoin de s’appliquer si l’historique complet du raffinage est connu et
il peut être démontré que la substance à partir de laquelle il est produit n’est pas cancérigène.

Nous avons interprété cela comme signifiant que les pétrolatums raffinés qui passent les limites UV dans le règlement 21 CFR 172.880 de la FDA sont exempts des conséquences d’être sur la liste CMR. L’importance du test de la FDA dont nous avons parlé précédemment est maintenant claire. Non seulement ces pétrolatums respectent les limites UV pour le contact alimentaire direct, mais nous avons rendu le test plus sévère en n’utilisant pas la partie secondaire de la procédure. Les fabricants de pétrolatum préfèrent raffiner davantage un produit plutôt que de recourir à la deuxième partie de 21 CFR 172.886 (b) pour obtenir une réussite.

En plus de la note N, il y a une note L qui fait également partie de la liste CMR. Bien que la note L n’apparaisse pas avec les entrées de pétrolatum, elle fait partie de la liste CMR. La note L stipule:

La classification comme cancérigène ne doit pas s’appliquer s’il peut être démontré que la substance contient moins de 3% d’extrait de DMSO tel que mesuré par l’IP 346.

Tout pétrolatum qui passe 21 CFR 172.880 passera l’IP 34613 par plusieurs ordres de grandeur. Mais l’IP 346 n’est pas destiné au pétrolatum raffiné. Il est utilisé principalement pour les huiles lubrifiantes et les produits cireux tels que le pétrolatum non raffiné. Nous avons effectué ce test et constaté que même nos matières premières (avant traitement) passent assez facilement. Cela reflète probablement l’utilisation extensive de l’hydrogénation dans les raffineries d’huiles lubrifiantes aujourd’hui.

Il est clair que les grades raffinés de pétrolatum sont exemptés de la liste CMR. Non seulement ils passent les tests les plus rigoureux pour la teneur en ANP, mais il n’y a pas de données humaines ou animales positives qui montrent qu’ils sont cancérigènes.14 Cela a été établi par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC)15 et plus récemment pour l’huile minérale et la cire microcristalline, composants du pétrolatum, dans des études d’alimentation animale aiguë et chronique11.

L’UE et la directive sur les cosmétiques

La directive sur les substances dangereuses ne posait auparavant pas de problème majeur pour le pétrolatum car, techniquement, elle ne s’appliquait pas aux matériaux utilisés dans les industries cosmétiques et pharmaceutiques. Ces secteurs sont exemptés parce qu’ils sont réglementés par d’autres organismes dans l’UE. Une exemption similaire s’applique techniquement aux États-Unis dans le cadre du TSCA.

Mais l’agence de l’UE qui réglemente les cosmétiques a reconnu que la directive sur les substances dangereuses vise à limiter l’exposition du public aux substances cancérigènes et que certains matériaux cosmétiques figurent sur la liste. En février 2003, le 7e amendement à la directive sur les cosmétiques16 comprenait une interdiction de l’utilisation des substances énumérées dans la CMR qui pourraient se trouver dans les produits cosmétiques. Encore une fois, le test de la FDA pour les PNA fournit une base solide pour l’exemption des qualités raffinées de pétrolatum de la liste CMR et donc ces pétrolatums peuvent être utilisés dans les cosmétiques dans l’UE.

Bien que nous ayons montré pourquoi le pétrolatum est sûr pour une utilisation dans les aliments, les médicaments et les cosmétiques, le fait est qu’il se trouve toujours sur la liste CMR. Ceci est difficile à expliquer pour un produit qui a le même nom dans l’USP et dans le Code des règlements fédéraux. Le pétrolatum figure également dans l’International Cosmetic Ingredient Dictionary (INCI)17 comme terme approprié pour l’étiquetage des ingrédients cosmétiques. Tant dans l’UE qu’aux États-Unis, les produits cosmétiques doivent indiquer les ingrédients sur les étiquettes. Cela pose un dilemme aux entreprises cosmétiques qui commercialisent leurs produits dans l’UE. Même si les entreprises cosmétiques comprennent pourquoi le pétrolatum raffiné n’est pas cancérigène, il serait difficile d’expliquer aux consommateurs qui pourraient apprendre que le pétrolatum dans leur crème pour les mains est également répertorié comme cancérigène.

Défi futur

Le défi pour les utilisateurs et les producteurs de pétrolatum est de savoir quoi faire du nom “pétrolatum”. Il existe des noms alternatifs tels que “paraffine molle”, “gelée de pétrole”, “pétrolatum raffiné” ou “pétrolatum purifié”. Mais il ne s’agit pas simplement de changer le nom. Le terme pétrolatum est bien ancré dans l’industrie alimentaire, pharmaceutique et cosmétique. Le CFR utilise le terme pétrolatum dans les titres des trois règlements présentés dans le tableau 1 et dans de nombreuses autres entrées où le pétrolatum est autorisé pour des utilisations spécifiques. L’USP possède les deux monographies du pétrolatum et, de ce fait, le pétrolatum est documenté dans de nombreuses demandes de médicaments auprès de la FDA. Puisque le pétrolatum est le nom officiel dans le dictionnaire INCI, le pétrolatum ne se trouve pas seulement dans les documents des entreprises cosmétiques, mais il est également répertorié sur d’innombrables étiquettes de cosmétiques.

Ce document a démontré que le pétrolatum raffiné répondant aux spécifications établies est sûr pour une utilisation dans les aliments, les médicaments et les produits cosmétiques. C’est notre défi de nous assurer que ce message est fort et clair et de faire face à tout changement de nomenclature qui pourrait être nécessaire.

Pour plus d’informations sur Penreco Petrolatum USP, allez ici>

1. Chesebrough, Robert A., “Improvement in Products from Petroleum”, US Patent 127,568 June 4, 1872.
2. Pour une revue récente du pétrolatum dans les applications cosmétiques et médicamenteuses, voir Morrison, David S., “Petrolatum : A Useful Classic”, Cosmetics & Toiletries 111(1):59, 1996.
3. The United States Pharmacopeia 26 – National Formulary 21, United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD, 2002 “Petrolatum,” p. 1441 et “White Petrolatum,” p. 1442.
4. Howard, John W. ; Haenni, Edward O. ; et Joe, Frank L., Jr., “An Ultraviolet Absortion Criterion for Total Polynuclear Aromatic Hydrocarbon Content of Petroleum Waxes in Food Additive Use,” Journal of the AOAC 48(2):304-315, 1965.
5. Codex des produits chimiques alimentaires, 5e édition, 1er janvier 2004, 327.
6. Registre fédéral, 48. No.32, 15 février 1983, 6832.
7. Federal Register, 68. No. 107, 4 juin 2003. 33362
8. directive 89/109/CEE du Conseil du 21 décembre 1988 JO L 40 11.2.1989, p. 38 relative aux matériaux et objets en matière plastique destinés à entrer en contact avec les denrées alimentaires. Modifiée en dernier lieu par la directive 2002/72/CE de la Commission du 6 août 2002 JO L220 du 8.15.2002, p. 18, et rectifiée par le JO L 39 du 13.2.2003, p. 1.
9. ” Évaluation toxicologique de certains additifs et contaminants alimentaires : Mineral Oils (Food-Grade), Paraffin Waxes and Microcrystalline Waxes”, Food Additives Series 35, Prepared by The Forty-Fourth Meeting of the Joint FAO/WHO Expert Committee of Food Additives (JECFA), 1996. Genève : Organisation mondiale de la santé.
10. SCF (1995) “Opinion sur les hydrocarbures minéraux et synthétiques” (exprimée le 22 septembre 1995). CS/ADD/MsAd/132-Final. Bruxelles, Commission européenne.
11. Twerdoc, Lorraine, “Food Grade White Oils and Waxes – Update on Recent Research and Regulatory Review”, NPRA 2002 Lubricants and Waxes Meeting, LW-02-130,
12. Directive 76/769/CEE du Conseil du 27 juillet 1976 JO L 262 du 27.9.1976, p. 201 relative à la limitation de la mise sur le marché et de l’emploi de certaines substances et préparations dangereuses. Modifiée en dernier lieu par la directive 2003/53/CE de la Commission du 18 juin 2003, JO L 178 du 17.7.2003, p. 24. Voir aussi : Directive 67/548/CEE du Conseil du 27 juin 1967 JO 196 du 16.8.1967, p. 1 relative à la classification, l’emballage et l’étiquetage des substances dangereuses. Modifiée en dernier lieu par la directive 2001/59/CE de la Commission du 6 août 2001, JO L 225 du 21.8.2001, p.1.
13. Normes IP pour le pétrole et ses produits, Institute of Petroleum, Londres, “Polycyclic Aromatics in Petroleum Fractions by Dimethyl Sulfoxide – Refractive Index Method”, IP 346.
14. Oser, B. L. ; Oser, M. ; Carson, S. et Sternberg, S. S., “Toxicologic Studies of Petrolatum in Mice and Rats”, Toxicology and Applied Pharmacology 7:382-401, 1965
15. Centre international de recherche sur le cancer. Monographies du CIRC sur les “Huiles minérales”, Vol. 33, p. 87, 1984 et Supplément 7, p. 252, 1987. Lyon, France.
16. Directive 76/768/CEE du Conseil JO L 262 du 27.7.1976, p. 169 concernant le rapprochement des législations des États membres relatives aux produits cosmétiques. Modifiée en dernier lieu par la directive 2003/15/CE du Conseil du 27 février 2003 JO L66 du 11.3.2003, p. 26.
17. International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, publié par The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), neuvième édition, 2002.

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