Discussion

L’utilisation d’antagonistes de la vitamine K comme la warfarine pendant la grossesse comporte un risque de malformation fœtale, surtout si elle est administrée au cours du premier trimestre. Entre la 6e et la 12e semaine de gestation, la synthèse fœtale des protéines faisant partie intégrante de la formation des os et du cartilage peut être altérée par le passage transplacentaire de la warfarine, ce qui entraîne l’embryopathie bien définie de la warfarine.1 De plus, la tératogénicité de la warfarine semble dépendre de la dose, les malformations étant plus fréquentes et plus graves lorsque des doses de warfarine >5 mg/jour sont nécessaires pour maintenir un temps de prothrombine thérapeutique2.

L’embryopathie de la warfarine, également connue sous le nom de syndrome fœtal de la warfarine ou de syndrome de di Sala, se caractérise principalement par une hypoplasie nasale et des anomalies du squelette, notamment des membres et des doigts courts (brachydactylie), et des épiphyses en pointillés34. Une revue systématique des données relatives aux grossesses anticoagulées pour des prothèses cardiaques maternelles a rapporté que, sur 41 naissances vivantes présentant des malformations suite à la warfarinisation maternelle, 29 présentaient une hypoplasie nasale classique et des pointillés épiphysaires, tandis que 4 présentaient des anomalies neurologiques (hydrocéphalie et difficultés d’apprentissage), 4 présentaient une fente labiale et/ou palatine et 4 autres présentaient des anomalies isolées d’un système organique.5 Bien que de nombreux cas d’embryopathie liée à la warfarine aient été rapportés, l’hémorragie fœtale associée à la warfarinisation maternelle est un phénomène relativement rare, dont l’incidence peut ne pas être prévisible à partir de l’INR maternel.6-8 Le cas que nous rapportons est phénotypiquement nouveau dans la mesure où il était caractérisé par une coagulopathie et une hémorragie fœtales isolées, reflétant probablement une warfarinisation continue jusqu’à la parturition.

Un régime d’anticoagulation optimal pour les femmes enceintes porteuses de valves cardiaques mécaniques serait à la fois efficace pour prévenir les événements thromboemboliques maternels tout en étant non délétère pour le fœtus en développement ; cependant, le consensus concernant un tel régime reste insaisissable : La warfarine est associée à une embryopathie bien documentée et à des taux significatifs d’attrition fœtale, tandis qu’une anticoagulation sous-optimale rend une personne déjà à risque accru d’événements thromboemboliques, plus susceptible que d’habitude pendant l’état d’hypercoagulabilité de la grossesse. Une grande partie de la littérature publiée disponible fait état de la sécurité (pour la mère et le fœtus) et de l’efficacité relatives des régimes d’anticoagulation pendant la grossesse qui comprennent des anticoagulants oraux (presque exclusivement la warfarine ou ses dérivés) seuls, de l’héparine sous-cutanée à faible dose ou à dose ajustée (héparine de faible poids moléculaire ou héparine non fractionnée), ou une combinaison des deux, la warfarine étant souvent convertie en héparine pendant le premier trimestre vital (et presque universellement, le péripartum).

Ce qui précède est illustré par une revue systématique de la littérature publiée en 2000, regroupant les données de 28 études publiées (8 études prospectives), comprenant un total de 976 femmes au cours de 1234 grossesses5. En plus de la comparaison des trois régimes ci-dessus, un autre groupe “témoin” a été signalé, qui n’a reçu aucun anticoagulant (les médicaments antiplaquettaires n’ont pas été considérés comme des anticoagulants) pendant la grossesse. Les taux globaux de déperdition fœtale (avortement spontané, mortinaissance et décès néonatal) étaient de 19,6 % dans le groupe témoin (aucune différence entre ceux qui recevaient des antiplaquettaires et ceux qui ne prenaient aucun médicament), contre 33,6 % lorsque la warfarine était utilisée seule (le cas dans 69 % des grossesses rapportées) et 42,9 % avec l’héparine utilisée isolément pendant toute la grossesse. La substitution de la warfarine par l’héparine au moment ou avant la 6e semaine de gestation a réduit les taux de perte fœtale à 16,3 %, un bénéfice qui n’a pas été observé lorsque l’héparine a remplacé la warfarine après un seuil de 6 semaines (35,7 % de perte fœtale). L’utilisation de l’héparine seule ou la conversion précoce au premier trimestre (≤6 semaines) de la warfarine à l’héparine a entièrement prévenu l’incidence des anomalies congénitales. Sans conversion (warfarine pendant toute la durée du traitement), des malformations sont survenues chez 6,4 % des patientes, et avec la conversion après 6 semaines, 11,1 % d’entre elles présentaient une embryopathie démontrable.

Bien que la conversion précoce de la warfarine à l’héparine semble présenter des avantages incontestables pour le fœtus (perte fœtale nettement moindre et abolition apparente de l’embryopathie), ce bénéfice est contrebalancé par le risque accru conféré à la mère. Plus de deux fois plus d’événements thromboemboliques maternels (ETM) sont survenus après la conversion de la warfarine à l’héparine au premier trimestre (3,9 % contre 9,2 %), et l’utilisation de l’héparine seule a entraîné un ETM dans un tiers des grossesses (bien que ce groupe soit numériquement très faible). De même, les taux de décès maternels ont doublé lorsque la warfarine a été remplacée par l’héparine au cours du premier trimestre (1,9 % et 4,2 %, respectivement), et ont augmenté de façon spectaculaire (15,6 %) avec l’utilisation de l’héparine seule.

Une revue de la littérature publiée au cours des 10 années suivantes (4 études étant prospectives), comprenant 1343 grossesses (dont 62 % ont été anticoagulées avec de la warfarine seule tout au long de la grossesse), relate une histoire remarquablement similaire.8 Les taux de perte fœtale avec la warfarine seule étaient de 32,9%, diminuant à 19,9% avec une conversion précoce à l’héparine (38,8% avec l’héparine seule). La conversion précoce à l’héparine au premier trimestre ou l’utilisation de l’héparine tout au long de la grossesse a de nouveau permis d’éviter l’embryopathie liée à la warfarine, mais au prix de complications maternelles beaucoup plus fréquentes : la warfarine tout au long de la grossesse a été associée à un risque de 2,9 % d’ETP maternelle et à une incidence de 1,1 % de décès maternel ; ces risques ont été approximativement doublés à la suite de la conversion précoce à l’héparine (7.Dans l’ensemble, deux revues systématiques de la littérature, l’une couvrant la période antérieure à l’an 2000 et l’autre, les 10 premières années du nouveau millénaire, rapportent des résultats presque identiques malgré les progrès supposés des matériaux des valves prothétiques vers des matériaux moins thrombogènes. Alors que certains auteurs rapportent que l’incidence du syndrome fœtal de la warfarine a été jusqu’à présent surestimée, ils sont très minoritaires.9 La warfarine apporte le plus grand bénéfice thromboprophylactique aux mères mais est associée à des taux appréciables de déperdition fœtale et de malformations congénitales. La conversion de la warfarine à l’héparine dans la période charnière précédant la gestation de 6 semaines réduit les taux d’attrition fœtale et prévient les anomalies congénitales attribuables à la warfarine ; cependant, cela se fait au prix d’une augmentation significative du risque maternel de complications thromboemboliques et de décès, un risque qui est encore plus élevé lorsque l’héparine est utilisée seule tout au long de la grossesse (sans le bénéfice de la réduction de la déperdition fœtale).

Les limites des données publiées jusqu’à présent incluent une rareté des études prospectives et des informations incomplètes, notamment en ce qui concerne les modes d’héparinisation et leur surveillance. Des études plus récentes ont rapporté des bénéfices discutables en termes d’issues maternelles défavorables de l’utilisation d’héparine de faible poids moléculaire à dose ajustée, l’anticoagulation apparemment thérapeutique ne conférant pas nécessairement une protection contre l’ETO pendant la grossesse.1011 Il existe un besoin évident d’études prospectives supplémentaires bien conçues dans ce domaine.

Ce qui précède souligne l’énigme clinique difficile de l’anticoagulation pendant la grossesse et rappelle que, même avec une surveillance étroite et une bonne observance, l’incidence des issues défavorables pour la mère et le fœtus reste élevée. Cette population de futures mères est complexe et hétérogène, avec de multiples variables, notamment la position et le type de la valve prothétique, la fonction cardiaque et la présence d’arythmie, de sorte qu’un régime d’anticoagulation optimisé pendant la grossesse sera probablement adapté à chaque individu. Le point commun à tous les cas est la nécessité d’une excellente information et d’une communication claire entre les professionnels de santé et les parents, afin que les décisions prises concernant la grossesse dans le contexte de l’anticoagulation maternelle, puissent être prises en toute connaissance de cause.

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