Le paysage thérapeutique du NSCLC guidé par des non-oncogènes a considérablement changé ces dernières années et l’IO est une pierre angulaire importante des thérapies de première et de dernière ligne (nous nous référons aux dernières directives de l’ESMO et de l’ASCO ). Pourtant, la résistance à l’IO est fréquente, ce qui souligne la nécessité d’une meilleure allocation des traitements basée sur des biomarqueurs prédictifs. L’hétérogénéité cellulaire et moléculaire de l’EMT ouvre la voie à des modèles de prédiction innovants en matière de diagnostic et représente une cible centrale de nombreuses approches thérapeutiques personnalisées visant à surmonter la résistance aux IO.

De multiples essais cliniques dans différents types de cancer sont basés sur un nombre croissant d’études précliniques utilisant de nouvelles combinaisons d’IO ou des thérapies ciblées. La section suivante aborde le contexte, le mode d’action et la mise à jour clinique des options de traitement à venir les plus pertinentes dans le CBNPC réfractaire à l’IO.

Combinaison d’IO ou re-challenge

La co-inhibition de l’ICI, en élargissant le backbone anti-PD-1 ou PD-L1 avec un second ICI, a été l’une des premières stratégies pour surmonter la résistance à l’IO et la plupart des expériences cliniques ont été recueillies avec l’inhibiteur combiné CTLA-4. L’effet synergique observé des inhibiteurs PD-1/CTLA-4 dépend probablement des schémas distincts de PD-1 et CTLA4 dans l’activation immunitaire, le blocage de PD1 inhibant la tolérance périphérique et le blocage de CTLA4 la tolérance centrale voir 2.1, 3.

Expérience clinique de l’association d’IO

L’association d’inhibiteurs de CTLA-4 et de PD-1 est efficace chez les patients atteints de mélanome et de carcinome rénal (RCC), ayant conduit à l’approbation de la FDA. Dans le NSCLC, CheckMate227 a démontré un bénéfice OS prolongé pour l’ipilimumab plus nivolumab en première ligne dans les maladies de stade avancé (OS médian 17,1 vs 13,9 mois avec la chimiothérapie, OS à 2 ans de 40% vs 32,8% (HR 0,79, 97,72% CI 0,65-0,96 ; P = 0,007)), indépendamment de l’expression TMB ou PD-L1. Il est intriguant de constater que l’effet sur la durée de vie était plus important chez les patients ayant une faible expression de PD-L1. Les événements indésirables graves (EI) liés au traitement, tous grades confondus, étaient plus fréquents avec l’ipilimumab plus nivolumab qu’avec la chimiothérapie (24,5 % contre 13,9 %).

Les résultats récents de l’essai de phase II CITYSCAPE ont montré un bénéfice significatif en termes de PFS et d’ORR pour l’association en première ligne de l’inhibiteur TIGIT voir 3.1.4 tiragolumab plus atezolizumab par rapport à l’atezolizumab en monothérapie chez les patients atteints de NSCLC métastatique PD-L1 positif. En particulier, une amélioration significative de l’ORR a été observée chez les patients exprimant PD-L1high (TPS > 50%) (55,2% vs 17,2%) , tandis que la toxicité n’a pas été aggravée.

Ces données soulignent la puissance de l’association IO, mais des critères de sélection optimale des patients font encore défaut.

Rechallenge de l’IO

Ces dernières années, le dogme selon lequel la progression de la maladie est synonyme de résistance aux médicaments a été remis en question, par conséquent, le re-challenge de l’IO après la progression affiche une stratégie possible.

Des études rétrospectives ont examiné le re-challenge de l’IO chez un petit nombre de patients atteints de NSCLC avec un bénéfice clinique dans seulement une minorité d’entre eux . Récemment, une étude rétrospective incluant 10 452 patients atteints de NSCLC a démontré l’efficacité du retraitement par nivolumab après une interruption de traitement ou une chimiothérapie intermédiaire. La SG en situation de retraitement était significativement corrélée à la durée de l’exposition initiale à l’IO, ce qui pourrait être dû à une consolidation de la mémoire immunitaire en fonction du temps. La SG médiane pour le retraitement par IO était supérieure à 12 mois, ce qui se compare favorablement à la SG pendant le traitement initial par nivolumab ou à la chimiothérapie standard de troisième ligne dans le CBNPC avancé. De plus, l’essai de phase III KEYNOTE-024 a démontré la faisabilité d’un second traitement par pembrolizumab chez 10 patients atteints de NSCLC qui avaient progressé après la fin d’une monothérapie de 2 ans par pembrolizumab, avec un taux de réponse objective (ORR) chez 7/10 patients .

La question du double ICI après une progression de l’IO a actuellement été étudiée dans deux études sur le RCC. Une petite étude rétrospective (n = 17) n’a pas pu montrer un bénéfice substantiel du nivolumab plus ipilimumab après progression du nivolumab en première ligne . En revanche, l’essai de phase II TITAN (n = 207) a montré un bénéfice ORR significatif pour le “boost immunothérapeutique” avec 2-4 cycles de nivolumab plus ipilimumab en première ligne par rapport au nivolumab en monothérapie .

IO au-delà de la progression

La discussion sur la poursuite du traitement IO au-delà de la progression trouve son origine dans l’observation d’une pseudoprogression initiale précédant la réponse objective. Cependant, la pseudoprogression est rare (moins de 10% des patients atteints de NSCLC) et, par conséquent, la poursuite de l’IO ne doit être envisagée que chez les patients présentant un bénéfice clinique et l’absence d’EI sévères . Certains patients atteints de CPNPC traités par ICI peuvent présenter une réponse dissociée, où certaines zones tumorales progressent alors que d’autres régressent. De même que pour la maladie oligométastatique, une approche de traitement local concomitant (radiothérapie, chirurgie) des clones résistants pourrait être discutée comme une option possible .

Alternative immune checkpoints : LAG-3, TIM-3 et TIGIT

A part PD-1/PD-L1/CTLA-4, d’autres CI inhibiteurs régulent la réponse des cellules T et pourraient influencer le mécanisme de résistance aux OI. Le blocage de ces CI supplémentaires s’est avéré très efficace dans les études précliniques et cliniques en monothérapie ou en combinaison avec les inhibiteurs PD-1/PD-L1. Les CI suivants ont été étudiés :

Le gène 3 d’activation des lymphocytes (LAG-3 ou CD223) est exprimé sur diverses cellules immunitaires (Fig. 2). Les cellules T positives LAG-3 se lient à des ligands tels que FGL1 exprimé par les cellules cancéreuses , ce qui inhibe l’activation et la sécrétion de cytokines via le blocage indirect de la signalisation TCR . Des études ont montré une co-expression significative de LAG-3 et de PD-1 sur les TIL, PD-1 marquant une gamme de phénotypes d’épuisement des cellules T, de léger à anergique, tandis que LAG-3 marque principalement les cellules T CD8+ PD-1 positives sévèrement épuisées. Par conséquent, LAG-3 entre en synergie avec d’autres IC, en particulier PD-1, et le blocage double des IC avec un anticorps anti-LAG3 (par exemple IMP321, relatlimab) plus un inhibiteur PD-1/PD-L1 a révélé des résultats précliniques prometteurs dans différentes entités tumorales et de nombreux essais cliniques de phase I/II sont actuellement en cours. Une étude sur le mélanome (NCT01968109) a présenté une efficacité préliminaire du relatlimab plus nivolumab dans les tumeurs positives au LAG-3 après progression sous inhibiteurs PD-1/PD-L1. D’autres études de phase I/II dans le NSCLC sont en cours en association IO upfront ou en situation de résistance (NCT02750514, NCT02817633).

Similaire à LAG-3, l’immunoglobuline mucine-3 (TIM-3) régule négativement l’activation des cellules T (Fig. 2). Bien que la biologie de la TIM-3 soit dépendante du contexte, la TIM-3 agit comme une CI dans les cellules T CD8+ gravement épuisées. Ici, les ligands de TIM-3 tels que la galectine-9, HMGB1 ou CEACAM-1, exprimés par les cellules cancéreuses, activent TIM-3 et favorisent l’anergie des cellules T . Sur la base des résultats précliniques positifs des anticorps anti-TIM-3, plusieurs essais cliniques sont en cours, testant les anti-TIM-3 en monothérapie ou en combinaison avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 : Les résultats préliminaires de l’essai de phase I Amber (NCT02817633) testant l’anticorps anti-TIM3 TSR-022 en association avec un inhibiteur de PD-1 ont montré une activité clinique accrue dans le CBNPC et le mélanome réfractaires aux anti-PD-1. Un essai de phase I (NCT03099109) portant sur l’anticorps anti-TIM3 LY3321367 en monothérapie a montré une activité anti-tumorale préliminaire et un essai de phase I (NCT03708328) porte sur un anticorps bi-spécifique ciblant TIM-3 et PD-1 dans les tumeurs solides avancées ou métastatiques.

Enfin, les domaines TIGIT (T cell immunoglobulin (Ig) and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) sont un récepteur glycoprotéique transmembranaire spécifique des lymphocytes (Fig. 2). En tant que récepteur co-inhibiteur, il exerce des effets immunosuppresseurs directs sur ces cellules en se liant à CD155 (et avec moins d’affinité à CD112) sur les APC ou les cellules cibles. TIGIT est faiblement exprimé dans les cellules naïves mais peut être rapidement induit en réponse à des stimuli inflammatoires. Il a été démontré qu’elle a un impact sur de nombreuses étapes du cycle d’immunité contre le cancer (revue dans ) et l’inhibition de TIGIT peut améliorer les réponses des cellules T anti-tumorales (essai CITYSCAPE), comme discuté plus loin.

IO combiné avec des médicaments anti-angiogéniques (AAD)

Contexte et justification de la combinaison

Le VEGF est le promoteur clé de la néo-angiogenèse induite par l’hypoxie dans le TME et sert également d’importante molécule immunosuppressive. En outre, l’inhibition du VEGF a la capacité de normaliser la vascularisation tumorale et de restaurer le flux sanguin chaotique, réduisant ainsi l’hypoxie tumorale et facilitant l’infiltration des cellules immunitaires . Ces mécanismes décrivent la base fonctionnelle des effets synergiques des AAD et des IO. Des études précliniques positives dans différentes entités cancéreuses construisent une solide justification pour des études cliniques supplémentaires.

Traduction clinique

Les combinaisons thérapeutiques d’AAD et d’IO ont déjà été approuvées pour le CCR et le cancer de l’endomètre. Dans le CBNPC non squameux, l’essai IMpower150 a montré un bénéfice OS pour la quadrithérapie de première ligne (atezolizumab/bevacicumab/carboplatine/paclitaxel) par rapport à l’AAD/doublet-chimiothérapie avec un bénéfice particulier chez les patients avec des tumeurs EGFR-mutant/ALK-positives ou des métastases hépatiques de base . Le bénéfice observé chez les patients présentant des métastases hépatiques s’ajoute aux études précédentes de Sandler et al. qui ont montré un bénéfice de la combinaison AAD/chimiothérapie, suggérant un phénotype vasculaire organotypique prédisposant à la sensibilité aux AAD. Pour valider cliniquement ces approches combinées, une étude plus approfondie des fonctions anti-tumorales synergiques et de la toxicité associée est nécessaire. En ce qui concerne les études actuellement en cours et les concepts de base, nous nous référons à d’autres revues complètes .

IO et radiothérapie

Contexte et justification

Les radiations agissent de manière cytotoxique en induisant une fragmentation de l’ADN génomique et mitochondrial pilotée par les caspases dans les cellules tumorales, favorisant la libération de cytochrome c des mitochondries pour activer la caspase 9 (CASP9) et finalement initier l’apoptose intrinsèque. De plus, les rayonnements modifient le TME inflammatoire en activant les voies de détection de l’ADN cytosolique (en particulier la cascade c-GAS-cGAMP-STING, discutée ci-dessous) dans les CD, et peut-être aussi dans les cellules endothéliales (CE), ce qui entraîne la production d’IFN I et l’activation des réponses immunitaires anticancéreuses. Les cellules tumorales irradiées ne parviennent souvent pas à activer les voies de détection de l’ADN pour produire de l’IFN I et cette barrière dépend très probablement de CASP9, car le blocage de CASP9 induit par les radiations avec un inhibiteur de la pan-caspase, l’emricasan, active la production d’IFN de type I intrinsèque à la tumeur, favorisant ainsi les réponses immunitaires anti-tumorales. Cependant, dans cette étude, l’inhibition de CASP9 a entraîné la régulation à la hausse de PD-L1 par les cellules tumorales comme stratégie de résistance adaptative. Ainsi, le blocage combiné par l’emricasan plus l’inhibiteur PD-L1 a amélioré les effets de la radiation.

Traduction clinique

L’effet additif de la radiothérapie et de l’IO a été étudié dans l’essai de phase III PACIFIC. Un bénéfice de survie à long terme a été observé avec l’inhibiteur PD-L1 durvalumab par rapport au placebo lorsqu’il est utilisé comme traitement de consolidation chez les patients atteints de CBNPC de stade III non résécable, qui n’ont pas eu de progression de la maladie après une chimioradiothérapie concomitante .

Inhibiteurs de dommages à l’ADN (inhibiteurs de PARP)

Contexte et justification

Les dommages à l’ADN se produisent fréquemment pendant la réplication cellulaire et les cellules ont évolué diverses voies de réponse aux dommages à l’ADN (DDR) pour réparer l’ADN endommagé, qui, lorsqu’il s’accumule, conduirait à un arrêt du cycle cellulaire ou à l’apoptose . L’un des mécanismes DDR fait intervenir la poly ADP-ribose polymérase (PARP), une protéine clé qui répare les cassures d’ADN simple brin. L’inhibition thérapeutique de la PARP déclenche des réponses immunitaires anticancéreuses efficaces. Les cassures de l’ADN double brin sont réparées par recombinaison homologue (HR). Les gènes germinaux BRCA1/2 sont impliqués dans le mécanisme de HR et leur mutation peut conduire à une déficience en HR (HRD). La HRD seule n’induit pas toujours l’apoptose car d’autres mécanismes de réparation peuvent empêcher l’accumulation d’ADN endommagé. Cependant, l’altération de deux mécanismes de DDR par l’ajout de PARPi aux cellules déficientes en HR peut conduire à la mort cellulaire (létalité synthétique) .

Traduction clinique

Les inhibiteurs de la PARP (PARPi) sont bien établis dans le traitement du cancer du sein muté BRCA (Olaparib, Talazoparib) et du cancer de l’ovaire indépendamment du statut HRD (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), étant fortement associés à la sensibilité à la chimiothérapie à base de platine .

Le NSCLC BRCA-proficient n’est pas cliniquement sensible à la monothérapie PARPi. Cependant, de nombreuses études cliniques ont montré des effets synergiques de PARPi et d’IO dans plusieurs tumeurs malignes solides déficientes en BRCA . Comme cela a été observé en préclinique, PARPi induit une instabilité génétique, augmente le TMB et la charge néoantigénique par le biais d’une déficience de la DDR et peut être impliqué dans la régulation à la hausse de PD-L1 par les cellules cancéreuses. Cette immunogénicité tumorale accrue explique la synergie potentielle avec l’IO.

A la suite de ces recherches encourageantes, des études combinées IO/PARPi NSCLC sont en cours : L’essai de phase II Hudson umbrella (NCT03334617) étudie le durvalumab plus l’olaparib chez les patients réfractaires au PD-1/PDL-1. L’essai de phase II Jasper (NCT03308942) étudie en première ligne le Niraparib plus un inhibiteur PD-1 chez des patients PD-L1 positifs progressant sous chimiothérapie. Les résultats n’ont pas encore été publiés, mais les données préliminaires concernant d’autres entités tumorales sont prometteuses. Enfin, un essai de phase III en cours (NCT02106546) étudie le veliparib plus chimiothérapie en première ligne par rapport à un placebo plus chimiothérapie chez des patients atteints de NSCLC avancé ou métastatique.

En tout, la combinaison des inhibiteurs PD-1/PD-L1 avec PARPi est précliniquement active dans les tumeurs BRCA-proficientes et de nombreuses investigations cliniques dans le NSCLC sont en cours.

Agonistes de STING

Contexte et justification

La voie cGAS-STING a été identifiée comme une voie intracellulaire clé reliant l’immunité innée et adaptative anticancéreuse . Le Stimulateur des gènes de l’interféron (STING) est une protéine cytosolique des cellules immunitaires phagocytaires, endothéliales et cancéreuses (Fig. 2) qui est activée par l’enzyme cyclique-GMP-AMP synthase (cGAS) via le second messager dinucléotide cyclique (CDN) cGAMP. La voie STING détecte l’ADN cytosolique (auto ou étranger, par exemple l’ADN dérivé du cancer) et, via l’activation de nombreux signaux en aval, induit l’IFN I IFN-ß. L’IFN-ß joue un rôle majeur dans l’amorçage de l’immunité adaptative, notamment en activant et en recrutant les cellules CD8+T et en favorisant la migration et la maturation des CD, ce qui renforce les réponses immunitaires antitumorales. Les cellules cancéreuses peuvent réguler à la baisse l’activité de STING pour échapper à l’apoptose à médiation immunitaire.

Traduction clinique

Sur la base de cette compréhension, les agonistes de STING, y compris les molécules se liant à STING et les dérivés de CDN, sont développés en tant que nouvelles thérapies contre le cancer. Des études précliniques ont montré des effets anticancéreux spectaculaires de l’agoniste STING appliqué par voie intratumorale (i.t.). Il est important de noter que l’augmentation des cellules T CD8+ induite par STING au niveau de la tumeur peut renforcer l’effet de la thérapie anti-PD-1 concomitante. L’agoniste synthétique STING ADU-S100 fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase I/II (NCT02675439, NCT03937141) en monothérapie i.t. ou en association avec l’ICI dans les tumeurs solides ou les lymphomes avancés. Une première étude sur l’homme (NCT03010176) portant sur l’agoniste de STING MK1454 en monothérapie i.t. ou en association avec le pembrolizumab dans les tumeurs solides ou les lymphomes avancés a montré des résultats encourageants avec une RP chez 24% des patients et une réduction substantielle de la taille des tumeurs (83% des lésions cibles injectées et non injectées).

En conclusion, les agonistes de STING i.t. STING agonistes peuvent évoluer comme une combinaison puissante au traitement ICI en “boostant” les réponses immunitaires dirigées contre le cancer et en sensibilisant les cellules tumorales à l’ICI.

Inhibiteurs de l’IDO

Contexte et justification

Le catabolisme du tryptophane, impliquant les enzymes clés indoleamine 2,3-dioxygenase 1 et 2 (IDO1 et 2) et tryptophane-2,3-dioxygenase (TDO2) est une voie métabolique critique dans la progression du cancer. L’IDO, induite par l’IFN dans les cellules cancéreuses, stromales non immunes et immunitaires, métabolise le tryptophane en kynurénine. Sa surexpression a des fonctions immunosuppressives en épuisant le tryptophane et en augmentant la kynurénine dans la TME. En effet, l’accumulation de kynurénine et la déplétion en tryptophane favorisent la génération de Tregs et de MDSCs, et inhibent la prolifération et l’activation des Teffs . La régulation à la hausse de l’IDO1 a été démontrée dans de nombreux types de cancer, y compris le cancer du poumon non à petites cellules, et est associée à un mauvais pronostic et à la résistance aux IO . Diverses études précliniques ont montré une augmentation de la prolifération des lymphocytes T et de l’infiltration tumorale ainsi qu’une augmentation de l’IL-2 lors de l’inhibition de l’IDO1 (revue dans ). Bien qu’elle ait été étudiée dans une moindre mesure, la TDO2 exerce des fonctions immunosuppressives similaires et une expression accrue a été démontrée dans le NSCLC .

Traduction clinique

Les inhibiteurs de l’IDO1 (IDO1i) ont été testés dans de multiples essais de phase I/II en association avec des inhibiteurs de PD-1/PD-L1/CTLA-4 avec des résultats prometteurs (revus dans ). Cependant, le premier grand essai de phase III ECHO-301 évaluant l’épacadostat, un IDO1i sélectif, en association avec le pembrolizumab dans le mélanome avancé, a été interrompu prématurément car le critère d’évaluation principal (amélioration de la PFS par rapport au pembrolizumab) n’a pas été atteint. De nombreux défauts, tels qu’une posologie insuffisante, l’absence de substituts pharmacodynamiques de l’efficacité du médicament et l’essai dans une population de patients non sélectionnés (sans test préalable de l’OID) limitent la valeur de l’essai. De plus, l’inclusion de patients prétraités par des inhibiteurs de CTLA4 ou de BRAF pourrait expliquer l’absence d’effet bénéfique de l’IDO1i sélectif, car ces traitements augmentent les niveaux d’IDO1 dans le TME et les molécules compensatoires TDO2 et IDO2, ce qui pourrait avoir augmenté les TIL cytotoxiques et l’IFN-γ, entravant ainsi l’effet du blocage concomitant de PD-1 . Néanmoins, la justification scientifique de l’IDO1i est solidement établie et des études cliniques supplémentaires sont en cours. D’autres combinaisons de médicaments pourraient évoluer comme des partenaires efficaces pour IDO1i, par exemple les inhibiteurs de CTLA-4, les agonistes de STING ou la radio-chimiothérapie .

Inhibiteurs d’arginase

Contexte et justification

L’arginine est un acide aminé semi-essentiel critique pour la prolifération et la fonction des lymphocytes. Les enzymes arginase 1 et 2 (ARG1/2) régulent la disponibilité de l’arginine extracellulaire en convertissant l’arginine en ornithine et en urée. Une expression et une activité élevées de l’ARG1/2 ont été mises en évidence dans divers types de cancer, y compris le cancer du poumon non à petites cellules, et sont associées à un mauvais pronostic. Dans la TME, l’ARG est principalement produit par les cellules myéloïdes (c’est-à-dire les MDSC, les macrophages) en réponse à des stimuli locaux (par exemple, les cytokines immunosuppressives, l’hypoxie, l’acidose). L’ARG entrave la fonction des lymphocytes T, par exemple par la régulation négative de la chaîne CD3ζ du TCR, réduit la production de cytokines Th1 (IFN-γ, TNF-β) et inhibe la prolifération et la différenciation des lymphocytes T. Ainsi, l’inhibition thérapeutique de l’ARG pourrait renforcer l’immunité anti-tumorale. À l’inverse, des études précliniques ont impliqué que la privation d’arginine en utilisant l’ARG humain recombinant peut induire l’apoptose dans certaines tumeurs, y compris le NSCLC.

Traduction clinique

Les inhibiteurs de l’ARG sont entrés dans les essais cliniques et la plupart des substances ciblent de manière compétitive l’ARG1 et l’ARG2. Dans les cancers solides avancés ou métastatiques, y compris le NSCLC, une étude de phase I/II (NCT02903914) étudie la petite molécule INCB001158 seule ou en combinaison avec le pembrolizumab. Les premiers résultats concernant le CRC montrent des effets indésirables gérables et des réponses cliniques. La substance OATD-02 est un inhibiteur sélectif de l’ARG1/2 et a montré une immunité anti-tumorale significative dans des modèles précliniques de tumeurs, seule ou en combinaison avec PD-1 ou IDO1i.

Modulateurs épigénétiques + IO

Contexte et justification

Les médicaments modulateurs épigénétiques comme la 5-azacitidine (agent hypométhylant de l’ADN) et l’entinostat (inhibiteur d’HDAC de classe I) sont bien établis en hématologie. Outre la réactivation de l’expression de gènes suppresseurs de tumeurs épigénétiquement réduits au silence dans les cellules cancéreuses, ces médicaments peuvent également inhiber de manière sélective les MDSC par l’induction d’un mimétisme viral via l’induction de dsRNA dérivés de rétrotransposons. Cela augmente le caractère étranger de la tumeur grâce à l’expression accrue des néoépitopes, tout en régulant à la hausse les gènes liés à l’évasion immunitaire, comme le B2M. Dans les modèles précliniques, la combinaison de modulateurs épigénétiques et d’inhibiteurs de PD-1 a montré des effets thérapeutiques majeurs.

Traduction clinique

Sur la base de ces recherches, de nombreux essais cliniques de phase I/II dans diverses entités tumorales solides ont été initiés, y compris le NSCLC. Bien que les analyses intermédiaires (par exemple, l’essai ENCORE 601) aient montré des résultats prometteurs, la plupart de ces études sont actuellement toujours en cours .

Voie de signalisation de l’adénosine (CD73)

Contexte et justification

L’adénosine est un médiateur immunosuppresseur endogène efficace dans les tissus normaux et cancéreux. Elle est soit excrétée par les cellules stressées ou blessées, soit générée par une voie à plusieurs étapes à partir de l’adénosine-triphosphate (ATP) extracellulaire par déphosphorylation de l’adénosine-monophosphate (AMP) par l’enzyme CD73 . Dans la TME, le CD73 et l’adénosine sont largement exprimés sur une variété de cellules (Fig. 2). L’adénosine agit en se liant au récepteur A2a (A2aR) (exprimé sur les lymphocytes, les cellules myéloïdes et NK, les CAF, les CE), provoquant notamment l’accumulation de Treg et de MDSC, l’inhibition des cellules Teff et NK ou la prolifération des CAF, favorisant ainsi une TME tumorigène. L’expression de CD73 et par conséquent la production d’adénosine sont régulées par des voies moléculaires complexes, notamment HIF-1alpha, MAPK, mTOR, TGF-beta . Certaines tumeurs surexpriment CD73 comme une possible stratégie d’évasion immunitaire alors que d’autres ne le font pas. La régulation à la hausse de CD73 a été associée à un résultat inférieur dans le cancer du poumon non à petites cellules, et dans les modèles précliniques de cancer, une expression élevée de CD73 a été corrélée à une meilleure réponse au blocage de CD73. Dans le NSCLC, une expression élevée de A2aR a été corrélée avec une activation plus faible des cellules T CD4+ et CD8+ et une expression plus faible de PD-L1 .

Traduction clinique

Les tentatives thérapeutiques se sont concentrées sur l’inhibition de la production d’adénosine en ciblant CD73 ou en interférant avec la signalisation de l’adénosine en ciblant A2aR. Différents anticorps anti-CD73 sont entrés dans les essais cliniques en monothérapie ou en association avec des ICI : l’anticorps anti-CD73 oleclumab plus durvalumab est testé dans des études de phase II dans des cancers du poumon non à petites cellules localement avancés ou métastatiques réfractaires aux ICI (COAST, NCT03822351 ; HUDSON, NCT03334617, respectivement) ou comme traitement néo-adjuvant dans des cancers du poumon non à petites cellules résécables (NeoCOAST, NCT03794544). En ce qui concerne les antagonistes A2aR, les deux petites molécules orales cifroadenant (CPI-444) et AZD4635 font actuellement l’objet d’études de phase I (NCT03337698 et NCT02740985, respectivement), seules ou en association avec des inhibiteurs de PD-L1. Les résultats des deux études concernant le NSCLC n’ont pas encore été publiés.

Antagonistes des récepteurs des chimiokines : Inhibiteurs de CCR4 et CXCR2

Contexte et justification

Le récepteur de chimiokine CC de type 4 (CCR4) est exprimé sur les Treg et d’autres cellules T circulantes/infiltrantes de tumeurs et la liaison de ligands dérivés de TME (CCL17, CCL22) à CCR4 favorise le recrutement de Treg immunosuppresseurs. L’épuisement thérapeutique des Tregs peut atténuer la suppression de l’immunité anti-tumorale et donc entrer en synergie avec l’inhibition de PD-1, comme le suggère également une étude préclinique . De plus, l’axe CXCL5/CXCR2 est le médiateur du recrutement des cellules myéloïdes et le blocage de CXCR2 réduit significativement la présence de MDSC dans les tumeurs murines. L’expression de CCR4 et CXCL5 a été associée à un mauvais pronostic dans divers types de cancer, y compris le NSCLC .

Traduction clinique

L’anticorps monoclonal anti-CCR4 mogamulizumab exerce des effets d’épuisement des Tregs et est approuvé par la FDA pour le lymphome à cellules T réfractaire. Les premiers résultats des essais de phase I sur les tumeurs solides en combinaison avec des inhibiteurs PD-1/PD-L1/CTLA-4 suggèrent un profil de sécurité acceptable et des effets antitumoraux du mogamulizumab/nivolumab dans un petit sous-groupe de NSCLC. Différents antagonistes du CXCR2 font l’objet d’études précliniques et cliniques (examinées dans ), agissant comme une immunothérapie dirigée par les neutrophiles. Un essai de phase II teste actuellement l’antagoniste sélectif de CXCR2 navarixin (MK-7123) en association avec le pembrolizumab dans les tumeurs solides avancées, y compris le NSCLC (NCT03473925). Bien qu’elles ne soient qu’au début d’une compréhension, ces données pointent vers de possibles futures thérapies ciblées sur les chimiokines dans le cancer.

Antagonistes du CSF1R

Contexte et justification

La polarisation du TAM vers le phénotype M2 pro-tumorigène est favorisée par la liaison du M-CSF dérivé des cellules tumorales au CSF1R sur le TAM. Les anticorps anti-CSF1R peuvent épuiser le TAM, mais les études cliniques n’ont pas réussi à montrer les effets anti-tumoraux puissants de la monothérapie (par exemple, NCT01494688). Une étude de Kumar et al. a montré que le LCR régule à la baisse la production de chimiokines granulocytaires (par exemple CXCL1/2) par les CAF et que les anticorps anti-CSF1 favorisent donc l’infiltration des TME par les MDSC immunosuppresseurs. L’inhibition à la fois de CSF1R et de CXCR2 a diminué l’infiltration de la TME par les TAM et les MDSC, a réduit de manière significative la croissance tumorale et a renforcé l’effet de l’inhibiteur PD-1.

Traduction clinique

De nombreuses études précliniques en cours testent les antagonistes de CSF1R avec différents partenaires IO. Dans le NSCLC avancé, deux essais de phase I (NCT03502330, NCT02526017) étudient actuellement l’antagoniste du CSF1R, le cabiralizumab, en association avec un mAb anti-CD40 ou le nivolumab, respectivement. Malheureusement, un récent essai de phase II (NCT03336216) testant le cabiralizumab plus le nivolumab dans le cancer du pancréas avancé a échoué son critère principal.

RIG-I

Contexte et justification

Le gène inductible de l’acide rétinoïque 1 (RIG-I) est un récepteur d’ARN cytosolique exprimé de manière ubiquitaire dans la plupart des cellules du corps humain et est connu pour son rôle majeur dans la défense immunitaire antivirale en induisant la pyroptose. Le RIG-I est également exprimé dans les cellules cancéreuses et agit de manière pro-inflammatoire en exprimant l’INF I et d’autres cytokines. Dans des modèles précliniques, les agonistes de RIG-I appliqués de manière systémique ont été capables d’inhiber la croissance tumorale via l’induction de la mort immunogène des cellules cancéreuses.

Traduction clinique

L’application intratumorale de l’agoniste sélectif de RIG-I RGT100 a été étudiée dans le cadre d’une petite étude de phase I/II de première intention (NCT03065023) dans le cancer avancé ou récurrent (n = 15). Aucune toxicité limitant la dose n’a été observée, d’autant plus qu’une exposition systémique minimale a été constatée après l’application i.t.. Il est intéressant de noter que l’on a détecté une élévation systémique des chimiokines et une expression génique associée à l’INF. Les agonistes de RIG-I n’en sont qu’au début de leur applicabilité clinique. Les défis thérapeutiques incluent le développement d’agonistes hautement sélectifs en raison de l’expression ubiquitaire de RIG-I et pour éviter la libération incontrôlée de cytokines.

Protéine d’activation des fibroblastes (FAPα)

Contexte et justification

L’activité immunosuppressive des CAF peut être entravée par le blocage des marqueurs de surface cellulaire et la plupart des expériences ont été rassemblées avec la protéine d’activation des fibroblastes α (FAPα), un marqueur CAF commun mais non sélectif dans de nombreux types de cancer . Dans un modèle de souris, le blocage de la FAPα a entraîné une inhibition de la croissance tumorale et une réduction stromale des myofibroblastes et de la vascularisation dans les tumeurs du poumon et du côlon. D’autres stratégies précliniques comprennent la vaccination oncolytique par adénovirus ciblant la FAPα ou les cellules T réceptrices d’antigènes chimériques (CAR-T) ciblant la FAPα .

Traduction clinique

Une étude pionnière récente a examiné l’utilisation d’un anticorps bispécifique (RO6874281) composé d’un domaine variant de l’interleukine-2 (IL-2v) qui se lie au récepteur de l’IL-2 sur les cellules immunitaires et d’un domaine spécifique du FAPα, qui suit le conjugué anticorps-médicament à l’intérieur de la tumeur et réduit l’efflux. Le RO6874281 a montré un profil d’innocuité acceptable et une activité en monothérapie dans des types de tumeurs qui ne répondaient pas auparavant à l’IL-2. Un essai de phase II (NCT02627274) du RO6874281 associé à l’atezolizumab est actuellement en cours. Les CAF et leur réseau immunosuppressif constituent une cible thérapeutique intéressante, mais la non-spécificité des marqueurs moléculaires constitue un obstacle majeur et doit être explorée plus avant.