Critères d’inclusion

Les patients adultes présentant une pancréatite aiguë admis ou référés au service seront impliqués. Toutes les admissions aiguës sont examinées pour détecter les participants potentiels à l’essai. Les critères d’inclusion sont les suivants :

1. Patients âgés de plus de 18 ans

2. Consentement éclairé valide

3. Un diagnostic de pancréatite aiguë nécessitant deux des trois caractéristiques suivantes :

1. I.

   Douleurs abdominales compatibles avec une pancréatite aiguë (apparition aiguë d’une douleur épigastrique persistante, sévère, irradiant souvent dans le dos)

2. II.

   Activité lipasique sérique (ou activité amylasique) au moins trois fois supérieure à la limite supérieure de la normale

3. III.

   Les résultats caractéristiques d’une pancréatite aiguë sur la tomographie assistée par ordinateur (CECT) avec contraste, l’imagerie par résonance magnétique (MR) ou l’échographie transabdominale

Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion comprennent les éléments suivants :

1. Patients âgés de moins de 18 ans

1. Comorbidités nécessitant une antibiothérapie prolongée-comme une endocardite infectieuse

2. Patients gravement immunodéprimés-comme ceux atteints du virus de l’immunodéficience humaine et ayant un taux de CD4 inférieur à 200 cellules/mm3 ; patients neutropéniques (< 500 neutrophiles/mm3)

3. Patients sous traitement immunosuppresseur

4. Précédent de chirurgie thyroïdienne

Intervention

L’intervention est l’utilisation d’un algorithme basé sur la procalcitonine pour guider l’utilisation des antibiotiques. L’algorithme est présenté dans le tableau 1. Un organigramme de l’étude est présenté dans la Fig. 1. Les patients seront randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir des soins guidés par l’algorithme ou des soins standard. La randomisation sera stratifiée par la voie d’admission du patient (orientation directe ou tertiaire).

Protocole du bras d’intervention

Ce protocole est résumé dans la figure SPIRIT (Fig. 2). Les patients du bras d’intervention de l’essai sont clairement identifiés par un autocollant de l’essai dans les notes de cas et le kardex des médicaments. La PCT de base sera mesurée à l’admission (jour 0) et l’algorithme sera suivi. Pour les patients admis dans un service de soins, la PCT sera systématiquement réévaluée au jour 4 et au jour 7 après l’admission pour les patients restant à l’hôpital jusqu’à ces points de temps. La veinesection pour le dosage de la PCT sera effectuée en même temps que la veinesection pour les tests sanguins cliniques de routine : aucune veinesection supplémentaire n’est nécessaire pour la mesure de la PCT. Pour les patients admis dans l’unité de soins intensifs, la PCT sera mesurée quotidiennement pendant la phase aiguë de leur maladie.

Les patients qui deviennent symptomatiques (à n’importe quel moment) d’une infection subiront un dosage de la PCT et suivront l’algorithme de la PCT. Les patients cliniquement symptomatiques avec une PCT basse ne recevront pas d’antibiotiques. Si une infection persiste chez les patients présentant un PCT faible, le test sera répété après 24 heures. Les patients symptomatiques présentant un PCT élevé recevront des antibiotiques conformément à la politique antibiotique du Manchester University Foundation Trust. L’algorithme de la PCT sera utilisé pour guider la poursuite et l’arrêt des antibiotiques. Chez les patients asymptomatiques ou symptomatiques ayant des résultats microbiologiques positifs, il est approprié de traiter les résultats microbiologiques positifs avec des antibiotiques. La PCT doit être mesurée avant de commencer les antibiotiques. La mesure de la PCT doit être utilisée pour guider l’arrêt du traitement, soit après 48 h, 72 h ou 96 h, selon les besoins cliniques. Pour éviter les traitements antibiotiques courts et répétés, si l’algorithme déclenche l’utilisation d’antibiotiques, celle-ci sera poursuivie pendant au moins 48 heures, puis la PCT sera à nouveau mesurée. S’il n’y a pas de preuve clinique d’infection à ce stade, et si cette deuxième mesure de la PCT est inférieure au seuil, l’utilisation des antibiotiques sera interrompue. Si les antibiotiques ont été prescrits en dehors de l’algorithme, la poursuite de leur utilisation sera discutée avec le chirurgien consultant hépato-pancréato-biliaire (HPB) sous les soins duquel le patient est traité ou avec l’investigateur en chef. Après cette discussion, l’antibiothérapie peut être arrêtée. La dérogation du clinicien peut être utilisée pour commencer ou arrêter les antibiotiques dans les situations d’urgence clinique. Dans ce cas, le clinicien doit être soit un chirurgien HPB consultant, soit un médecin consultant en soins intensifs, et la raison de la dérogation sera documentée. Si les patients subissent des procédures endoscopiques, radiologiques ou chirurgicales qui seraient normalement entreprises sous couvert d’une prophylaxie antibiotique, il est approprié de le faire sans mesurer la PCT. Si la prophylaxie est fusionnée avec la thérapie, alors la mesure de la PCT pour l’interruption sera déclenchée.

Sélection du seuil de coupure de la PCT

Comme pour les autres biomarqueurs de gravité, l’utilité de la PCT est influencée par la valeur seuil choisie ainsi que par le moment et la précision du dosage. Bien qu’il n’existe pas de consensus absolu concernant la valeur seuil la plus appropriée pour l’identification du sepsis dans la pancréatite aiguë, Mofidi et al. rapportent une méta-analyse de huit études utilisant des valeurs seuils de PCT > 0,5 ng/ml. Pris ensemble avec les recommandations de Schuetz et al. pour les algorithmes de PCT dans les environnements de soins intensifs, le seuil optimal de PCT pour cette étude est de 1,0 ng/ml.

Dosage PCT

Le test immunologique PCT entièrement automatisé Elecys® BRAHMS (BRAHMS Assay ; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Suisse) sera utilisé pour la détermination quantitative de la procalcitonine dans le sérum.

Normes de soins généraux pour tous les patients atteints de pancréatite aiguë

Les soins standards suivront les directives actuelles de l’Association internationale de pancréatologie/American Pancreatic Association (IAP/APA) pour les soins des patients atteints de pancréatite aiguë . Tous les aspects des soins, à la seule exception de l’utilisation des antibiotiques, seront les mêmes pour les patients des deux bras de l’essai. Comme la mesure de la PCT n’est actuellement pas utilisée régulièrement dans cet hôpital ou dans d’autres hôpitaux du NHS pour les patients atteints de pancréatite aiguë, le bras de contrôle représentera les soins standard actuels. Il n’y aura pas de mesure de la procalcitonine chez les patients alloués à ce bras.

Outcomes

1. i)

   Mesure du résultat primaire

La mesure du résultat primaire sera le résultat binaire : si l’utilisation d’antibiotiques se produit pendant le séjour index.

1. ii)

   Mesures d’évaluation secondaires

1. Mesure d’évaluation de non-infériorité en matière de sécurité : mortalité toutes causes confondues

2. Jours d’utilisation d’antibiotiques (pour les antibiotiques initiés pendant le séjour index) définis comme tout jour (période de 24-h) où des antibiotiques ont été prescrits sur le dossier de prescription médicamenteuse du patient et administrés

3. Infections cliniques définies selon les Centers for Disease Control

4. Nouveaux isolats de bactéries multirésistantes (Clostridioides difficile, entérocoque résistant à la vancomycine (ERV), Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM), entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC))

5. Incidence de bactériémie à organismes multirésistants

6. Infection de nécrose pancréatique définie soit à la suite d’une aspiration à l’aiguille fine (FNA), d’une preuve radiologique de gaz dans une collection péri-pancréatique ou de cultures microbiologiques positives à partir de spécimens chirurgicaux ou post-mortem

7. Utilisation d’une intervention radiologique, endoscopique ou chirurgicale

8. Survie à 90 jours ; survie au moment de l’événement (mortalité) (Kaplan-Maier)

9. La durée du séjour hospitalier (au total et par niveau de soins : soins intensifs niveaux II/III, soins en salle)

10. Réadmission à l’hôpital dans les 6 semaines suivant le début de l’épisode index

11. Mortalité et cause liées à l’épisode

12. Qualité de vie évaluée par le questionnaire EQ-5D-5L, à l’inscription, sortie et 90 jours

13. Analyse des coûts (du point de vue du NHS, y compris l’utilisation des ressources des patients hospitalisés)

1. iii)

   Mesure des résultats

La mesure de résultat primaire (supériorité) sera l’utilisation d’antibiotiques (critère binaire : oui ou non) pendant le séjour index. Les antibiotiques prescrits avant l’admission index (de l’hôpital référent ou de la communauté) seront enregistrés à l’admission mais ne seront pas inclus dans le critère d’évaluation primaire.

Taille de l’échantillon

Selon les données d’audit actuelles, 60% des patients admis pour une pancréatite aiguë reçoivent des antibiotiques . Un changement absolu de 20% dans l’utilisation des antibiotiques serait une différence cliniquement importante. Cet effet de l’intervention a été observé dans d’autres études évaluant un algorithme de procalcitonine pour guider l’utilisation des antibiotiques . Une étude avec une puissance de 80 % et une signification de 5 % (bilatérale) nécessiterait 97 patients dans chaque bras (194 patients au total). L’étude visera à recruter 200 patients. En supposant un taux de mortalité de 3,6% basé sur les données d’audit de l’unité, la taille de l’échantillon fournit une marge de non-infériorité de 6,6% pour la mesure de sécurité de la mortalité globale, en supposant qu’il n’y ait pas de changement dans la mortalité, une puissance de 80% et un IC de 95% (unilatéral). Des essais randomisés antérieurs sur l’utilisation d’un algorithme de mesure de la procalcitonine pour guider l’utilisation des antibiotiques dans une série de contextes cliniques, ainsi qu’une évaluation des technologies de la santé, n’ont montré aucune preuve de l’effet néfaste de cette intervention. Cependant, comme il n’y a pas eu d’évaluation préalable de la procalcitonine dans une population de patients souffrant de pancréatite aiguë, il est utile d’inclure un critère de sécurité secondaire, la mortalité étant le facteur le plus important. Le choix d’une marge de non-infériorité de 6,6% est un choix pragmatique basé sur la taille projetée de l’échantillon et le taux de mortalité de la population estimé à 3,6%.

Processus de consentement

Un consentement valide sera obtenu pour tous les patients. Les procédures de consentement seront régies par les règlements sur les médicaments à usage humain (essais cliniques) (2004) ; annexe 1, partie 5 et par les règlements 2006, n° 2984, The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amendment (No. 2) . Lorsqu’ils sont disponibles, les services de traducteurs désignés par le Trust seront utilisés pour les patients qui ne sont pas en mesure de parler ou de comprendre l’anglais (fichiers supplémentaires 1, 2, 3, 4, 5 et 6).

Consentement éclairé pour les patients ayant une capacité

Pour les patients éligibles qui possèdent une capacité mentale, un membre de l’équipe de recherche fera l’approche initiale et fournira un aperçu verbal de l’étude et de ce que la participation impliquera. Le patient recevra une fiche d’information écrite et aura la possibilité de poser des questions. Après avoir obtenu des réponses à ses questions, il disposera de suffisamment de temps pour envisager sa participation ; s’il est prêt à prendre part à l’étude, il lui sera demandé de signer le formulaire de consentement.

Procédures de consentement pour les patients qui n’ont pas la capacité

Comme la pancréatite aiguë peut être grave, entraînant une perturbation de l’état cognitif du patient ou nécessitant une sédation pour faciliter le soutien avancé des organes en soins intensifs, certains participants potentiels n’auront pas la capacité de consentir à l’enrôlement. Ces patients peuvent néanmoins être recrutés dans cette étude selon les procédures suivantes. Tout d’abord, un clinicien traitant qui ne fait pas partie de l’équipe d’étude évaluera la capacité d’un participant potentiel à consentir à la recherche. Si l’absence de capacité à consentir est confirmée, un consentement valide pour l’enrôlement peut être obtenu du représentant légal du patient. Idéalement, ce représentant légal sera une personne qui connaît le patient et qui est en mesure de juger si le patient aurait accepté de s’inscrire à cette étude. Ce représentant légal personnel sera généralement le plus proche parent du patient ou une personne avec laquelle il a une relation importante, et il est prêt à s’engager dans le processus de consentement au nom du patient. Si un représentant légal personnel n’est pas disponible, le représentant légal professionnel du patient peut donner son consentement à la place. Il s’agira d’un clinicien traitant indépendant qui ne fait pas partie de l’équipe d’étude. Lorsqu’un chercheur est également le professionnel de santé traitant, un autre membre de l’équipe de recherche, indépendant de toute responsabilité pour les soins cliniques de ce patient, sera invité à faire la démarche initiale et/ou à demander le consentement des participants ou de leur représentant légal. Les patients qui se rétablissent suffisamment pour comprendre l’explication de l’étude seront invités à consentir à poursuivre les procédures de l’étude dès que possible ou à se voir offrir la possibilité de se retirer. Si le patient choisit de se retirer des procédures de l’étude, il lui sera demandé l’autorisation d’utiliser ses données liées à l’étude et l’autorisation de collecter et d’utiliser les données sur les résultats. Pour tous les participants, des formulaires de consentement écrits seront signés ; leur nom sera rempli et daté personnellement par le patient ou par son représentant légal et par l’investigateur qui a mené la discussion sur le consentement. Une copie du formulaire de consentement signé et daté sera fournie au patient et/ou à son représentant légal et une autre copie sera classée dans le dossier médical du patient.

Retrait du consentement

Les patients peuvent retirer leur consentement à la participation à tout moment après l’enrôlement. Ils n’ont pas besoin de donner de raison et leurs soins cliniques ne seront pas affectés. Les patients alloués au bras procalcitonine ne continueront pas à faire l’objet d’un suivi PCT de l’utilisation des antibiotiques après le retrait. Les données fournies jusqu’au moment du retrait seront conservées pour être utilisées dans les analyses.

Randomisation

La randomisation en ligne sera assurée par l’Unité des essais cliniques de l’Université d’Édimbourg (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). L’allocation se fera dans un rapport de 1:1 pour les soins de routine ou les soins guidés par algorithme. La randomisation sera stratifiée en fonction de la sévérité de la maladie (légère ou modérément sévère/sévère) et de la voie d’admission (que le patient ait été ou non admis pour la première fois pour une pancréatite aiguë au Manchester Royal Infirmary (direct) ou qu’il ait été transféré d’un autre hôpital (transfert tertiaire)). Une taille de bloc aléatoire de 4, 6 ou 8 sera appliquée à chaque strate. Les patients alloués à l’un ou l’autre bras seront identifiés par une étiquette placée à l’intérieur et au recto des notes de cas, avec des étiquettes de copie utilisées pour les dossiers de service.

Collecte de données

La collecte de données utilisera un formulaire de rapport de cas (CRF) et comprendra des données vérifiables à la source à partir des dossiers des patients, y compris les résultats du test de procalcitonine et la liste des paramètres primaires et secondaires. Les CRF seront anonymisés et ne contiendront aucune information permettant d’identifier les patients. Les données relatives aux patients seront stockées par numéro de registre de dépistage et d’essai. Les données seront enregistrées sur la chronologie de l’épisode, y compris le délai entre l’apparition des symptômes et l’admission, le nombre de jours dans l’hôpital de base pour les transferts tertiaires et le délai entre l’admission et l’inscription. Les patients qui sortent de l’hôpital et sont réadmis dans les 6 semaines seront considérés comme une réadmission pour le même épisode de soins et le traitement sera additionné. Les patients qui sont réadmis seront dans le même bras que leur allocation initiale. La réadmission ailleurs sera une question spécifique posée lors du suivi (généralement à 6 semaines et 90 jours). Les patients sortis de l’hôpital mais réadmis ailleurs dans les 6 semaines suivantes verront leurs dossiers pharmaceutiques examinés dans la mesure du possible et l’utilisation des antibiotiques résumée. Le processus de l’essai et la collecte des données sont conçus pour être le moins contraignant possible pour les patients. Cliniquement, la période de suivi de 90 jours achèvera l’implication du patient dans l’essai.

Stockage et transfert des données

Les copies papier des CRF seront stockées dans une armoire verrouillée dans le bureau de l’investigateur en chef au sein du Manchester University Foundation Trust. Ces copies seront stockées pendant 12 mois après la fin de l’essai, puis détruites.

Les données seront simultanément stockées dans une base de données protégée par un mot de passe, permettant un contrôle continu de la qualité et de l’exhaustivité des données. Ces données seront stockées sur un ordinateur de bureau sécurisé maintenu dans le bureau de l’investigateur principal.

Le transfert de données anonymisées pour l’analyse sera envoyé par voie électronique uniquement aux adresses électroniques du NHS et de l’université en tant que données anonymisées protégées par mot de passe.

Plan d’analyse

L’analyse clinique et économique suivra les principes de l’intention de traiter, tels que détaillés prospectivement dans un plan d’analyse statistique. Les critères d’évaluation seront évalués à l’aide d’un modèle linéaire général approprié ajusté aux facteurs de stratification ; pour le critère d’évaluation primaire, une régression linéaire générale avec lien logit sera employée. Les valeurs manquantes seront traitées par imputation multiple, après avoir exploré de manière appropriée le mécanisme d’absence, et conformément aux bonnes pratiques. Les déséquilibres de base fortuits et le respect du protocole seront explorés dans le cadre d’analyses de sensibilité.

L’essai déterminera si l’utilisation d’un algorithme de procalcitonine réduit l’utilisation d’antibiotiques pendant la pancréatite aiguë. Actuellement, il y a une incertitude clinique sur les directives pour réduire l’utilisation des antibiotiques dans ce groupe de patients, car cela s’appuie sur des preuves indirectes. Par conséquent, une conception de supériorité a été choisie, avec une hypothèse nulle que l’utilisation d’antibiotiques est inchangée par l’utilisation de l’algorithme.

La mortalité toutes causes confondues à 90 jours, la réadmission dans les 6 semaines, les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) seront rapportés et comparés entre les deux groupes. La durée du séjour à l’hôpital sera rapportée et comparée en utilisant une méthode appropriée (selon sa distribution). Les autres résultats secondaires seront rapportés en utilisant des statistiques sommaires appropriées.

Le nettoyage et l’analyse des données seront assurés par le statisticien de l’étude. L’analyse suivra les principes de l’intention de traiter, les patients étant analysés selon la randomisation et indépendamment de l’utilisation réelle ou de la conformité à l’algorithme. Tous les efforts seront faits pour conserver et inclure tous les patients qui font partie de l’essai. Les données seront analysées à l’aide de la dernière version de STATA (StataCorp).

L’analyse économique sera menée du point de vue du NHS, en suivant des principes et des pratiques similaires à l’analyse des résultats cliniques. L’analyse des coûts se limitera à l’activité hospitalière puisque celle-ci déterminera de manière prédominante les coûts des patients pendant la période de 90 jours. Une analyse économique au sein de l’essai utilisera un modèle de régression bivarié ajusté et bootstrap des coûts et des années de vie ajustées sur la qualité (QALY), ajusté pour les scores de base et les variables de stratification. Les analyses seront présentées sous la forme d’un plan coût-efficacité différentiel, d’une courbe d’acceptabilité coût-efficacité et d’un bénéfice monétaire net. Une analyse de la valeur attendue de l’information parfaite (EVPI) sera également fournie. Compte tenu du délai de 6 semaines, l’actualisation des coûts et bénéfices futurs ne sera pas appliquée.

Comité de surveillance des données

Un comité indépendant de surveillance des données (DMC) travaillera conformément à une charte DAMOCLES convenue avant le début de l’essai . Il est prévu que le comité soit composé d’un président indépendant, d’un statisticien et d’un défenseur des patients. Le DMC examinera le respect du protocole, le retrait de l’essai et la surveillance de la sécurité, et fera des recommandations pour la poursuite de l’essai.

Le DMC se réunira avant le début de l’essai et à intervalles de 6 mois. Les recommandations pour la poursuite, la modification ou l’arrêt de l’étude seront fournies dans un rapport confidentiel au comité directeur de l’essai.

Comité directeur de l’essai

Le comité directeur de l’essai comprendra un président et un membre indépendants ainsi que l’investigateur principal, le coordinateur de l’essai et le statisticien. Le TSC se réunira tous les 6 mois.

Modalités de gouvernance

Le promoteur mettra en place des modalités de suivi et de surveillance adaptées aux besoins de l’essai.

Rapport des événements indésirables

Un événement indésirable est défini comme “tout événement médical fâcheux qui peut se présenter pendant le déroulement de l’essai, sans nécessairement avoir une relation de cause à effet avec l’intervention étudiée” . Un événement indésirable peut donc être tout signe, symptôme ou maladie défavorable et involontaire associé temporellement à l’essai.

Tous les événements indésirables seront évalués pour :

1. la gravité

2. la causalité

3. l’imprévisibilité

Le chargé de recherche notifiera l’événement indésirable au chercheur principal. L’investigateur principal déterminera s’il s’agit d’un événement indésirable ou d’un événement indésirable grave. Tous les événements indésirables seront enregistrés conformément à la directive européenne 2001/20/CE et consignés dans le formulaire de rapport de cas. Un rapport annuel de sécurité sera soumis au comité de surveillance des données. Les EIG seront signalés par courriel au Trust tous les trimestres.

Règles d’arrêt

L’essai peut être arrêté temporairement ou définitivement (après discussion avec le DMC et le sponsor) à tout moment si les éléments suivants se produisent :

1. s’il existe des preuves de mauvaise conduite de l’essai constatées par le CGD ou par le département de recherche et d’innovation de MFT

2. s’il existe des preuves de futilité ou s’il est prouvé que le critère d’évaluation de la sécurité non.inferiority endpoint is not met

3. si des preuves scientifiques externes émergent pour rendre les conclusions de cet essai obsolètes ou non pertinentes

Calendrier de l’étude

L’étude a ouvert le 26 juillet 2018 et il est prévu de recruter pendant 2 ans sous réserve d’une évaluation satisfaisante de l’avancement de l’étude par le DMC et le TSC.