Abstract
Le traitement efficace de la polyneuropathie sensorimotrice diabétique reste un défi. Afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’acide α-lipoïque (ALA) sur 20 semaines, nous avons mené une étude multicentrique randomisée de retrait en ouvert, dans laquelle 45 patients atteints de diabète de type 2 et de polyneuropathie symptomatique ont été initialement traités par ALA (600 mg tid) pendant 4 semaines (phase 1). Ensuite, les répondeurs ont été randomisés pour recevoir l’ALA (600 mg qd ; ) ou pour un retrait de l’ALA () pendant 16 semaines (phase 2). Pendant la phase 1, le score total des symptômes (TSS) a diminué de 8,9 ± 1,8 points à 3,46 ± 2,0 points. Durant la phase 2, le TSS s’est amélioré, passant de 3,7 ± 1,9 points à 2,5 ± 2,5 points dans le groupe traité par l’ALA () et est resté inchangé dans le groupe sevré de l’ALA. L’utilisation de médicaments analgésiques de secours était plus élevée dans le groupe de retrait de l’ALA que dans le groupe traité par l’ALA (). En conclusion, chez les patients diabétiques de type 2 atteints de polyneuropathie symptomatique qui ont répondu à l’administration initiale d’une dose élevée d’ALA pendant 4 semaines (600 mg tid), le traitement ultérieur avec l’ALA (600 mg qd) pendant 16 semaines a amélioré les symptômes neuropathiques, tandis que le retrait de l’ALA était associé à une utilisation plus élevée de médicaments analgésiques de secours. Cet essai est enregistré sous l’identifiant ClinicalTrials.gov : NCT02439879.
1. Introduction
Le diabète sucré de type 2 est l’un des troubles les plus répandus au Mexique et dans le monde. Sur la base des résultats de l’enquête mexicaine sur la santé et la nutrition de 2012 (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición ; ENSANUT 2012), il y a 6,4 millions de personnes diabétiques diagnostiquées au Mexique, et 1,8 million présentent des complications diabétiques . Puisque les complications diabétiques chroniques sont associées à une morbidité considérable et à une mortalité accrue et qu’elles ont un impact direct sur les coûts des soins de santé, il est important de rechercher des traitements efficaces qui réduisent une partie du fardeau associé aux complications microvasculaires diabétiques chroniques telles que la neuropathie .
La NSPD est rencontrée chez environ un tiers de tous les patients diabétiques et prédit la morbidité et la mortalité cardiovasculaires . La neuropathie douloureuse est observée chez 13 à 26 % des personnes diabétiques et a un impact considérable sur la qualité de vie. Le traitement intensif du diabète est considéré comme l’approche causale pour prévenir et traiter la NSPD, mais les données actuelles suggèrent qu’un contrôle glycémique optimisé est généralement insuffisant pour prévenir totalement le développement et la progression de la NSPD, en particulier chez les patients diabétiques de type 2 . En outre, une glycémie proche de la normale est difficile à atteindre chez un nombre considérable de personnes diabétiques. Le traitement symptomatique de la douleur neuropathique par monothérapie analgésique n’est généralement que modestement efficace, et la réponse inadéquate aux traitements médicamenteux constitue un besoin non satisfait important chez les patients souffrant de douleur neuropathique. En outre, ces médicaments ont été conçus uniquement pour soulager la douleur, mais pas pour influencer favorablement la physiopathologie de la neuropathie sous-jacente.
Le stress oxydatif joue un rôle majeur dans la pathogenèse des complications microvasculaires diabétiques, y compris la neuropathie . Sur la base des mécanismes putatifs qui sous-tendent la DSPN, plusieurs approches thérapeutiques ont été développées, notamment des antioxydants tels que l’acide α-lipoïque (ALA) pour diminuer le stress oxydatif accru . Dans l’étude NATHAN 1, un traitement de 4 ans avec l’ALA chez des patients atteints de NSPD légère à modérée et essentiellement asymptomatique a entraîné une amélioration cliniquement significative et la prévention de la progression des déficiences neuropathiques. Nous avons précédemment rapporté dans une méta-analyse incluant les essais de 3 semaines que le traitement avec l’ALA (600 mg/jour i.v.) améliorait à la fois les symptômes neuropathiques positifs et les déficits neuropathiques à un degré cliniquement significatif chez les patients diabétiques atteints de NSPD symptomatique. Deux méta-analyses publiées récemment ont confirmé ces résultats. Cependant, il a été conclu que lorsqu’il est administré par voie intraveineuse à une dose de 600 mg/jour sur une période de 3 semaines, l’ALA entraîne une réduction cliniquement pertinente de la douleur neuropathique, mais il n’est pas clair si les améliorations significatives observées après 3 à 5 semaines d’administration orale sont cliniquement pertinentes . Ainsi, d’autres études sur la DSPN symptomatique utilisant l’ALA par voie orale sur des périodes plus longues sont justifiées.
L’objectif de cette étude multicentrique à enrôlement enrichi et à retrait randomisé en ouvert était d’évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ALA en utilisant 600 mg qd pendant 16 semaines chez les patients atteints de diabète de type 2 et de DSPN symptomatique qui ont répondu à un traitement initial antécédent de 4 semaines avec 600 mg tid.
2. matériel et méthodes
Cet essai a été mené conformément à la Déclaration d’Helsinki et a été approuvé par le comité d’éthique de l’Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, Mexique. Tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT02439879). Les patients diabétiques de type 2 (selon les critères de l’American Diabetes Association (ADA)) présentant une DSPN symptomatique définie par la présence de symptômes neuropathiques (douleur, paresthésie ou engourdissement) ont été invités à participer à cet essai de retrait randomisé multicentrique ouvert à recrutement enrichi. Les critères d’inclusion étaient un score total des symptômes (TSS) >7 points, une HbA1c < 10%, et une créatinine sérique <2 mg/dL. Les critères d’exclusion étaient la présence d’une maladie cardiovasculaire active, d’une tumeur maligne ou de toute autre affection causant une douleur neuropathique, l’utilisation de médicaments analgésiques, antidépresseurs ou antiépileptiques, ou de tout autre médicament visant à soulager la douleur neuropathique. En outre, les patientes en âge de procréer n’utilisant aucune méthode de contraception efficace et sous la surveillance d’un gynécologue certifié par le conseil d’administration étaient exclues.
Phase 1. Tous les patients répondant aux critères d’inclusion ont reçu 600 mg d’acide α-lipoïque (ALA) (Meda Pharma, Allemagne) par voie orale tid, 30 min après chaque repas principal pendant 4 semaines. Pendant la phase 1, aucun médicament destiné à soulager la douleur neuropathique n’était autorisé. Chaque site participant était chargé de maintenir le contrôle de la glycémie selon le jugement de l’investigateur, en essayant de traiter tous les patients conformément aux directives de l’ADA. Tous les patients ont été vus une fois par semaine et, à chaque visite sur le site, le TSS a été évalué ainsi que le nombre de pilules afin de s’assurer de l’adhésion au médicament, de la présence d’effets indésirables et, si nécessaire, des ajustements du traitement pour maintenir les niveaux de glucose dans les limites des objectifs de l’ADA. Les patients présentant une réduction du TSS >3 points à la fin de la phase 1 ont été sélectionnés pour passer à la phase 2 de l’étude. Les patients présentant une diminution <3 points du SCT ou qui utilisaient d’autres médicaments contre la douleur neuropathique ont été exclus de la phase 2 de l’étude.
Phase 2. Les patients présentant une diminution de ≥3 points du SCT après la phase 1 ont été randomisés pour recevoir 600 mg d’ALA par voie orale qd pendant 16 semaines ou le retrait de l’ALA. Les patients devaient se rendre à la clinique toutes les 2 à 3 semaines pour le TSS, le monofilament et l’évaluation. Si nécessaire, le patient se voyait prescrire un médicament analgésique de secours qui était contrôlé à chaque visite. Le critère d’évaluation primaire était la modification du SCT constitué de quatre composantes individuelles (douleur brûlante, douleur lancinante, paresthésies et engourdissement) dans les deux groupes étudiés en phase 2.
Un examen neurologique a été effectué au début et après les phases 1 et 2, y compris le test du monofilament, le seuil de perception des vibrations (SPV) et les réflexes de la cheville. Un monofilament en nylon de 10 g (Thio-Feel Meda Pharma, Allemagne) a été appliqué sur quatre sites anatomiques de chaque pied (1ère, 3ème et 5ème têtes métatarsiennes et surface plantaire de l’hallux distal) comme décrit précédemment (réponse correcte = 1 point, avec un maximum de 4 points pour chaque pied). Huit réponses correctes étaient considérées comme normales et 1 à 7 réponses correctes indiquaient une sensation réduite du monofilament, tandis qu’une sensation absente était supposée si aucune réponse n’était correcte. La VPT a été évaluée à l’aide d’un diapason de 128 Hz (Thio-Vib, Meda Pharma, Allemagne) appliqué bilatéralement à l’extrémité du gros orteil. Les réponses ont été classées comme anormales (aucune perception de vibration), présentes (l’examinateur perçoit une vibration <10 secondes après que le patient ait signalé la disparition de la perception de vibration) et réduites (l’examinateur perçoit une vibration >10 secondes après que le patient ait signalé la disparition de la perception de vibration). Les réflexes de la cheville ont été classés comme normaux, diminués et absents
2,1. Analyse statistique
Toutes les données ont été analysées à l’aide du logiciel SPSS v16 statistical package. Pour comparer les variables catégorielles, le test a été utilisé et, pour les variables continues, le -test pour échantillons indépendants ou appariés a été appliqué. Les données sont exprimées en valeurs de pourcentage avec des intervalles de confiance (IC) de 95 % ou en moyenne ± SD (tableau 1) ou en moyenne ± SEM (figures 1 et 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Les valeurs sont des moyennes ± écart-type ou des pourcentages avec IC 95 %. OAD : antidiabétiques oraux ; VPT : seuil de perception des vibrations. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Résultats et discussion
3.1. Résultats
Quarante-cinq patients ont participé à la phase 1 de l’étude, 12 d’entre eux ont été exclus pour différentes raisons dont 4 participants avec une réduction du TSS < 3 points, 6 sujets qui se sont retirés de l’étude pour des raisons personnelles et 2 individus qui utilisaient des médicaments interdits. Les données démographiques et cliniques des patients au moment de la randomisation sont présentées dans le tableau 1. Aucune différence significative entre les groupes n’a été notée pour les paramètres énumérés, à l’exception d’une VPT anormale sur l’hallux droit qui était plus fréquente dans le groupe de retrait de l’ALA ().
Pendant la phase 1, le TSS a diminué de 8,9 ± 0,3 points à 3,5 ± 0,3 points () dans le groupe des répondeurs et de 7,7 ± 0,4 à 6,2 ± 0,9 points chez les non-répondeurs (figure 1). L’évolution du SCT dans les deux groupes étudiés au cours de la phase 2 est présentée dans la figure 2. Le SCT a diminué de 3,7 ± 0,5 points à 2,5 ± 0,6 points dans le groupe traité par l’ALA (), tandis que, dans le groupe ayant abandonné l’ALA, le SCT est resté inchangé avec 3,2 ± 0,5 points à la randomisation et 3,1 ± 0,8 points à la fin de l’étude (). L’évolution des quatre composantes individuelles du SCT au cours de la phase 2 est illustrée à la figure 3. La douleur brûlante et les paresthésies ont diminué entre le moment de la randomisation et la fin de l’étude (les deux ), tandis que la douleur lancinante et l’engourdissement sont restés inchangés dans le groupe traité par l’ALA.
Les pourcentages avec IC 95 % des patients présentant une sensation réduite au monofilament et aux vibrations et un réflexe de la cheville diminué/absent au début de l’étude et après 4 semaines (phase 1) sont indiqués dans le tableau 2. La VPT de l’hallux droit et de l’hallux gauche s’est améliorée de manière significative entre le début de l’étude et 4 semaines, tandis qu’aucun changement significatif n’a été noté pour les autres signes neuropathiques. Les pourcentages avec IC 95 % de patients présentant une diminution de la sensation au monofilament et aux vibrations et une diminution/absence du réflexe de la cheville dans les deux groupes étudiés pendant la phase 2 sont indiqués dans le tableau 3. Aucune différence significative entre les groupes n’a été notée pour l’évolution des déficits neuropathiques au cours de la phase 2.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| VPT : seuil de perception des vibrations. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| VPT : seuil de perception des vibrations. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les pourcentages avec IC 95% de patients ayant eu besoin d’un médicament analgésique de secours pendant la phase 2 sont donnés par intervalles de 4 semaines dans le tableau 4. L’utilisation de médicaments analgésiques de secours était plus élevée dans le groupe de retrait de l’ALA que dans le groupe traité par l’ALA (76,5% contre 43,8%, ). Les différents analgésiques utilisés comme médicament de secours sont énumérés au tableau 5. La figure 4 présente l’évolution du SCT aux semaines 8 à 20 chez les participants ayant reçu un traitement ALA et ceux chez qui l’ALA a été retiré, séparément pour les sous-groupes ayant reçu un analgésique de secours et ceux qui n’en ont pas reçu. Dans l’ensemble, la SCT a eu tendance à augmenter chez les sujets ayant reçu un médicament de secours dans le groupe traité par l’ALA, tandis que la SCT a diminué d’environ 50 % dans le groupe ayant retiré l’ALA pour atteindre un niveau identique à celui observé dans le sous-groupe sans médicament de secours. Chez les sujets qui n’ont pas reçu de médicament de secours analgésique, la SCT a eu tendance à diminuer dans le groupe traité par l’ALA, tandis qu’elle est restée relativement constante dans le groupe qui s’est retiré de l’ALA. Aucune différence significative n’a été notée entre et au sein des sous-groupes qui ont reçu un médicament de secours analgésique et ceux qui n’en ont pas reçu.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(a)
(b)
Dans le groupe traité par l’ALA, l’HbA1c était de 9,3 ± 3,0 % à 4 semaines et de 8,2 ± 2,2 % à la fin de l’étude (), tandis que dans le groupe ayant retiré l’ALA, l’HbA1c était de 8,1 ± 1,4 % à 4 semaines et de 7,7 ± 1,7 % à la fin de l’étude (). Aucun événement indésirable lié au traitement n’a été observé tout au long de l’étude.
3.2. Discussion
La douleur associée à la DSPN exerce un impact substantiel sur la qualité de vie, notamment en causant une interférence considérable dans le sommeil et la jouissance de la vie . Cependant, l’impact de la DSPN est encore sous-estimé à la fois par les médecins et les patients. Dans une étude britannique, seuls 65 % des patients diabétiques ont reçu un traitement pour leur douleur neuropathique, alors que 96 % d’entre eux avaient signalé leur douleur à leur médecin. Une autre étude a révélé que 20 % des patients diabétiques âgés de >65 ans recevant des médicaments liés à la douleur et ayant reçu un diagnostic de neuropathie périphérique dans les 30 jours suivant ces prescriptions se sont vu prescrire des antidépresseurs tricycliques (ATC). Parmi ces patients, près de 50 % présentaient des comorbidités et/ou recevaient d’autres médicaments qui pouvaient rendre la prescription d’ATC potentiellement inappropriée. Ainsi, de nombreux patients diabétiques âgés atteints de DSPN qui reçoivent un traitement par TCA peuvent être traités de manière inappropriée. Des agents plus sûrs tels que l’ALA pourraient être plus appropriés, en particulier dans la population diabétique âgée. Dans une étude allemande basée sur la population, 77% des cas de DSPN ne savaient pas qu’ils étaient atteints de cette maladie, définie comme la réponse “non” à la question “Un médecin vous a-t-il déjà dit que vous souffriez de lésions nerveuses, de neuropathie, de polyneuropathie ou de pied diabétique ?”. Environ un quart des sujets dont le diabète était connu n’avaient jamais subi d’examen des pieds. Même parmi les personnes atteintes d’un diabète connu qui ont déclaré avoir fait examiner leurs pieds par un médecin, 72% de celles qui souffraient de DSPN sont apparues comme ne sachant pas qu’elles avaient une DSPN . Ainsi, la prévalence de l’ignorance de la présence d’une DSPN clinique est encore élevée chez les patients diabétiques et la fréquence des examens professionnels des pieds est insuffisante, ce qui suggère une attention insuffisante à la pratique de la prévention du pied diabétique. De même, au Mexique, il faut généralement un temps relativement long avant que les patients atteints de DSPN reçoivent un diagnostic correct et un traitement approprié. Dans notre propre enquête, nous avons constaté que les patients diabétiques souffrent de douleurs neuropathiques pendant environ 2 ans avant de recevoir un traitement professionnel.
Dans ce contexte, les résultats de cette étude multicentrique ouverte à recrutement enrichi et à retrait aléatoire (EERW) démontrent que, chez les patients diabétiques de type 2 atteints de polyneuropathie symptomatique qui ont répondu à l’administration initiale d’une dose élevée d’ALA pendant 4 semaines (600 mg tid), le traitement ultérieur avec l’ALA (600 mg qd) pendant 16 semaines a entraîné une amélioration du TSS. Il est à noter que les douleurs de brûlure et les paresthésies, plutôt que les douleurs lancinantes et les engourdissements, ont contribué à l’amélioration du SCT dans le groupe traité à l’ALA à la fin de l’étude. En revanche, les symptômes neuropathiques n’ont pas changé pendant le retrait de l’ALA pendant 16 semaines, mais cela n’a évidemment pu se faire qu’au prix d’une utilisation accrue de médicaments de secours analgésiques à la semaine 20 chez 53 % des sujets chez qui l’ALA a été retiré contre 25 % chez ceux traités par l’ALA. En effet, chez les sujets recevant un médicament de secours, le SCT a diminué d’environ 50 % dans le groupe ayant reçu le retrait de l’ALA pour atteindre le même niveau que celui observé dans le sous-groupe ayant reçu le retrait de l’ALA sans médicament de secours à la fin de l’étude. Dans le contexte du mécanisme d’action des médicaments, il est tentant de spéculer que l’effet initial sur les symptômes neuropathiques et la sensation de vibration induit par le traitement ALA à forte dose a été médié par la réduction du stress oxydatif et peut persister pendant un certain temps. Ainsi, la constatation que l’efficacité a persisté chez les sujets ne prenant pas de médicament de secours mérite une étude plus approfondie. Étant donné que les taux de réponse du SCT au traitement oral par l’ALA sont généralement de 50 à 60 %, il n’est pas surprenant que 4 patients (25 %) sous ALA aient eu besoin d’un médicament de secours analgésique pendant la phase 2. Même dans les essais utilisant des analgésiques efficaces pour la neuropathie diabétique douloureuse, la dose quotidienne moyenne pour l’utilisation concomitante d’acétaminophène tend à être similaire pendant le traitement par placebo (203 mg) et le traitement actif (152 mg) .
Les essais ORPIL et SYDNEY 2 ont précédemment rapporté que le traitement oral par l’ALA entraîne une réduction significative des symptômes neuropathiques notés par le TSS chez les patients diabétiques atteints de DSPN symptomatique. Cependant, la durée du traitement par ALA dans ces essais n’était que de 3 et 5 semaines, respectivement. Ainsi, la présente étude élargit les connaissances actuelles en montrant que le traitement par l’ALA à l’aide d’une dose de charge de 600 mg tid pendant 4 semaines, suivie de 600 mg qd pendant 16 semaines, est efficace pour réduire les symptômes neuropathiques chez les patients atteints de DSPN symptomatique. Nous avons utilisé un plan d’essai EERW pour augmenter la sensibilité en éliminant les non-répondants définitifs et pour obtenir une indication de la proportion globale de patients qui en bénéficient . Les conceptions enrichies peuvent limiter la randomisation aux sujets qui ont répondu à un traitement et/ou toléré ses effets secondaires, qui n’ont pas répondu à un ou plusieurs autres traitements actifs ou au placebo, ou qui sont caractérisés par diverses caractéristiques cliniques . Une telle conception peut offrir une plus grande sensibilité au test lorsque la randomisation est limitée aux sujets qui ont démontré une réponse au traitement cliniquement significative pendant une phase ouverte, et les réponses au traitement dans la phase ouverte sont plus directement applicables à la pratique clinique. En fait, une conception d’essai EERW a récemment été appliquée avec succès dans des études pivots évaluant l’efficacité du traitement opioïde dans la neuropathie diabétique douloureuse .
Pendant la phase initiale de 4 semaines, le TSS a été réduit chez les répondeurs de près de deux tiers, passant de 8,9 ± 1,8 points à 3,5 ± 2,0 points (). Néanmoins, la poursuite du traitement par l’ALA à raison de 600 mg qd pendant 16 semaines supplémentaires a entraîné une nouvelle baisse du TSS de 32 % et s’est avérée sûre. Étant donné que le niveau de SCT atteint chez les répondeurs après la phase initiale de 4 semaines était déjà relativement bas, nous suggérons que la réduction moyenne du SCT de 1,2 point après 16 semaines supplémentaires de traitement par l’ALA est cliniquement significative. Cette notion est soutenue par la méta-analyse publiée par Mijnhout et al. qui montre une différence moyenne standardisée (IC 95 %) du SCT entre l’ALA et le placebo de 1,78 (1,10-2,45) points. Cependant, il faut garder à l’esprit que le niveau de SCT de base dans le groupe traité par l’ALA 600 mg qd dans l’étude SYDNEY 2 était de 9,4 ± 1,9 points, similaire au niveau de SCT de base observé dans la présente étude, mais ici, la marge d’amélioration supplémentaire après 4 semaines était beaucoup plus faible que dans l’étude SYDNEY 2.
Une des limites de cette étude est la conception de l’étude ouverte incluant un bras de contrôle sans traitement. On ne peut donc pas exclure un biais dû à la non-inclusion d’un traitement placebo pendant la phase 2 de l’étude. Une autre limite est que nous n’avons pas inclus d’études de conduction nerveuse comme mesure objective de la fonction nerveuse. Cependant, l’étude NATHAN 1 a montré que l’on peut s’attendre à une amélioration des déficiences neuropathiques plutôt que de la conduction nerveuse après 4 ans de traitement par l’ALA . L’un des points forts de l’essai actuel est sa conception d’inscription enrichie, permettant la sélection des répondeurs, qui reflète l’approche réelle du traitement plus étroitement que l’essai clinique randomisé standard.
4. Conclusions
Dans cette étude multicentrique à recrutement enrichi, randomisée avec retrait en ouvert, nous avons démontré que chez les répondeurs à l’administration initiale de l’ALA à forte dose (600 mg tid) pendant 4 semaines, le traitement ultérieur avec l’ALA (600 mg qd) pendant 16 semaines diminuait efficacement les symptômes neuropathiques, tandis que le retrait de l’ALA était associé à une utilisation plus élevée de médicaments analgésiques de secours chez les patients diabétiques de type 2 avec DSPN symptomatique.
Conflit d’intérêts
Dan Ziegler est consultant et/ou membre d’un conseil consultatif auprès des sociétés suivantes : Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas et Mitsubishi Tanabe. Carlos García était un employé de Bayer Mexico.
Contribution des auteurs
Hector Garcia-Alcala a conçu l’étude. Hector Garcia-Alcala et Dan Ziegler ont rédigé et édité le document. Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez et Carlos García ont contribué à la conception de l’étude, ont mené l’étude et ont collecté les données.
Remerciements
Les auteurs souhaitent remercier le Dr Alexander Strom pour le dessin des figures. Cette étude a été financée par MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Allemagne.