Wayans, neuvième d’une fratrie de dix enfants, est né à New York, dans l’État de New York, fils d’Elvira Alethia (Green), femme au foyer et assistante sociale, et de Howell Stouten Wayans, directeur de supermarché. Sa famille était autrefois témoin de Jéhovah. Wayans a grandi dans les Fulton Houses dans le quartier de Chelsea à Manhattan et est diplômé en 1989 de la Bayard Rustin High School for the Humanities.
Sur l’émission In Living Color de Fox, il a commencé en tant que DJ SW-1 et est ensuite devenu un artiste vedette, travaillant avec les frères Dwayne, Keenen (le créateur de l’émission), Damon, Marlon et la sœur Kim.
Avec Marlon, Shawn Wayans a créé et joué dans la sitcom The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) et a coécrit, co-produit et joué dans le long métrage Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), dans lequel Keenen a également joué. Wayans a été invité à jouer dans des épisodes de MacGyver et Hangin’ with Mr. Cooper et a fourni la voix de Toof pour la série animée pour enfants Waynehead (basée sur les expériences réelles de l’enfance de son frère Damon).
Après un second rôle dans le drame sur les gangs New Blood (1999), la fortune cinématographique de Wayans a augmenté de façon spectaculaire lorsqu’il a partagé la vedette avec son frère Marlon dans un film à succès réalisé par leur frère aîné Keenen : Scary Movie (1999-2000), une satire comique (qu’il a également coécrite) sur la tendance alors récente des films d’horreur comme Scream.
Wayans a joué le rôle de Ray Wilkins, apparemment fermé, un rôle qu’il a repris pour la suite tout aussi populaire de 2001, Scary Movie 2. À ce jour, Wayans n’a pas été impliqué dans les suites ultérieures.
Il a gardé l’équipe familiale intacte lorsque lui et Marlon ont joué dans la comédie White Chicks (2004) dirigée par Keenen, jouant un couple d’agents du FBI obligés de se faire passer pour des héritières blanches gâtées. Shawn a également reçu une part du crédit pour l’histoire et le scénario du film. Wayans a fait à nouveau équipe avec Marlon et Keenen pour la comédie Little Man (2006), dans laquelle Wayans a joué, coécrit et coproduit.