Lorsque les psychiatres rédigent une ordonnance pour un antidépresseur typique comme le Zoloft ou le Paxil, ils ne s’attendent pas à ce que leurs patients montrent une grande amélioration pendant quelques semaines. Des essais cliniques ont toutefois montré que de faibles doses d’un médicament appelé kétamine, utilisé à haute dose comme anesthésique et consommé à des fins récréatives comme hallucinogène (parfois appelé “Special K”), peuvent atténuer les symptômes de la dépression en quelques heures. Aujourd’hui, les scientifiques ont compris comment la kétamine agit dans le cerveau. Dans le processus, ils ont découvert une nouvelle voie moléculaire impliquée dans la dépression clinique.
La neuroscientifique Lisa Monteggia et ses collègues de l’Université du Texas Southwestern Medical Center à Dallas ont commencé leurs travaux sur la kétamine en vérifiant ce que d’autres scientifiques ont montré : 30 minutes après avoir reçu une dose de kétamine, les souris sujettes à la dépression présentent un soulagement de leurs symptômes. Lorsqu’elles sont placées dans une baignoire, les souris considérées comme dépressives abandonnent rapidement leurs tentatives de fuite et flottent au contraire sans bouger. Après avoir reçu un traitement à la kétamine, ces souris nagent plus longtemps dans l’eau.
L’équipe de Monteggia a ensuite cherché à comprendre comment le médicament affecte le cerveau. Les scientifiques savaient déjà que la kétamine se lie à, et bloque, un récepteur dans le cerveau appelé NMDAR, ce qui déclenche ses effets anesthésiques, donc le groupe de Monteggia a utilisé d’autres composés pour bloquer les NMDAR chez les souris. Comme le test de l’eau l’a révélé, la dépression des animaux a de nouveau diminué, les chercheurs savaient donc que les effets antidépresseurs de la kétamine dépendaient également des NMDAR. L’équipe a ensuite étudié comment les niveaux de certaines protéines dans le cerveau changeaient lorsque les souris recevaient de la kétamine. Le blocage des NMDAR par d’autres composés arrête la production de certaines protéines, mais la kétamine incite les neurones à produire davantage d’une protéine appelée BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau), rapportent les chercheurs en ligne aujourd’hui dans Nature. Les résultats suggèrent un nouvel ensemble de molécules que la kétamine et le NMDAR affectent, et cela signifie un nouvel ensemble de molécules impliquées dans la dépression.
“Il n’y avait aucun précédent à cela”, dit Monteggia. “Nous n’avions aucune idée de la raison pour laquelle le blocage d’un NMDAR produirait une protéine”. Il existe deux façons d’activer les NMDAR. Certains s’activent lorsque les neurones spécifiques se déclenchent pour accomplir une tâche, qu’il s’agisse d’apprendre, de mémoriser ou de penser. Mais d’autres NMDAR sont activés simplement comme un bruit de fond dans le cerveau. Les chercheurs ont montré que la kétamine n’empêche pas le cerveau d’activer les NMDAR lorsqu’il les utilise pour envoyer un message spécifique. Mais elle les empêche de créer ce bruit de fond. Bien que les scientifiques connaissent depuis longtemps le niveau spontané de tir nerveux de fond du cerveau, l’étude de Monteggia est la première à suggérer un lien entre ce bruit de fond et la dépression.
“Ce que nous suggérons, c’est que cette activité de fond est importante”, dit Monteggia. Elle ajoute que le lien entre le tir nerveux spontané et la dépression pourrait également expliquer pourquoi la thérapie électroconvulsive (également connue sous le nom de “thérapie par électrochocs”) soulage la dépression – peut-être que l’ECT et la kétamine réinitialisent l’activité cérébrale de fond. En outre, le groupe de Monteggia a identifié une nouvelle molécule qui exerce les effets des NMDAR sur l’activité cérébrale spontanée. Lorsque les chercheurs activent cette protéine, appelée eEF2, chez les souris, ils constatent la même action antidépressive rapide. Un médicament qui ciblerait eEF2 plutôt que les NMDAR pourrait traiter la dépression, selon Monteggia.
Carlos Zarate, psychiatre à l’Institut national de la santé mentale, à Bethesda, dans le Maryland, qui a dirigé bon nombre des premières études sur la kétamine comme antidépresseur, affirme que l’étude va loin dans la découverte d’une nouvelle voie impliquée dans la dépression. “Cela fait apparaître une nouvelle série de cibles pour les médicaments qui n’a pas du tout été poursuivie”.
Bien que la kétamine soit utilisée pour le traitement de la dépression à court terme chez l’homme, son potentiel d’abus empêche les médecins de la prescrire à long terme. Un médicament qui cible la voie de la kétamine d’une autre manière pourrait offrir des antidépresseurs sans le même potentiel d’abus. Les prochaines questions, selon Zarate, sont de savoir si eEF2 est une cible médicamenteuse sûre chez l’homme et quelles autres voies sont impliquées dans la dépression.