Introduction

La transplantation cardiaque est une thérapie établie pour l’insuffisance cardiaque (IC) au stade terminal, tant pour les hommes que pour les femmes, avec une survie à 1 an de 91% et une survie médiane de 12 à 13 ans1. L’attribution d’organes de donneurs – une ressource rare – est basée sur un accès juste et équitable à ceux qui en ont le plus besoin. Actuellement, les femmes représentent <25% des receveurs de greffes cardiaques.1,2 Les femmes ont tendance à présenter une cardiopathie en phase terminale à un âge plus avancé, au-delà des critères d’éligibilité pour la greffe, ce qui peut être responsable d’une partie du déséquilibre entre les sexes chez les receveurs de greffes.3 Cependant, il y a de plus en plus de preuves que les femmes éligibles aux thérapies avancées de l’HF sont moins susceptibles de se voir offrir un défibrillateur intracardiaque, une thérapie de resynchronisation cardiaque et un dispositif d’assistance ventriculaire (VAD).4 Les raisons de cette sous-représentation féminine ont été attribuées à un biais de sélection et d’orientation et à des résultats potentiellement moins bons chez les femmes receveuses.3-5

Des résultats contradictoires ont été obtenus sur la survie des femmes par rapport aux hommes après une transplantation cardiaque.6,7 Alors que la plupart des études montrent systématiquement que le mauvais appariement des donneurs féminins et des receveurs masculins entraîne une augmentation de la mortalité, les données spécifiques aux résultats des receveuses sont moins claires8,9. Des analyses effectuées dans un seul établissement ont fait état d’une diminution de la survie chez les femmes transplantées du cœur par rapport aux hommes dans les estimations non ajustées de Kaplan-Meier (rapport des risques, 1,09 ; IC à 95 %, 1,01-1,18 ; P=0,02).10 Weiss et al,6 dans une analyse du registre du United Network for Organ Sharing portant sur 18 000 patients, ont signalé que les femmes transplantées entre 2002 et 2007, quel que soit le sexe du donneur, avaient une survie à 5 ans inférieure de 3,5 % à celle des hommes (P=0,003). Toutefois, le registre de l’International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) a fait état de meilleurs résultats chez les femmes, avec une survie conditionnelle médiane globale non ajustée de 14,4 ans chez les femmes contre 13,0 ans chez les hommes (P<0,001).11

Étant donné la divergence de certains de ces rapports, nous soupçonnons que certains des résultats n’ont pas été correctement ajustés pour tenir compte des différences dans les caractéristiques des donneurs et des receveurs au-delà du sexe. Le score IMPACT (Index for Mortality Prediction After Cardiac Transplantation) est un système de notation validé en 50 points composé de 12 variables spécifiques au receveur pour prédire la survie à 30 jours, 1 an et 5 ans. Les variables comprennent l’âge, la race, le sexe, la pathogénie de l’HF, l’assistance circulatoire mécanique, la bilirubine et la clairance de la créatinine.12 L’indice de risque du donneur (DRI) est un système de notation en 15 points composé de 4 variables : le temps ischémique, l’âge du donneur, la discordance raciale donneur/receveur et le rapport azote uréique sanguin/créatinine du donneur.13 À la lumière des résultats incohérents concernant les résultats chez les femmes après une transplantation cardiaque, l’objectif de cette étude était de comparer la survie post-transplantation à long terme entre les hommes et les femmes, lorsqu’ils sont appariés pour les scores IMPACT et DRI, en utilisant le registre ISHLT.

Méthodes

Accès aux données

En raison de la nature sensible des données recueillies pour cette étude, des demandes d’accès à l’ensemble des données de la part de chercheurs qualifiés formés aux protocoles de confidentialité des sujets humains peuvent être envoyées à l’ISHLT à (https://ishltregistries.org/frm_data_request.asp).

Cohorte de l’étude

Registre international des transplantations d’organes thoraciques de l’ISHLT. Les receveurs adultes (âge ≥18 ans) qui ont subi une transplantation cardiaque seule entre le 1er janvier 2004 et le 31 juillet 2014 ont été inclus. Les variables présentant des valeurs biologiquement non plausibles ont été considérées comme des erreurs de saisie de données, et ces enregistrements ont été définis comme manquants (plages de données ISHLT dans le supplément de données). L’inclusion des patients est présentée sous forme d’organigramme dans la figure 1. L’étude a été approuvée par le comité directeur du registre des transplantations d’organes thoraciques de l’ISHLT. Les données ont été dépersonnalisées. Le consentement pour la collecte et l’analyse des données a été obtenu auprès des centres individuels selon les exigences du comité de révision de chaque centre par le registre.

Définitions

Dans cette étude, nous nous référons à un score IMPACT partiel comme le score sans race et sexe du receveur. La race du receveur n’était pas disponible dans le registre ISHLT, et nous avons retiré le sexe du receveur du calcul car c’était la variable d’intérêt. Nous faisons également référence à un score DRI partiel en tant que score de risque du donneur sans la race du donneur car celle-ci n’est pas collectée dans le registre.12,13 Pour atténuer l’effet de l’inadéquation de la taille sur la survie, l’analyse suivante a apparié les receveurs masculins et féminins sur la base de la masse cardiaque prédite (PHM), avec des formules dérivées de la littérature sur l’imagerie par résonance magnétique.14-17 Les catégories de PHM ont été définies en quintiles : premier quintile (rapport PHM donneur/receveur ≤0,967), deuxième quintile (0,967<rapport PHM≤1,07), troisième quintile (1,07<rapport PHM≤1,16), quatrième quintile (1,16<rapport PHM≤1.28), et cinquième quintile (ratio PHM >1,28).

Analyse descriptive

Les variables continues ont été résumées avec la médiane et l’écart interquartile et les variables catégorielles avec les fréquences absolues et relatives. Les différences entre les sexes ont été évaluées à l’aide des tests de Wilcoxon rank-sum pour les variables continues et des tests exacts de Fisher pour les variables catégorielles.

Pour l’analyse descriptive des résultats, l’absence globale de décès post-transplantation a été estimée chez les receveurs féminins par rapport aux receveurs masculins à l’aide des méthodes de survie Kaplan-Meier, et les différences dans l’absence estimée ont été évaluées à l’aide des tests log-rangs. En outre, pour tenir compte d’un éventuel décalage de taille sur la survie, nous avons stratifié le rapport de masse cardiaque prédictif par quintiles et évalué la mortalité post-transplantation chez les receveurs féminins par rapport aux receveurs masculins dans chaque strate.

Analyse ajustée par appariement

Les receveurs féminins de greffe cardiaque ont été appariés aux hommes de manière 1 pour 1 au sein de chaque année de transplantation en utilisant l’appariement par score de propension. Nous avons effectué 2 séries d’analyses ajustées par appariement. Dans la première analyse, l’appariement des sexes était basé sur les caractéristiques des receveurs avant la transplantation, notamment l’âge, la pathogénie de l’HF, l’indice de masse corporelle (IMC), le temps d’ischémie (heures), le nombre de correspondances HLA (antigène leucocompatible), le statut du cytomégalovirus, les anticorps réactifs du panel, la clairance de la créatinine, la bilirubine, l’utilisation d’antibiotiques par voie intraveineuse, dialyse avant la transplantation, utilisation d’une pompe à ballonnet intra-aortique avant la transplantation, ventilation mécanique avant la transplantation, VAD, antécédents de tumeur maligne, diabète sucré, maladie vasculaire périphérique, tabagisme, maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie cardiovasculaire, utilisation antérieure d’amiodarone, chirurgie cardiaque antérieure et score IMPACT partiel.

Nous avons effectué des analyses supplémentaires pour mieux comprendre les différences de caractéristiques des donneurs entre les receveurs masculins et féminins lorsque les caractéristiques des receveurs ont été appariées à l’aide des premières données appariées par paires.

Cela nous a permis de :

1. Caractériser et résumer les différences par paires dans l’âge du donneur, l’IMC, le statut CMV, les antécédents d’hypertension, le diabète, la consommation de cigarettes, le rapport azote uréique sanguin/créatinine et le score de risque du donneur. Pour les covariables continues, nous avons évalué s’il y avait des différences entre les paires homme-femme en utilisant des tests de rang de signe de Wilcox appariés. Pour les covariables dichotomiques, nous avons évalué les différences entre les paires homme-femme à l’aide du test de McNemar. Pour le score de risque du donneur, nous avons évalué la différence entre paires en utilisant des tests de symétrie.

2. Évaluer l’association entre les caractéristiques du donneur susmentionnées et le résultat en utilisant une régression de Cox stratifiée, dans laquelle les caractéristiques continues du donneur (par exemple, l’âge du donneur) ont été modélisées en utilisant des splines pénalisées.

Sur la base de ces résultats, nous avons effectué des analyses secondaires en appariant les caractéristiques du donneur : âge, IMC, statut cytomégalovirus, antécédents d’hypertension, diabète sucré, antécédents de tabagisme, rapport azote uréique sanguin/créatinine et rapport PHM donneur-receveur, en plus des caractéristiques du receveur susmentionnées. Le risque de mortalité relatif a été quantifié à l’aide des HR, et les IC à 95 % et les valeurs P correspondants ont été évalués à l’aide des statistiques de Wald.

Pour une analyse de sensibilité supplémentaire, une analyse de régression de Cox multivariable a été réalisée en ajustant l’âge du receveur, la pathogénie de l’HF, l’IMC, le statut sérologique positif au cytomégalovirus, le temps ischémique, la clairance de la créatinine, le niveau de bilirubine, le nombre de correspondances HLA, antibiotiques IV récents, anticorps réactifs du panel, antécédents du receveur en matière d’utilisation d’amiodarone, de malignité, de BPCO, d’accident vasculaire cérébral, de diabète sucré, d’hypertension, de maladie vasculaire périphérique, de tabagisme, de chirurgie cardiaque antérieure, score IMPACT partiel et caractéristiques du donneur : âge, IMC, azote uréique du sang/créatinine, séropositivité au cytomégalovirus et score DRI partiel, tabagisme et rapport PHM.

Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide de R v3.4.1 avec les paquets de survie et optmatch. Les valeurs P <0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

Résultats

Tendances internationales et caractéristiques de base des bénéficiaires

La cohorte d’étude comprenait 34 198 transplantés cardiaques (76,3 % d’hommes, 23,7 % de femmes) qui répondaient aux critères d’inclusion et d’exclusion. La durée médiane du suivi était de 3,0 ans (intervalle interquartile, 1,0-6,0 ans). La proportion de femmes bénéficiaires a augmenté modérément, passant de 22,4 % en 2004 à 24,5 % en 2014 (P<0,001 ; figure 2).

Plusieurs caractéristiques démographiques du receveur, du donneur et de la transplantation étaient significativement différentes entre les 2 sexes, comme le montre le tableau 1. Par rapport aux receveurs masculins, les femmes étaient plus souvent plus jeunes (51 contre 55 ; P<0,001) et avaient une distribution différente de l’étiologie de l’HF (P<0,001), avec une prévalence plus élevée de cardiomyopathie dilatée (46,8 % contre 41,6 %), congénitale (4,8 % contre 2,4 %) et autre (28,6 % contre 13,4 %) et une prévalence plus faible de cardiomyopathie ischémique (19,7 % contre 42,6 %). Les femmes receveuses étaient également plus susceptibles d’avoir un IMC plus faible (24,9 contre 26,3 kg/m2 ; P<0,001), donc plus susceptibles d’avoir un poids insuffisant (6,1% contre 1,9%). Enfin, les receveurs de sexe féminin étaient plus susceptibles d’être fortement allosensibilisés, définis par un panel d’anticorps réactifs >80% (7,3% contre 1,3% ; P<0,001).

En général, la prévalence des comorbidités était plus faible chez les femmes bénéficiaires que chez les hommes. Elles étaient moins susceptibles de souffrir de diabète sucré (19,1 % contre 26,2 % ; P<0,001), d’hypertension (40.7 % contre 47,9 % ; P<0,001), une maladie vasculaire périphérique (2,4 % contre 3,3 % ; P=0,002), le tabagisme (36,5 % contre 52,3 %, P<0,001) et une chirurgie cardiovasculaire antérieure (38,6 % contre 50,7 % ; P<0,001). Par ailleurs, les femmes étaient plus susceptibles d’avoir des antécédents de tumeur maligne (10,5 % contre 5,3 % ; P<0,001). En période périopératoire, les femmes étaient moins susceptibles d’avoir besoin d’amiodarone avant la transplantation (24,5 % contre 34,2 % ; P<0,001) et moins susceptibles d’avoir des antécédents de ventilation mécanique (10,6 % contre 11,6 % ; P=0,016) avant la transplantation.

Du point de vue de l’assistance circulatoire, les femmes receveuses étaient plus susceptibles de nécessiter des inotropes intraveineux (41,4 % contre 37,2 % ; P<0,001) et moins susceptibles d’être soutenues par une pompe à ballonnet intra-aortique (3,3 % contre 3,8 % ; P=0,03) ou un DAV durable (22 % contre 31,5 % ; P<0,001). Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la proportion d’hommes et de femmes assistés par un oxygénateur à membrane extracorporelle. Le score partiel médian (intervalle interquartile) d’IMPACT était significativement plus bas chez les femmes que chez les hommes (4 contre 5 ; P<0,001). Il n’y avait pas de différences significatives spécifiques au sexe dans le score partiel médian (intervalle interquartile) de DRI entre les receveurs masculins et féminins (2 contre 2 ; P=0,38). Le rapport PHM donneur/receveur était plus élevé chez les receveurs féminins (1,19 ) que masculins (1,09 ; P<0,001).

Les tendances descriptives du score partiel IMPACT, de l’IRD et du PHM, en fonction de l’année de transplantation et stratifié par sexe, sont présentées dans les figures 3A à 3C. Le score partiel IMPACT a augmenté pour les deux sexes au fil du temps, avec un score plus élevé chez les receveurs masculins. Les scores partiels DRI ont également augmenté au fil du temps, mais davantage de femmes ont reçu des cœurs provenant de donneurs ayant des scores plus élevés (par exemple, des donneurs à plus haut risque, un score moyen de 0,11 plus élevé ; P=0,009). Le ratio PHM était généralement stable pour les hommes et a diminué pour les receveurs féminins au fil du temps.

Analyse descriptive des résultats

La survie non ajustée après transplantation cardiaque de 2004 à 2014, stratifiée par sexe, a été présentée dans la figure 4. Les courbes de survie estimées chez les receveurs masculins et féminins n’étaient pas significativement différentes (P=0,83).

Lorsque la survie a été ajustée en fonction des quintiles du ratio PHM, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie, avec la survie la plus faible dans le premier quintile (donneurs sous-dimensionnés ; figure 5). Stratifiée par quintiles de PHM, l’analyse KM a montré que les différences entre les sexes n’étaient pas statistiquement significatives dans tous les quintiles sauf le quintile moyen. Dans le quintile moyen, les femmes avaient une mortalité plus élevée que les hommes après la transplantation (P=0,031 ; figure 6).

Analyse des résultats ajustés appariés

Les bénéficiaires ont été appariés par sexe 1:1 selon les caractéristiques des bénéficiaires définies par les variables partielles du score IMPACT, ce qui a donné 7258 hommes et femmes dans chaque groupe (tableau I du supplément de données). L’appariement a considérablement réduit le déséquilibre des covariables entre les bénéficiaires féminins et masculins, et un certain déséquilibre résiduel entre les deux sexes est resté après l’appariement. Par exemple, les receveurs masculins étaient plus susceptibles d’avoir des antécédents d’hypertension, de diabète sucré, d’obésité, de recevoir un DAV gauche HeartMate II (Abbott) et d’avoir un donneur plus jeune que leurs homologues féminins. Le HR estimé pour la survie était de 1,093 (IC à 95 %, 1,015-1,177 ; P=0,018), ce qui suggère que les femmes étaient 9,3 % plus susceptibles de mourir après la transplantation que les hommes. Dans cette paire appariée, la mortalité était plus élevée chez les femmes (HR, 1,1098 ; IC à 95 %, 1,009-1,195). Cependant, les receveuses étaient également plus susceptibles que les receveurs masculins d’avoir des donneurs présentant les caractéristiques suivantes : âge plus élevé (P=0,005), sérologie cytomégalovirus positive (P<0,001), antécédents d’hypertension (P=0,014) et diabète sucré (P=0,004). Pour l’IRD partiel, auquel est attribuée une valeur entière comprise entre 0 et 13, le test unilatéral de Wilcoxon signed-rank suggère que l’IRD tend à être plus élevé chez les femmes bénéficiaires que chez les hommes (P=0,003). Bien que les différences moyennes d’IRD entre les paires homme-femme soient faibles (∆=0,12) et peut-être pas cliniquement pertinentes, nous soupçonnons que l’IRD partiel n’a peut-être pas une granularité suffisante pour détecter de petites différences en raison de sa nature entière. Dans cette analyse par paires appariées, les variables associées à une mortalité plus élevée comprenaient l’augmentation de l’âge du donneur (HR, 1,122 ; IC 95 %, 1,034-1,217 ; P=0,006), le statut sérologique positif du donneur pour le cytomégalovirus (HR, 1.19 ; IC à 95 %, 1,06-1,22 ; P=0,002), et l’IRD partiel (HR, 1,079 ; IC à 95 %, 1,020-1,141 ; P=0,008), comme le montre le tableau 2.

Pour atténuer les facteurs de confusion liés au donneur mentionnés ci-dessus, les receveurs ont en outre été appariés par sexe 1:1 sur la base des caractéristiques du donneur, qui comprenaient l’IRD en plus de l’âge du donneur, de l’IMC, du statut cytomégalovirus, des antécédents d’hypertension, de diabète sucré et de tabagisme, ce qui a donné 5488 receveurs dans chaque groupe (tableau II du supplément de données). Après cet ajustement, la survie des femmes n’était plus inférieure (HR, 1,025 ; IC à 95 %, 0,941-1,116 ; P=0,57). La survie post-transplantation des transplantés cardiaques stratifiés par sexe et appariés pour les scores IMPACT et DRI est présentée dans la figure 7.

Analyse de sensibilité

Les résultats du modèle de régression multivariée de Cox sont présentés dans le tableau III du supplément de données. Cette analyse concorde avec notre appariement de propension final ; il n’y avait pas de différence significative dans la survie entre les receveurs féminins et masculins après ajustement des caractéristiques pertinentes du receveur et du donneur (P=0,34).

Discussion

Cinq pour cent des 75 000 patients décédés d’une HF avancée aux États-Unis en 2015 étaient des femmes4,18. Compte tenu des différences connues entre les sexes dans la prise en charge avant la transplantation, nous avons réalisé une étude internationale contemporaine évaluant les différences entre les sexes après la transplantation cardiaque afin de déterminer si les femmes sont moins susceptibles de bénéficier de cette thérapie qui sauve des vies.4,19 Les principaux résultats de cette étude sont les suivants : (1) le nombre de femmes subissant une transplantation cardiaque a augmenté au cours de la dernière décennie, mais les femmes restent sous-représentées ; (2) les femmes receveuses ont des caractéristiques de base différentes par rapport aux hommes receveurs ; et (3) la survie après la transplantation est équivalente entre les hommes et les femmes, après ajustement des caractéristiques du receveur et du donneur.

Dans cette analyse du registre ISHLT, qui capte 80 % de l’activité de transplantation dans le monde, seulement 1 receveur de transplantation sur 4 est une femme. D’après le rapport trimestriel le plus récent de l’ISHLT, il ne semble pas y avoir de différence significative dans le ratio de femmes transplantées cardiaques en fonction de la région : 28,4 % en Amérique du Nord contre 27,4 % en Europe, 23,9 % en Australie/Asie et 29 % en Amérique du Sud.20 Cette étude n’évalue pas la cause de la sous-représentation des femmes. Il n’est pas clair s’il s’agit d’un reflet des différences fondées sur le sexe dans la progression naturelle de la cardiopathie en phase terminale, qui se traduit par un nombre moins élevé de candidates admissibles à la transplantation, ou d’un résultat de biais d’orientation et de sélection.3 Cependant, il existe de plus en plus de preuves que les perceptions des rôles sexospécifiques imposés par la société et le manque de soutien des soignants peuvent dissuader les femmes de demander une transplantation cardiaque.5,19,21 Une étude monocentrique menée aux États-Unis a révélé que les femmes étaient 4,7 fois plus susceptibles de refuser une transplantation que les candidats masculins. Le manque de femmes cardiologues peut également influencer le choix des patients, car les patientes sont plus susceptibles de subir des tests de diagnostic et des interventions ultérieures lorsqu’elles sont suivies par une femme médecin.4,5,18 En fin de compte, lorsque les femmes sont inscrites sur une liste d’urgence pour une transplantation, elles sont moins susceptibles d’être transplantées et plus susceptibles de mourir ou d’être retirées de la liste d’attente en raison d’une détérioration, par rapport à leurs homologues masculins.22,23 Nous supposons que les femmes admissibles à une transplantation cardiaque se présentent de façon plus aiguë, avec une détérioration clinique plus rapide, ce qui incite les cliniciens à accepter des cœurs de donneurs à plus haut risque par rapport à leurs homologues masculins. Dans l’ensemble, les femmes sont sous-représentées dans les listes de transplantation cardiaque et lorsqu’elles sont inscrites en urgence, elles sont souvent trop malades pour une transplantation, peuvent avoir manqué la fenêtre optimale et recevoir des donneurs à plus haut risque.

Les caractéristiques de base des transplantés cardiaques diffèrent selon le sexe. Dans notre analyse, les femmes étaient significativement plus jeunes, plus susceptibles d’avoir un poids insuffisant et d’être fortement sensibilisées. Les femmes étaient moins susceptibles de présenter des comorbidités telles que le diabète sucré, l’hypertension, les maladies vasculaires périphériques et le tabagisme, mais elles étaient plus susceptibles d’avoir des antécédents de ventilation mécanique et d’inotropes et présentaient une résistance vasculaire pulmonaire plus élevée. Moins de femmes avaient des DAV de première génération, mais il n’y avait pas de différence significative dans le nombre de femmes ayant des DAV de troisième génération. De même, DeFillipis et al23 ont montré que les femmes sont plus susceptibles de recevoir un DAV Heartware (Medtronic) que les hommes, peut-être en raison de la taille plus petite de cette pompe par rapport au DAV HeartMate II.

Limitations

Cette étude est une analyse observationnelle rétrospective avec un certain nombre de variables manquantes pertinentes telles que les données de la liste d’attente, le statut de priorité de liste au moment de la transplantation, la race du receveur et du donneur. L’utilisation de scores IMPACT et DRI partiels peut également représenter une faiblesse dans les analyses, bien que nous ayons utilisé de nombreuses autres covariables pertinentes pour l’appariement. Le registre de l’ISHLT ne fournit pas non plus le statut de la liste (car cela peut varier d’un pays à l’autre), le temps passé sur la liste d’attente ou la durée de l’HF avant la transplantation. Malgré les tentatives d’appariement des caractéristiques des receveurs masculins et féminins, des différences ont persisté entre les cohortes. De plus, dans cette analyse, nous avons examiné la survie ; nous n’avons pas examiné les événements tels que le dysfonctionnement primaire du greffon, le rejet aigu, la vasculopathie de l’allogreffe cardiaque ou l’infection, pour lesquels des différences importantes peuvent exister entre les receveurs masculins et féminins. Enfin, l’appariement par propension doit être interprété avec prudence, car les receveurs masculins et féminins peuvent être intrinsèquement différents, et la décision de transplanter à un moment donné peut être motivée par des facteurs cliniques pertinents mais non mesurés qui ne sont pas pris en compte dans l’appariement par propension. Cependant, des analyses de sensibilité supplémentaires ont montré qu’il n’y a pas de différence statistique de survie entre les receveurs féminins et masculins après la transplantation, lorsque l’on ajuste les caractéristiques du receveur et du donneur.

Conclusions

Les résultats de cette étude démontrent que dans une cohorte contemporaine de patients, la survie globale ne diffère pas entre les hommes et les femmes après une transplantation cardiaque. Les femmes qui survivent jusqu’à la transplantation cardiaque semblent présenter des caractéristiques de risque plus faibles que les receveurs masculins, mais reçoivent des cœurs de donneurs à plus haut risque. Des efforts supplémentaires sont nécessaires pour éliminer les obstacles liés aux disparités fondées sur le sexe dans le domaine de la transplantation cardiaque.

Remerciements

Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit. Aucun des contenus du manuscrit n’a été publié précédemment.

Notes de bas de page

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