Manipulation normale (rénale) des protéines à chaînes légères

Les chaînes légères (poids moléculaire 22,000 d) sont des polypeptides synthétisés par les plasmocytes et assemblés avec les chaînes lourdes pour former les différentes classes d’immunoglobulines, par exemple l’immunoglobuline G (IgG), l’immunoglobuline M (IgM) et l’immunoglobuline A (IgA). Les cellules plasmatiques produisent normalement un léger excès de chaînes légères qui sont soit excrétées soit catabolisées par le rein.

Les chaînes légères sont divisées en 2 classes principales basées sur la séquence d’acides aminés dans la partie constante de la chaîne polypeptidique et sont désignées comme kappa et lambda. Elles sont encore divisées en au moins 10 sous-types (4 kappa et 6 lambda) basés sur la séquence d’acides aminés dans la région variable de la chaîne polypeptidique. Les immunoglobulines individuelles ont soit des chaînes légères kappa, soit des chaînes légères lambda, mais pas les deux.

Les chaînes légères kappa existent généralement sous forme de monomères (22 000 d) et sont donc suffisamment petites pour être filtrées par le glomérule, mais elles peuvent exister sous forme de dimères. Les chaînes légères lambda existent généralement sous forme de dimères (44 000 d) et sont donc moins susceptibles d’être filtrées et d’apparaître dans l’urine. Parfois, les chaînes légères de type kappa ou lambda peuvent former des tétramères (88 000 d), qui ne sont pas filtrées, et un patient peut présenter une protéinémie à chaînes légères sans protéinurie à chaînes légères.

Le rein est le principal site de métabolisme des protéines à chaînes légères. Les protéines à chaîne légère filtrées, réabsorbées par les cellules tubulaires proximales via les récepteurs tandem mégaline/cubiline, sont catabolisées par des enzymes lysosomales. Ce processus est excessivement efficace, et seule une quantité infime de protéines à chaîne légère apparaît normalement dans l’urine.

Le métabolisme (catabolisme) de ces protéines à chaîne légère filtrées dépend de la fonction normale des cellules tubulaires proximales, et les lésions de ces cellules peuvent entraîner une excrétion accrue de protéines à chaîne légère dans l’urine. Par conséquent, les protéines à chaîne légère apparaissent dans l’urine en concentration élevée soit lorsque la production de protéines à chaîne légère est nettement augmentée, soit lorsque la capacité des tubules proximaux à réabsorber toutes les protéines filtrées est dépassée.

Les chaînes légères glomérulopathiques (G-LC) interagissent avec les cellules mésangiales et altèrent l’homéostasie mésangiale de 2 manières différentes, selon que la G-LC provient d’un patient atteint de LCCDD ou d’amyloïdose. En revanche, les chaînes légères tubulopathiques (T-LC) provenant de patients atteints de néphropathie à myélome coulé n’interagissent pas de manière significative avec les cellules mésangiales et n’altèrent pas l’homéostasie mésangiale. Certaines de ces chaînes légères sont toxiques pour les cellules des tubules proximaux et induisent des cytokines inflammatoires/proinflammatoires qui peuvent contribuer à la maladie rénale dans le myélome.

Les protéines à chaînes légères peuvent se manifester dans l’urine pour les raisons suivantes :

• Protéinurie à chaînes légères asymptomatique
• Dysfonctionnement tubulaire proximal (ie, syndrome de Fanconi)
• Maladie de dépôt de chaînes légères (ie, glomérulosclérose nodulaire ou, rarement, glomérulonéphrite)
• Néphropathie de Cast
• Amyloïdose

Le point isoélectrique (pI) de la chaîne légère peut être un déterminant important de son potentiel à induire des dommages rénaux. Les protéines ayant un pI relativement élevé (> 5,8-6) semblent être plus susceptibles d’être associées à une insuffisance rénale. Ces chaînes légères ont une charge cationique au pH acide de l’urine dans le néphron distal. Cela leur permet d’interagir avec la mucoprotéine anionique de Tamm-Horsfall, formant ainsi des cas d’obstruction. Cependant, certains chercheurs n’ont pas pu confirmer la corrélation entre la néphrotoxicité et le pI des protéines à chaîne légère.

Syndrome de Fanconi (dysfonctionnement tubulaire proximal)

Le syndrome de Fanconi est un dysfonctionnement généralisé du tubule proximal entraînant des degrés variables de déperdition de phosphate, de glucose, d’acides aminés et de bicarbonate par le tubule proximal. Il peut s’agir d’un trouble héréditaire (chez les enfants) ou d’une forme acquise. Les formes acquises chez les adultes sont généralement associées à des paraprotéinémies.

Les protéines à chaînes légères sont catabolisées dans les tubules proximaux, et leur clairance varie inversement à celle de la créatinine. Une concentration accrue de chaînes légères exerce un effet toxique sur la fonction tubulaire rénale ; selon le site d’action, il peut en résulter ce qui suit :

• Syndrome de Fanconi (dysfonctionnement tubulaire proximal)
• Acidose tubulaire rénale distale
• Diabète insipide néphrogénique

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Maladie des dépôts de chaînes légères

La maladie des dépôts de chaînes légères (LCDD) est une maladie systémique causée par la surproduction et le dépôt extracellulaire de chaînes légères monoclonales.

Dépôt ne signifie pas pathogénicité. Un dépôt de chaînes légères similaire à la LCDD par IF mais avec aucun ou seulement des dépôts granulaires peu denses en électrons dans la membrane basale tubulaire sans lésions glomérulaires ou épaississement de la membrane basale tubulaire a été décrit par Lin et Gallo. Par conséquent, la coloration IF de la CL seule ne doit pas être considérée comme un critère suffisant pour le diagnostic de la MIDD qui est associée à une fibrose locale.

Dans environ 80 % des cas, ces dépôts sont composés de chaînes légères kappa, plutôt que lambda, et sont granulaires, et ne forment pas de fibrilles ou de feuillets plissés bêta et sont négatifs pour la coloration rouge Congo, la thioflavine T, ou la protéine amyloïde sérique (SAP). La région constante de la chaîne légère de l’immunoglobuline est déposée dans ce trouble, par rapport aux fibrilles de l’amyloïde AL qui sont dérivées de la région variable des chaînes légères.

La pathogénie de la glomérulosclérose dans la LCDD n’est pas entièrement claire, mais les chaînes d’Ig pathogènes stimulent les cellules mésangiales à sécréter des composants de la matrice extracellulaire par le biais de facteurs de croissance, en particulier le facteur de croissance transformant bêta, qui agissent comme un autocoïde et favorisent la production par les cellules de protéines matricielles, telles que le collagène de type IV, la laminine, la fibronectine et la ténascine.

Rein du myélome (néphropathie coulée)

Plus de 50% des patients atteints de myélome multiple meurent d’insuffisance rénale, et un grand nombre de ces décès sont attribués à tort au soi-disant rein du myélome. Cependant, le rein myélomateux n’est qu’une des nombreuses causes de dysfonctionnement rénal chez les patients atteints de myélome multiple, dans lequel on observe spécifiquement des castes protéiques obstruant les tubules distaux et les canaux collecteurs.

Les facteurs qui pourraient contribuer à la néphropathie à castes du myélome sont les suivants :

1. La toxicité directe des chaînes légères intactes pour les cellules tubulaires (par rapport au dépôt de fragments de chaînes légères dans la maladie des dépôts de chaînes légères ou l’amylose)
2. La formation de complexes protéiques dans le néphron distal
3. Le pH du fluide tubulaire
4. Une réduction du débit plasmatique rénal et du taux de filtration glomérulaire (c’est-à-dire, diminution du débit urinaire)
5. Anomalies électrolytiques systémiques (par exemple, hypercalcémie, hyperuricémie, hyperviscosité et déshydratation)

L’utilisation concomitante de l’un des éléments suivants peut précipiter une lésion rénale aiguë :

• Agents de contraste radiologique
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens
• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine

Amyloïdose

Adams a probablement reconnu l’association de l’amyloïdose et du myélome multiple en 1872, mais Magnus-Levy a suggéré une relation entre la protéinurie de Bence Jones (PJB) et l’amyloïdose en 1931.

En 1971, Glenner et al ont démontré que les fibrilles amyloïdes d’un patient atteint d’amylose primaire avaient une séquence d’acides aminés presque identique à la partie variable des chaînes légères monoclonales (c’est-à-dire les protéines de Bence Jones) et que les fibrilles amyloïdes pouvaient être créées à partir des protéines de Bence Jones, établissant un lien certain entre les chaînes légères des immunoglobulines et un type d’amyloïde.

L’amyloïde n’est pas une substance unique, mais une famille de glycoprotéines complexes de composition variable qui subissent une transformation (misfolding) pour partir de fibrilles bêta-plissées. Les amyloïdes ont une ultrastructure caractéristique commune (fibrilles non ramifiées de 7,5 à 10 nm de large et de longueur indéfinie) et des propriétés tinctoriales (biréfringence verte lorsqu’elles sont colorées au rouge Congo et fluorescence jaune-vert intense avec la thioflavine T) et se lient au sérum amyloïde P (SAP). Plusieurs formes d’amylose sont reconnues selon la nature de la protéine précurseur.

AL amyloïde

Les chaînes légères d’immunoglobuline sont le constituant majeur de ces protéines, que l’on retrouve chez les patients atteints d’amylose primaire et de myélome multiple. Parmi les patients atteints de myélome multiple, 6 à 24% développent une amyloïdose. Inversement, parmi les patients présentant une amylose primaire (AL), une proportion importante a, ou finit par développer, une dyscrasie plasmocytaire avec plasmacytose dans la moelle osseuse, des chaînes légères d’immunoglobulines dans le sérum et des protéines de Bence-Jones.

Amyloïde AA (SAA)

Le composant principal de l’amyloïde AA est une protéine constituée de 76 acides aminés avec un poids moléculaire de 8500 d qui n’est pas liée aux immunoglobulines. Ce type est retrouvé chez les patients atteints d’amylose secondaire associée à des infections chroniques ou à des conditions inflammatoires, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la syphilis et l’ostéomyélite chronique.

Transthyrétine (TTR ; préalbumine)

Il s’agit de la transthyrétine de type sauvage ou non mutée dans l’amylose sénile et d’une forme mutée dans l’amylose familiale.

Amyloïdose liée à la dialyse de la bêta-2 microglobuline

Les facteurs qui déterminent un dépôt fibrillaire ou granulaire d’une chaîne légère monoclonale donnée ne sont pas clairs et semblent dépendre des propriétés biochimiques ou des chaînes légères et du fait qu’elles soient intactes ou en fragments. Il a été démontré que les chaînes légères s’auto-associent pour former des agrégats de poids moléculaire élevé qui se déposent dans les tissus avec ou sans formation de fibrilles. La charge nette de la protéine peut être un déterminant important du potentiel amyloïdogène.

Les études sur des modèles animaux et les études in vitro de l’amylose secondaire (AA) suggèrent qu’en réponse à une blessure chronique, les monocytes sont activés et libèrent l’interleukine 1, qui agit sur le foie pour induire la synthèse d’une protéine précurseur désignée comme amyloïde sérique (SAA). La SAA est ensuite dégradée par les macrophages sous l’influence de certains facteurs favorisants, appelés cofacteurs, comme le composant P de l’amyloïde sérique (SAP), les glycosaminoglycanes et certaines apolipoprotéines (E et J), et on ne sait pas si ces cofacteurs se déposent pendant la fibrillogenèse ou après un événement fibrillogène.