Abstract

Amissions La sélection des patients pour une transplantation cardiaque (CTx) est notoirement difficile et implique traditionnellement une évaluation clinique et une assimilation de marqueurs de la sévérité de l’ICC tels que la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG), la consommation maximale d’oxygène (pic VO2) et, plus récemment, des systèmes de score composite, par exemple le score de survie en cas d’insuffisance cardiaque (HFSS). Il est bien établi que le peptide natriurétique cérébral (BNP) est un prédicteur indépendant du pronostic de l’insuffisance cardiaque chronique (ICC) légère à modérée. Cependant, la capacité pronostique du NT-proBNP dans l’insuffisance cardiaque avancée est inconnue et aucune étude n’a comparé le NT-proBNP aux marqueurs cliniques standard utilisés dans la sélection des patients pour la transplantation. L’objectif de cette étude était d’examiner la capacité pronostique du NT-proBNP dans l’insuffisance cardiaque avancée et de la comparer à celle de la FEVG, de la VO2 maximale et de l’HFSS.

Méthodes et résultats Nous avons étudié de manière prospective 142 patients consécutifs atteints d’ICC avancée et orientés vers une CTx. Le plasma pour l’analyse du NT-proBNP a été prélevé et les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 374 jours. Le critère d’évaluation primaire de la mortalité toutes causes confondues a été atteint chez 20 (14,1 %) patients et le critère d’évaluation secondaire combiné de la mortalité toutes causes confondues ou du CTx urgent a été atteint chez 24 (16,9 %) patients. Une concentration de NT-proBNP supérieure à la médiane était le seul facteur prédictif indépendant de la mortalité toutes causes confondues (χ2=6,03, P=0,01) et du critère combiné de mortalité toutes causes confondues ou de CTx urgent (χ2=12,68, P=0,0004). La FEVG, la VO2et le HFSS n’étaient pas indépendamment prédictifs de la mortalité ou du besoin de transplantation cardiaque urgente dans cette étude.

Conclusion Une seule mesure de NT-proBNP chez les patients atteints d’une ICC avancée, peut aider à identifier les patients à plus haut risque de décès, et est un meilleur marqueur pronostique que la FEVG, la VO2ou le HFSS.

1 Contexte

Malgré les progrès récents de la thérapie médicale, la mortalité de l’insuffisance cardiaque chronique (ICC) avancée due à une dysfonction systolique ventriculaire gauche (DSTG) reste élevée. Bien que la disponibilité des organes de donneurs limite son utilisation, la transplantation cardiaque (CTx) reste une option pour les patients atteints d’une ICC avancée qui ne répondent pas à la thérapie médicale.

La sélection des patients pour la CTx est notoirement difficile et implique traditionnellement une évaluation clinique et une assimilation des marqueurs de la gravité de l’ICC tels que la FEVG et le pic VO2. Des études antérieures ont montré que ceux qui ont un VO2 de pointe≤14ml/kg/min bénéficient en termes de pronostic de la transplantation.1-3Plus récemment, de nombreux centres ont appliqué un système de score composite développé par Aaronson et al.4pour prédire ceux qui bénéficieront de la transplantation : le score de survie de l’insuffisance cardiaque (HFSS).

Cependant, chacune de ces méthodes a des limites. Les patients atteints d’ICC sévère ne peuvent souvent pas atteindre un véritable pic de VO2 en raison de la fatigue des jambes, de l’angine de poitrine ou de l’affaiblissement général. De plus, il est bien connu qu’une détermination échocardiographique de la FEVG ne peut être obtenue que chez 70-85% des patients5 et une détermination précise et reproductible de la FEVG dépend de la disponibilité de la ventriculographie par radionucléide. Pour ces raisons, ainsi que pour le nombre limité de patients qui ont été traités avec des bêta-bloquants ou de la spironolactone pendant le développement et la validation du HFSS, une méthode idéale pour décider qui bénéficiera d’une transplantation n’a pas encore été trouvée. Il y aurait donc un intérêt considérable pour un marqueur biochimique qui pourrait simplifier ce processus.

On sait que le peptide natriurétique cérébral (BNP) est augmenté dans les cas de DAVG asymptomatiques et symptomatiques6,7 et qu’il augmente proportionnellement à la gravité de l’insuffisance cardiaque chronique.8 Il prédit également de manière indépendante la morbidité et la mortalité dans les cas de DAVG asymptomatiques9 et d’ICC légère-modérée.10-De même, la partie N-terminale du peptide natriurétique cérébral (NT-proBNP) s’est avérée être un marqueur indépendant de la mortalité ou de l’insuffisance cardiaque décompensée après un infarctus du myocarde14 ou chez les personnes souffrant d’une dysfonction ventriculaire gauche chronique d’origine ischémique11.Cependant, à ce jour, il n’existe pas de données publiées sur la capacité pronostique du NT-proBNP chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avancée, quelle qu’en soit l’étiologie, et aucune étude n’a examiné son rôle potentiel dans la sélection des patients pour une transplantation cardiaque.

Les objectifs de cette étude étaient d’abord d’évaluer la valeur pronostique du NT-proBNP chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avancée orientés pour envisager une transplantation cardiaque, et ensuite de comparer la capacité pronostique du NT-proBNP à celle du HFSS, et des paramètres de ses composants individuels.

2 Méthodes

2.1 Sélection des patients

Nous avons recruté 142 patients consécutifs avec une insuffisance cardiaque avancée référés à l’unité écossaise de transplantation cardiopulmonaire pour une évaluation de transplantation cardiaque entre avril 2001 et décembre 2002. Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique secondaire à une dysfonction systolique du ventricule gauche (FEVG≤35% par ventriculographie à radionucléide) en classe fonctionnelle II-IV de la New York Heart Association ont été inclus. Aucun patient ne remplissait les critères d’exclusion d’âge inférieur à 16 ans, de grossesse ou de malignité concurrente connue. Le comité local d’éthique de la recherche a approuvé le protocole de l’étude et tous les patients ont donné leur consentement éclairé par écrit. L’étude est conforme à la Déclaration d’Helsinki.

Lors de la sélection initiale, les patients ont eu un historique médical complet, un examen clinique et une classe NYHA. Tous les patients ont eu une FEVG mesurée par RNVG et, si possible, un test d’exercice progressif pour quantifier leur VO2 maximale. Un HFSS de base a été calculé pour chaque patient. Les patients ont été suivis tous les 3 mois ou plus fréquemment si nécessaire.

2.2 Mesure des taux plasmatiques de NT-proBNP

Des échantillons de sang ont été recueillis dans des tubes contenant de l’acide éthylènediamine-tétraacétique. Les échantillons ont ensuite été essorés à 3000rpm pendant 10min à 0°C. Le plasma a ensuite été extrait et congelé en aliquotes à -70°C jusqu’à l’analyse. Le NT-proBNP a été mesuré à l’aide d’un kit de dosage immunologique par chimioluminescence (Röche Diagnostics) sur un analyseur Elecsys 2010. Les cliniciens impliqués dans la prise en charge des patients étaient en aveugle des valeurs de NT-proBNP obtenues.

2.3 Suivi

Le critère d’évaluation primaire était la mortalité toutes causes confondues. Le critère secondaire était la mortalité toutes causes confondues ou la transplantation urgente. La transplantation urgente est envisagée chez les patients inotropes dépendants appropriés souffrant d’insuffisance cardiaque terminale et dont l’espérance de vie anticipée est inférieure à 1 semaine. Les patients ont été suivis jusqu’à ce que les critères d’évaluation soient atteints ou jusqu’au 31 janvier 2003. Le suivi médian a été de 374 jours (intervalle=1 à 660). Aucun patient n’a été perdu de vue.

2.4 Analyse statistique

Toutes les analyses de données ont été effectuées à l’aide du logiciel Statistical Package for Social Sciences (SPSS 9.0) (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Les données continues à distribution normale, sauf indication contraire, sont exprimées en valeurs moyennes (±SD). Les données continues à distribution non normale sont exprimées sous forme de médianes.

Les taux cumulatifs d’événements indésirables à une variable ont été comparés à l’aide de tests de χ2 avec des rapports de risque et des intervalles de confiance à 95 %. Les courbes de survie de Kaplan-Meier ont été calculées avec les données dichotomisées aux valeurs moyennes ou médianes pour chaque paramètre, selon le cas. Les valeurs moyennes des variables cliniques pour les patients avec et sans critère d’évaluation primaire ou secondaire ont été comparées à l’aide de tests t indépendants et les valeurs médianes à l’aide du test U de Mann-Whitney.

Pour comparer la valeur prédictive du NT-proBNP, de la FEVG, de la VO2 maximale et du HFSS, une analyse ROC (receiver operating characteristic) a été réalisée et l’aire sous les courbes a été calculée.15Pour identifier les prédicteurs de décès, une analyse des risques proportionnels de Cox a été utilisée et les variables obtenant P<0,10 lors de l’analyse univariée ont ensuite été testées dans un modèle de survie par régression multiple de Cox par étapes (avant) afin de déterminer les prédicteurs indépendants des critères d’évaluation primaires et secondaires. Un P<0,05 a été considéré comme statistiquement significatif.

3 Résultats

Les caractéristiques cliniques et démographiques de base des patients sont décrites dans le tableau 1. La population était majoritairement masculine (82,4 %). Plus de 85% des patients étaient dans les classes III et IV de la NYHA, la FEVG moyenne était de 14,9% et la VO2 maximale moyenne était de 11,8ml/kg/min. Les valeurs de NT-proBNP étaient asymétriques, la concentration médiane étant de 1490 pg/ml.

Sur les 142 patients, 20 (14,1%) ont atteint le critère primaire de décès (16,7% de mortalité à 1 an) et 4 (2,1%) ont été transplantés en urgence. Le critère secondaire de décès ou de CTx urgent est survenu chez 24 (16,9%). Dix-sept autres patients (12%) ont été transplantés au cours de l’étude, mais ces sujets ont été considérés comme des survivants.

3.1 Marqueurs de pronostic dans l’insuffisance cardiaque avancée

Le tableau 2montre les rapports de risque relatif de divers marqueurs pronostiques traditionnels et potentiels dans l’ICC dichotomisés autour de leurs valeurs médianes. Le seul prédicteur univarié significatif de la mortalité toutes causes confondues était un niveau de NT-proBNP supérieur à la valeur médiane (RR=5,0 , P=0,006)-sur 20 décès, 16 (80 %) avaient une concentration de NT-proBNP supérieure à la médiane, contre quatre décès inférieurs au niveau médian.

Les prédicteurs univariés significatifs du critère secondaire de mortalité toutes causes confondues ou de transplantation cardiaque urgente étaient une FEVR, une HFSS et un sodium sérique inférieurs à la médiane et un niveau de NT-proBNP supérieur à la médiane. Plus particulièrement, 83% des patients qui ont atteint le critère combiné avaient un niveau de NT-proBNP supérieur à la valeur médiane.

Le tableau 3décrit les valeurs moyennes et médianes de divers paramètres cliniques, y compris la FEVG, le VO2 maximal, le HFSS et le NT-proBNP, chez les survivants, les non-survivants et chez ceux qui sont décédés ou ont été transplantés en urgence. Le niveau médian de NT-proBNP chez les patients décédés était de 3052pg/ml, par rapport à celui des survivants de 1222pg/ml (P<0,001) et le niveau médian de NT-proBNP chez les patients décédés ou nécessitant une transplantation urgente était de 5518pg/ml, par rapport à celui des survivants de 1177pg/ml (P<0.001).

Une analyse de régression à risques proportionnels de Cox multiple a été réalisée en utilisant les prédicteurs univariés ci-dessus (BP systolique, sodium sérique, VO2 de pointe, HFSS et RVEF) et répétée pour forcer la FEVG dans le modèle. L’analyse a d’abord été effectuée avec des variables dichotomisées autour de leur valeur médiane, puis répétée en utilisant des variables continues avec des résultats identiques. Le NT-proBNP est resté le seul facteur prédictif indépendant de la mortalité toutes causes confondues (χ2=6,03, P=0,01). Pour le critère combiné de mortalité toutes causes confondues ou de transplantation cardiaque urgente, le seul prédicteur indépendant était à nouveau une valeur de NT-proBNP supérieure à la médiane (χ2=12,68, P=0,0004). La FEVG, la VO2 de pointe et le HFSS n’étaient pas des facteurs prédictifs indépendants de la mortalité ou de la nécessité d’une transplantation urgente.

Les courbes de survie de Kaplan-Meier pour la mortalité toutes causes confondues sont représentées sur la figure 3 pour les variables les plus couramment associées à un mauvais résultat dans l’insuffisance cardiaque avancée (FEVG, VO2 de pointe et HFSS), ainsi que pour le NT-proBNP. Le seul facteur prédictif de la mortalité toutes causes confondues était un NT-proBNP supérieur à la valeur médiane (statistique de log rank = 10,99, P=0,0009). Les courbes de survie de Kaplan-Meier pour la mortalité toutes causes confondues et la transplantation urgente sont présentées dans la figure 4 pour les mêmes variables. Les prédicteurs de la mortalité ou de la CTx urgente étaient la FEVG (statistique de log rank=5,92, P=0,015) et le NT-proBNP (statistique de log rank=15,36, P=0,0001).La Fig. 5montre un résultat plus faible associé à des concentrations croissantes de NT-proBNP représentées sous forme de quartiles (statistique de log rank=12,7 (P=0,005) pour la mortalité toutes causes et 21,22 (P=0.0001) pour la mortalité toutes causes confondues et la transplantation urgente).

4 Discussion

Cette étude confirme tout d’abord le mauvais pronostic associé à l’insuffisance cardiaque avancée ; dans la cohorte, 14,1% des patients sont décédés au cours de la période médiane de suivi de 374 jours et 16,9% n’ont pas survécu ou ont été transplantés en urgence. Le taux de mortalité à un an de 16,7 % est conforme aux taux de mortalité rapportés dans un essai récent sur les antagonistes des bêta-adrénorécepteurs dans l’insuffisance cardiaque avancée – l’étude COPERNICUS16 – où les taux de mortalité annuels étaient de 18,5 % dans le groupe placebo et de 11,4 % dans le groupe traité par le carvédilol. La nature réellement avancée de la DAVG dans cette population de patients orientés vers la transplantation est également mise en évidence par le fait que 85 % des patients étaient en classe III ou IV de la NYHA, que la FEVG moyenne était de 14,9 % et que la VO2 maximale moyenne était de 11,8 ml/kg/min.

Notre étude a également démontré pour la première fois que les concentrations de NT-proBNP sont des marqueurs indépendants de la mortalité et du décès ou de la transplantation urgente chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque avancée orientés vers la transplantation cardiaque. En tant que tel, ce travail confirme des recherches antérieures qui ont démontré qu’une concentration accrue de BNP est associée à un taux de survie plus faible chez les patients souffrant d’une ICC due à une dysfonction systolique dans les classes II et II de la NHYA,8 dans le cas d’une MVL peu symptomatique9 et, en fait, dans la population générale.7 Il est intéressant de noter que le groupe de Pacher a également démontré très récemment que le BNP est un facteur prédictif de la mort subite dans l’insuffisance cardiaque.13 Notre étude n’était pas suffisamment puissante pour commenter le mode de décès dans cette population d’insuffisance cardiaque et nous avons limité nos analyses à la mortalité toutes causes confondues. Le peptide natriurétique auriculaire (PNA) s’est également révélé être un facteur prédictif indépendant de la mortalité dans une cohorte de patients orientés vers une évaluation hospitalière plus poussée de leur insuffisance cardiaque. Cependant, dans cette étude, seulement 38% des patients étaient dans les classes III/IV de la NYHA par rapport à 85% dans ce travail et la FEVG moyenne était de 27% et le pic VO2 moyen de 17,1ml/kg/min indiquant qu’il ne s’agissait pas d’un groupe de patients aussi sévères.17

Cette étude étend également notre connaissance actuelle du pouvoir pronostique du NT-proBNP dans le domaine de l’insuffisance cardiaque avancée. Richards et al. ont montré que NT-proBNP est un prédicteur indépendant à la fois du pronostic défavorable et du développement de l’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde14 et chez les patients atteints d’une ICC d’étiologie ischémique.11 En revanche, notre étude inclut des patients atteints de cardiomyopathies ischémiques et dilatées. Stanek et al. ont récemment rapporté que le NT-proBNP (ainsi que le BNP) est un prédicteur indépendant du pronostic chez 91 patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche avancée.18 Cependant, le travail décrit ici concerne un groupe plus sévère que dans l’article de Stanek, où 86% des sujets étaient en classe NHYA II. Il est intéressant de noter que Zugck et al. ont également publié sur une cohorte de 408 patients référés pour une évaluation de l’insuffisance cardiaque en ambulatoire ou en hospitalisation19 et ont montré que le NT-proBNP était un prédicteur indépendant d’événements cardiaques (hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire) dans la cohorte totale mais pas dans le sous-groupe recevant un traitement bêta-bloquant. En revanche, dans cette étude, le NT-proBNP prédisait un mauvais résultat indépendamment du traitement. De plus, une fois encore, les observations de Zugck concernaient une cohorte présentant une ICC moins sévère ; la moyenne de la NHYA était de 2,3 contre 3,0 dans cette étude et les niveaux moyens de FEVG et de VO2 maximale étaient de 22% et 14,9 ml/kg/min.

L’utilité des marqueurs traditionnels de la sévérité de l’insuffisance cardiaque pour prédire le pronostic dans cette cohorte de patients mérite d’être discutée. Nous n’avons pas trouvé que la FEVG, la VO2 maximale, la FEVR, le sodium sérique ou la pression artérielle systolique étaient des prédicteurs indépendants du décès. Cela peut bien sûr être dû au nombre relativement faible de décès ou à la durée insuffisante du suivi à ce jour. L’explication peut également résider dans la sévérité de la population de patients référés – avec une FEVG moyenne de 14,9±7,1% et une VO2 maximale moyenne de 11,8±3,6ml/kg/min. Il est possible que la dispersion de ces paramètres soit insuffisante pour permettre une discrimination adéquate. Cependant, cela reflète la situation réelle d’essayer de prédire le pronostic dans un contexte de référence de transplantation par opposition à une population d’insuffisance cardiaque plus hétérogène. Le NT-proBNP était clairement capable d’attribuer une mauvaise survie avec une puissance bien plus grande.

En raison des difficultés à essayer de prédire une issue défavorable dans l’insuffisance cardiaque avancée en se basant sur des paramètres uniques de gravité, le HFSS a été développé pour essayer de prédire de manière plus fiable ceux qui auront un avantage certain en termes de survie grâce à la transplantation cardiaque. Il s’agit de la première étude, à notre connaissance, à comparer les concentrations de NT-proBNP avec le HFSS en termes d’utilité dans l’attribution d’une survie plus faible. Le NT-proBNP est apparu comme la modalité supérieure, il était en effet le seul prédicteur indépendant de la mortalité toutes causes confondues ou du critère combiné de mortalité toutes causes confondues et de transplantation urgente dans notre étude. Le taux de mortalité à un an après la transplantation étant de l’ordre de 15-20%20, il est d’une importance vitale d’essayer de sélectionner les patients pour la procédure dont le taux de mortalité dépasse ce chiffre. Il convient de noter que dans ce groupe de patients, le taux de mortalité lors de notre suivi médian de 374 jours était de 22,5 % chez ceux dont la concentration de NT-proBNP était supérieure à la valeur médiane, contre 5.6 % chez ceux dont la concentration de NT-proBNP était inférieure à la valeur médiane, et 80 % des décès et 83 % des critères d’évaluation secondaires sont survenus dans ce groupe avec un NT-proBNP supérieur au niveau médian de la cohorte.

Cette étude a démontré pour la première fois que le NT-proBNP pourrait bien avoir un potentiel significatif pour aider à décider lesquels de nos patients souffrant d’insuffisance cardiaque avancée pourraient bénéficier de la ressource rare qu’est une transplantation cardiaque. Il reste encore beaucoup à faire sur un plus grand nombre de patients orientés vers la transplantation cardiaque pour aider à identifier comment ce test pourrait s’intégrer dans la pratique clinique. En particulier, nous devons savoir si une certaine concentration de NT-proBNP au moment de l’orientation serait utile ou si une valeur qui augmente ou ne diminue pas avec l’optimisation du traitement de l’insuffisance cardiaque serait supérieure. Il est probable que le BNP produise des résultats similaires. Cependant, le NT-proBNP pourrait être un marqueur de pronostic plus utile que le BNP, en particulier si le traitement futur par BNP intraveineux ou l’inhibition de la neutralendopeptidase (qui pourrait interférer avec la mesure du BNP, mais pas du NT-proBNP) deviennent couramment utilisés dans la pratique clinique. Des études plus importantes sont donc nécessaires pour comparer le NT-proBNP et le BNP en termes de potentiel pronostique dans ce groupe de patients, et pour déterminer si nous pouvons utiliser ces peptides natriurétiques de manière isolée et, dans le cas contraire, quels paramètres cliniques, invasifs et non invasifs seraient utiles à utiliser en combinaison avec eux.

Bien qu’il y ait des différences dans les concentrations absolues de BNP21et de NT-proBNP entre les hommes et les femmes normaux, il n’y a pas, à notre connaissance, de différences entre les sexes dans le pouvoir pronostique du NT-proBNP chez les patients atteints d’ICC ; cependant, nos effectifs sont trop faibles pour le tester formellement. De même, les concentrations de BNP et de NT-proBNP sont également plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale importante. Cependant, dans cette cohorte de patients, la créatinine médiane était de 120μmol/l . L’absence d’insuffisance rénale significative dans notre cohorte reflète vraisemblablement le fait que le dysfonctionnement rénal est une contre-indication relative à une transplantation cardiaque ultérieure.

Dans cette étude, le plasma a été prélevé pour l’analyse du NT-proBNP lors du premier contact avec chaque patient, avant toute modification du traitement. Alors que les ajustements du traitement peuvent très bien influencer à la fois le résultat et la concentration de NT-proBNP, dans cet article, nous ne traitons que l’hypothèse selon laquelle une concentration initiale accrue de NT-proBNP serait prédictive d’un résultat défavorable.

Alors que les peptides natriurétiques et en particulier le BNP et le NT-proBNP commencent à être utilisés en clinique pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque et que des dosages rapides sont maintenant disponibles, il est alléchant de penser que nous pourrions bien avoir maintenant un marqueur simple et non invasif de la gravité de l’insuffisance cardiaque pour aider à démêler le problème complexe de savoir qui référer pour une transplantation cardiaque.

Nous tenons à remercier l’aide et le soutien du Dr Roger Carter PhD, du Dr Bill Martin PhD, du Dr JJ Morton PhD, ainsi que les patients et le personnel de l’unité écossaise de transplantation cardiopulmonaire. Nous tenons également à remercier l’aide financière de la British Heart Foundation.